文摘
维生素D函数并不局限于骨骼的健康益处和可能扩展到保护胰岛素分泌和胰岛素敏感性。本文总结了相关文献潜在维生素D对葡萄糖体内平衡和胰岛素敏感性的影响。横截面数据提供一些证据表明,人体内25 -羟维生素D循环(25 (OH) D)与胰岛素抵抗呈负相关,虽然直接测量确认所需的胰岛素敏感性。然而,报告对胰岛素分泌是矛盾的。前瞻性研究支持保护高25 (OH) D浓度的影响2型糖尿病的风险。有一个普遍缺乏维生素D的干预结果的一致性对胰岛素分泌和敏感性,可能由于主体人群的差异,干预,长度和形式的维生素D的补充。维生素D受体基因多态性和维生素D与胰岛素样生长因子系统交互可能会进一步影响葡萄糖体内平衡。模棱两可的最佳剂量维生素D方案和最佳治疗血清25 (OH) D的浓度限制可用的干预研究。包括横断面和前瞻性,未来的研究应该进行高危人群中缺乏维生素D和2型糖尿病。精心设计的、安慰剂对照、随机干预研究需要建立一个真正的保护维生素D对葡萄糖稳态的影响。
1。介绍
在过去的十年里,许多nonskeletal疾病协会与缺乏维生素D已报告,包括2型糖尿病(T2DM)病人体内。循环体内25 -羟维生素D浓度(25 (OH) D)被认为是维生素D状况的指标(1,2]。与健康对照组相比,主题与2型糖尿病已经观察到显著降低循环25 (OH) D浓度(3- - - - - -5]。也许不是巧合,缺乏维生素D和2型糖尿病共享相同的危险因素,包括非洲裔美国人、亚洲人,和西班牙裔种族,增加肥胖、年龄、和缺乏身体活动(可能翻译减少户外活动时间或减少日晒)(6,7]。季节性变化在葡萄糖和胰岛素浓度已报告8),这可能与季节性变化25 (OH) D浓度(9]。虽然不是该审查的范围内,维生素D也同样被卷入1型糖尿病的发展由于其免疫系统的调制(10]。2型糖尿病是胰岛素抵抗状态(β细胞补偿)和insulinopenia(β细胞代偿)和β细胞功能和特点是进步恶化最终损失的β细胞群(11]。缺乏维生素D和2型糖尿病的机制相关并不是众所周知的。
我们执行一个电脑化的PubMed搜索英文原始和评论文章通过使用术语“维生素D”2009年3月,“胰岛素”、“胰岛素敏感性”,“胰岛素抵抗”,“胰岛素分泌和其他相关条款。本文提供了一个全面的总结有关维生素D对胰岛素分泌和可用的文学敏感性,包括潜在的机制调解维生素D -葡萄糖体内平衡关系;支持或矛盾的横断面,前瞻性和干预研究;维生素D的以及潜在的相互作用与胰岛素样生长因子(IGF)系统和影响维生素D受体(VDR)基因多态性。
2。维生素D对葡萄糖体内平衡的影响的潜在机制
皮塔饼等。9)总结了生物证据暗示潜在的维生素D对葡萄糖稳态的影响。维生素D的推论的多方面的角色包括特定的存在维生素D受体(vdr)胰腺癌肽(12),1 -的表达羟化酶酶在胰腺肽的催化转化25 (OH) D 1, 25-dihydroxyvitamin D(13),维生素D的反应元素在人类胰岛素基因启动子(14],VDR在骨骼肌的存在15]。此外,直接激活转录的人类胰岛素受体基因(16),激活过氧物酶体扩散者激活受体-(17),刺激胰岛素受体的表达,增强insulin-mediated葡萄糖运输体外(18]。
动物和体外研究提供了令人信服的证据表明,维生素D可能发挥功能作用,葡萄糖耐量的保存通过其对胰岛素分泌和胰岛素敏感性的影响。兔子和老鼠缺乏维生素D与胰岛素分泌受损,并与维生素D补充纠正缺陷(19- - - - - -22]。小鼠突变VDR葡萄糖耐量受损的胰岛素分泌和低于那些功能受体(23]。在体外,诱发大鼠胰岛细胞中胰岛素的生物合成(24),而在另一项研究中,抑制脂肪段胰岛素抵抗(即自由。在培养的细胞,改善葡萄糖吸收)剂量依赖性的方式。胰岛素敏化效应是由减少物激活(25]。
