Parafibromin作为甲状旁腺的诊断仪Carcinoma-Lone管理员或一团的一部分?

文摘

甲状旁腺癌的诊断需要侵入性增长模式或转移检测组织病理学检查;不幸的是,并不是所有的癌表现出明显的恶性性质初步评估。因此,免疫组织化学标记一直寻求甲状旁腺恶性肿瘤的识别。在2003年,甲状旁腺功能亢进2 (HRPT2)基因突变被发现在大多数零星的甲状旁腺癌调查,研究关于核的蛋白质产品parafibromin提出损失parafibromin作为一个高度敏感的检测甲状旁腺癌的标志。最近的研究不能完全复制这些发现,癌显示积极的子集parafibromin免疫反应性,和腺瘤分数证明没有表情。总的来说,parafibromin内分泌病理学家的标志值,但它不能被推荐为甲状旁腺癌的唯一指标。额外的标记如9.5蛋白基因产物(PGP9.5)和腺瘤息肉病杆菌(APC)可以补充parafibromin当评估恶性甲状旁腺肿瘤的潜力。

1。介绍

原发性甲状旁腺功能亢进(PHPT)来自一个甲状旁腺癌是一种罕见的发现在临床设置。甲状旁腺癌的临床表现象征包括深刻的血钙过多严重代谢性疾病和前颈部地区明显的质量1]。macronucleoli组织病理学特征,如核异型性,纤维乐队分裂实质,小梁的增长,和有丝分裂计数升高是甲状旁腺癌的常见的发现,但是也发现在不同比例的甲状旁腺良性肿瘤(2]。尽管上述观察结果可能表明甲状旁腺癌,明确的诊断是基于组织病理学鉴定恶性属性如血管或神经周的入侵,或者直接蔓延到周围的地方组织,以及观察远处转移(3]。甲状旁腺癌的诊断不能在术前调查,建立自细针细胞学应该避免恶性甲状旁腺损伤是否可疑。此外,诊断不易建立interoperatively冰冻切片分析由于理想形态。相反,确诊是在最初的甲状旁腺切除术后常规组织病理学检查,或年最初的手术后病人提出了转移的临床表现。如果直接术后诊断,治疗的医生往往不得不选择积极再次手术和后续保持警惕。

最佳,恶性肿瘤的诊断是由前高级的属性,这样恶性肿瘤的发病可以彻底删除之前最终转移扩散。广泛的研究,因此,确定一个潜在的分子标记进行区分恶性和良性的甲状旁腺肿瘤发病前需要组织病理学的要求。早期研究集中在免疫组织化学分析的蛋白质控制细胞周期以及细胞凋亡过程,如视网膜母细胞瘤蛋白(复审委员会)、p53和细胞周期蛋白D1 (4- - - - - -6]。尽管最初承诺,后来的研究报道实质性恶性和良性肿瘤之间的重叠,从而降低整体的特异性方法为每个这些蛋白质(7- - - - - -9]。增殖标记ki - 67也被牵连作为一种辅助工具,因为甲状旁腺癌通常有更大的比腺瘤(ki - 67项10]。虽然两组之间的重叠存在,表明当前的世卫组织分类指南关于甲状旁腺癌肿瘤与ki - 67计数大于5%应当服从密切跟踪由于恶性肿瘤的风险增加3,7]。

2002年,Carpten等人证明了hyperparathyroidism-jaw肿瘤(HPT-JT)综合症是由一个在肿瘤抑制基因的种系突变甲状旁腺功能亢进2基因(HRPT2),位于1 q25-q31 [11]。有趣的是,的一个子集HPT-JT家族发展恶性甲状旁腺肿瘤,和随后的分析零星的甲状旁腺肿瘤体细胞HRPT2突变大多数恶性病例检查(12,13]。这是反对发现腺瘤,HRPT