虽然维生素D的骨骼影响发生通过内分泌机制,可能会有一个自分泌/旁分泌作用的维生素D在胰岛素靶组织。胰腺肽表达了维生素D受体(VDR)以及关键酶1羟化酶(12,13]。VDR是也表达了人类骨骼肌和脂肪组织(26,27),外围的胰岛素敏感性的主要决定因素。这些组织都表达1所示羟化酶基因的雄性Wistar鼠(28]。值得注意的是,骨骼肌表达VDR随年龄增长而下降的29日一样),胰岛素敏感性。
维生素D缺乏可能会影响其对胰岛素分泌的影响和敏感性通过其对细胞内钙的影响(9]。细胞内钙升高损害postreceptor绑定胰岛素的行动,如糖原合酶和脱磷酸化胰岛素regulatable葡萄糖转运体(GLUT-4) [30.,31日]。维生素D缺乏会导致高甲状旁腺激素(甲状旁腺素)2),进而提升细胞内钙(31日]。持续高度的细胞内钙可以抑制insulin-target细胞传感的胞内钙离子通量胰岛素所必需的行动,如葡萄糖运输(32]。胰腺肽也依赖于急性细胞内钙增加胰岛素分泌(33),也可能是减毒升高胞质钙(34]。另一个可能的机制是,细胞内钙升高提高钙调蛋白结合胰岛素受体底物(IRS-1),干扰刺激酪氨酸磷酸化和pi3激酶激活(35- - - - - -37]。的确,甲状旁腺素已被证明是与胰岛素敏感性(成负相关38,39]。另一方面,Kamycheva et al。40没有发现显著差异在胰岛素和葡萄糖代谢与继发性甲状旁腺功能亢进和控制对象。然而,二分基于血清25 (OH) D浓度似乎确定胰岛素敏感性的差异。这是言之成理的胰岛素抵抗在缺乏维生素D的主题并不是完全解释这些提到的分子机制。
3所示。横截面数据
报告之间的联系胰岛素分泌和25 (OH) D(表不一致1(a))。这种关系的差异可能是由于不同的人群和不同的方法来确定胰岛素分泌。鲍彻et al。41]报道是成正比的25 (OH) D和口服葡萄糖耐量试验(OGTT)诱导胰岛素分泌在伦敦东部亚洲人二型糖尿病的风险,尽管Orwoll et al。42]报道之间没有联系25 (OH) D meal-induced男性2型糖尿病的胰岛素分泌(意味着糖化血红蛋白、糖化血红蛋白:11.53.5%)。维生素D可能无法增加胰岛素分泌在不受控制的2型糖尿病受试者已经耗尽了他们的胰岛素分泌能力。分析1989 - 1994年全国健康和营养调查(NHANES)透露,血清25 (OH) D与糖尿病风险负相关的胰岛素抵抗和措施尽管没有联系25 (OH) D的浓度和内稳态模型评估(HOMA -细胞功能,一个索引细胞功能来源于空腹胰岛素和葡萄糖浓度)[5]。之间显著负关联已报告25 (OH) D OGTT-induced胰岛素分泌老年荷兰人(4),高血糖的clamp-induced葡萄糖胰岛素反应包容不同种族背景的主题(43),高血糖的clamp-induced胰岛素反应与继发性甲状旁腺功能亢进(挪威的主题40]。虽然逆25 (OH) D和胰岛素分泌之间的联系似乎矛盾的维生素D的假设是必要的细胞合成的胰岛素、主题与胰岛素抵抗,但不是2型糖尿病,通常经验补偿高胰岛素血(44]。因此,逆统计协会的维生素D与胰岛素分泌可能是介导通过维生素D对胰岛素敏感性的影响,如图所示,赵et al。43]。
一般来说,横断面研究,包括NHANES等大规模的人口研究(5,45),显示一个重要血清25 (OH) D之间的积极关系和措施的胰岛素敏感性4,5,40,43,45- - - - - -48)(表1(b))。这种关系已经被证实在各种人群包括孕妇和儿童数量(49,50]。
可用的横截面数据模型的局限性是,除了一些研究[40,43,51,52),许多研究调查25 (OH) D之间的关系和胰岛素分泌和敏感性使用间接代理措施,如空腹胰岛素、空腹或postchallenge葡萄糖稳态模型评估胰岛素抵抗(HOMA-IR)、HOMA -,定量胰岛素敏感性指数(QUICKI) postchallenge胰岛素、糖化血红蛋白(4,5,42,46- - - - - -49,53),而不是调查和高血糖的典范夹。胰岛素敏感性的代理措施可能的准确性取决于肥胖状态或种族54]。此外,大多数的研究调查25 (OH) D之间的关系和胰岛素代谢使用BMI,而不是肥胖的直接测量作为协变量分析(4,5,40,41,43,51,53,55]。体重指数在反映肥胖的准确性受到质疑,当研究用于双能x线吸收仪——测定仪)派生的全身脂肪和体重指数在25 (OH) D模型预测,只有全身脂肪成为一个独立的预测(56- - - - - -58]。同时,许多研究没有占混杂因素可能调解25 (OH) D和胰岛素敏感性之间的关联,如身体活动和钙的摄入量(9),每一种都已被证明是与胰岛素敏感性显著相关,因此,腐败的数据分析。此外,固有的性质横断面研究设计,研究使用这种设计的能力是有限的推断出因果关系。
胰岛素敏感性可能不会受到循环25 (OH) D在一些人群。曼科et al。59]调查25 (OH) D的关联与胰岛素敏感性(euglycemic-hyperinsulinemic夹)决定在病态肥胖的白人女性。血清25 (OH) D不是这些主题与胰岛素敏感性的减肥手术前或5和10年对象。建议经常发现低浓度血清25 (OH) D之前和之后的减肥手术不影响胰岛素敏感性。其他人体因素,如极端肥胖手术前和改善代谢和血脂,时间均可能影响大于25 (OH) D的胰岛素敏感性。NHANES数据没有显示显著25 (OH) D和HOMA-IR之间的关系在非洲裔美国人尽管在白人和墨西哥裔美国人有显著的结果5],Alemzadeh et al。50)公布重大血清25 (OH) D和糖化血红蛋白之间的关系在非洲裔美国人在白人而不是。同样,在一个荟萃分析的联系25 (OH) D和2型糖尿病患病率,皮塔饼et al。9发现或0.36(95%置信区间:0.16—-0.08)25 (OH) D的浓度最高与最低的相比,虽然这重大的或只出现在非裔美国人被排除在分析之外。目前尚不清楚不同的种族有不同的最佳血清25 (OH) D的浓度和血清25 (OH) D的关系与葡萄糖稳态应该检查在非裔美国人使用胰岛素敏感性和分泌的直接措施确认25 (OH) D的无价值的影响。
4所示。前瞻性研究
很少有研究调查了25 (OH) D的预测价值在未来的二型糖尿病的风险60- - - - - -62年]。Forouhi et al。61年]发现25 (OH) D的基线是反向与空腹血糖、空腹胰岛素和HOMA-IR 10年随访的医学研究理事会伊利前瞻性研究(欧洲成年人),独立于基线结果值。同样,在Mini-Finland健康研究中,2型糖尿病是0.60的相对风险最高的学科25 (OH) D四分位数(平均70.9 nmol / L)相比最低四分位数(平均22.4 nmol / L,),调整了年龄、性别、和月的抽血60]。然而,这种观察随后否定nonsignificance (进一步调整混杂因素后)如BMI和休闲运动。池,嵌套病例对照分析Mini-Finland健康研究和芬兰移动诊所的健康检查调查显示的风险降低82%男性2型糖尿病发病率最高的25 (OH) D四分位数(平均69.11 nmol / L)和最低的四分位数(平均22.3 nmol / L,)调整后的BMI、体力活动、吸烟、和教育(62年]。显著降低风险并不是女性所示。中间的2型糖尿病风险,如胰岛素抵抗、没有在后者的研究报告。血清25 (OH) D的作用在预测2型糖尿病和胰岛素抵抗的风险在白人的种族人口,例如那些与非洲、亚洲、印度裔是值得研究,因为这些高危人口为2型糖尿病和低25 (OH) D的浓度。
5。干预研究
表2(一)总结结果可用维生素D的干预研究胰岛素分泌。Gedik和Akalin65年)首次报道在胰岛素分泌障碍4相对健康受试者出现维生素D缺乏,6个月后,他们的胰岛素分泌正常化维生素D的补充。其他研究报告后显著改善胰岛素分泌和长度可变剂量的维生素补充在学科或二型糖尿病的风险41,66年),使用alphacalcidiol作为干预研究(67年]。对立的,研究使用补充未显示显著改善胰岛素分泌(42,68年]。只要胰细胞具有生产的能力通过自分泌机制,补充维生素或生产循环上升25 (OH) D可能比25 (OH) D作为必要的肾1 -基质羟化酶(90年,91年]。值得注意的是,有一个倾向更好的胰岛素分泌反应最近诊断(3年内)2型糖尿病受试者补充(42),支持先前认为维生素D补充剂可能不是有用的肽是筋疲力尽了。研究使用HOMA -,的一个间接指标细胞功能来源于空腹血糖和胰岛素的值,随着胰岛素分泌的结果,同样没有显示显著变化在胰岛素分泌69年,70年]。大部分可用的研究,无论正面或负面的结果,受限于缺乏一项随机、安慰剂对照的设计(41,65年,66年,68年),和/或nonreporting血清25 (OH) D,以确保获得足够的维生素D浓度(42,65年,67年,68年]。
关于胰岛素敏感性,研究对象与慢性肾脏疾病显示静脉注射维生素D政府改善胰岛素敏感性(92年,93年]。人类研究相对健康人群没有肾脏疾病是不一致的,特别是那些使用间接的胰岛素敏感性指数(表2(b))。研究使用空腹血糖和胰岛素的值(例如,HOMA-IR),它们主要反映肝脏的胰岛素敏感性,一般都没有显示在胰岛素敏感性显著改善维生素D干预(66年,69年,71年,72年]。Posthoc分析,然而,从随机安慰剂对照试验显示改善HOMA-IR经过3年的700 IU维生素+柠檬酸钙500毫克每日补充在白人受试者空腹血糖受损,但不是正常空腹血糖(73年]。这项研究无法辨别的相对影响维生素D /钙。维生素D补充更有可能影响周边的胰岛素敏感性,如图所示,Nagpal et al。70年),3剂量120000 IU的维生素双周刊安慰剂显示,一个3小时的OGTT-derived显著改善胰岛素敏感性指数,但不是指标来源于禁食的价值观,在亚洲印度男人。额外的研究使用OGTT-derived指数由相对较小的样本大小有限,缺乏随机安慰剂对照设计,和短期补充(74年,75年]。
一些研究调查维生素D的影响直接测量胰岛素敏感性使用euglycemic夹技术或静脉葡萄糖耐量测试(IVGTT)没有显示改善胰岛素敏感性和补充(52,76年,77年)(表2(b))。2研究[零效应52,76年可能,至少部分,充足的维生素D的主体人群。所显示Jorde和Figenschau [69年),补充维生素D-sufficient数量可能不会产生额外的葡萄糖调节效果。此外,所有的研究使用维生素D的活性形式()或一个模拟荷尔蒙补充,和25 (OH) D的增加是最小的在一项研究中76年)和其他无法评估(52,77年]。,这是合理的结果会不同在缺乏维生素D补充维生素d3和钙化醇生产血清25 (OH) D。
没有公认的定义最优血清25 (OH) D的浓度,从而使维生素D补充试验。预防佝偻病和软骨病,血清25 (OH) D的浓度25更易/ L (10 ng / mL)被认为是足够的;然而,防止骨质疏松和最大化吸收钙浓度75 nmol / L (30 ng / mL)建议(1]。缺乏维生素D被定义为血清25 (OH) D50 nmol / L (20 ng / mL) (94年]。所总结的胡椒et al。94年),也没有公认的标准治疗方案缺乏维生素D的校正。还未知长度的干预或后续一旦维生素D的时间需要欣赏维生素D对胰岛素敏感性和分泌的影响。进一步混淆的结论,报道了维生素D干预研究异构的研究设计和长度,形式,和剂量的维生素D的补充。很多也缺乏示范达到治疗水平的维生素d。此外,绝大多数的干预试验已经完成了白种人的科目。需要更多的白人血统的干预研究对象。
6。维生素D受体多态性
在VDR基因多态性,即Taq我,Bsm我,Apa我和霍英东我已确定,可能会影响胰岛素分泌和敏感性,尽管研究却相对较少,结果不同(表3)。在一群孟加拉的亚洲人,美国心理学协会我VDR基因多态性与胰岛素分泌指数(79年];然而再分析的队列Taq我的独立预测指标胰岛素分泌指数(80年]。相比之下,Bsm我VDR基因多态性与餐后c肽浓度在高加索的匈牙利人(78年]。的美国心理学协会我和Bsm我VDR基因多态性也显示与空腹血糖和HOMA-IR,分别在一大群白人美国人(83年),而Bsm我与空腹血糖在一个大的德国人(84年]。之间的连锁不平衡Taq我,Bsm我和美国心理学协会我多态性可能部分解释了不同的结果80年,88年]。的霍英东我VDR多态性也与胰岛素抵抗指数在波兰男性(81年和高加索美国人82年),虽然研究与对方有关的特定基因型与胰岛素抵抗(FF和FF)。
尽管支持VDR基因多态性影响胰岛素分泌和阻力,病例对照研究,一般来说,没有发现统计差异科目与2型糖尿病之间VDR基因多态性频率与控制(86年- - - - - -89年]。Ortlepp et al。84年),然而,报告更高的2型糖尿病患病率德国主题的BB基因型Bsm我VDR基因多态性与bb基因型相比。VDR基因多态性之间的关系和胰岛素分泌和敏感应该确认使用直接的方法,如IVGTT或夹具的研究。此外,这些协会应该调查在非裔美国人和其他白人的种族。
7所示。维生素D和胰岛素样生长因子(IGF)系统
有一些证据表明,维生素D状态可能与胰岛素样生长因子系统交互影响葡萄糖稳态(61年,64年]。英国1958年出生人口的分析表明代谢综合征风险较低的受试者tertiles最高的血清25 (OH) D和igf - 1的浓度,尽管没有统计25 (OH) D之间的交互和igf - 1在任何单个组件的代谢综合征和糖化血红蛋白(64年]。在未来的研究中,Forouhi et al。61年)发现了一个逆关系25 (OH) D的基线和10年随访禁食2小时葡萄糖只有在受试者基线胰岛素样生长因子结合蛋白1 (IGFBP-1)浓度低于中位数。维生素D和IGF轴之间的交互影响葡萄糖稳态似乎可以想象每个可以直接提高其他[95年,96年]。
8。摘要和结论
机械支持维生素D可能影响胰岛素分泌和胰岛素敏感性和随后2型糖尿病发病率。一般来说,横断面和前瞻性研究支持维生素D预防2型糖尿病的作用。尽管横断面和前瞻性研究设计的固有局限性,这些类型的研究设计是有用的初步研究表明,特定的人群可能对维生素D的干预措施。未来的横断面和前瞻性研究应该关注两个2型糖尿病的风险高的白人的种族和维生素D缺乏。横断面和前瞻性研究应该考虑维生素D-T2DM关系的潜在混杂因素,包括年龄、种族、肥胖、体力活动、饮食,以及使用肥胖的直接措施,胰岛素敏感性和胰岛素分泌。维生素D的干预研究结果模棱两可;然而许多研究都有缺陷,缺乏随机、安慰剂对照的设计,使用胰岛素分泌的间接度量和敏感性,小样本大小,无法显示有关增加血清25 (OH) D。缺乏协议的最佳剂量的维生素D和缺乏定义最佳治疗血清25 (OH) D的浓度进一步抑制维生素D的应用干预试验。一个也可以假定与胰岛素样生长因子系统的交互,VDR基因多态性,或其他个体的基因型的主题可能会蒙蔽相互矛盾的结论。维生素D,这是合理的在改善胰岛素分泌和灵敏度有作用,但可能不是有效的在insulinopenic情况下,或者超过一定浓度的维生素D水平,进一步补充足够的维生素D的对象可能不是有价值的改善葡萄糖体内平衡。
基于文献回顾,一个真正的,直接联系维生素D和二型糖尿病的风险尚未最终确定,尽管几个未知数依然存在。不知道维生素D的最佳浓度对葡萄糖稳态应随访是必要的时间去欣赏什么维生素D对胰岛素分泌的影响和敏感性。目前还不清楚如果血清25 (OH) D阈值存在的维生素D葡萄糖体内平衡,不产生额外的福利如果种族特定维生素D的影响,或者对不同民族有不同的最优阈值。大,控制,随机研究必须澄清这些重要的未知数和定义维生素D状况和葡萄糖体内平衡之间的关系。
确认
杰西卡·阿尔瓦雷斯是阿拉巴马州路易斯托克斯联盟支持的少数民族参与和阿拉巴马大学的临床与转化科学中心(NIH没有。IUL1RR025777)。Ambika Ashraf支持从儿童基金研究和创新中心(CCRI拨款),儿童医院,伯明翰。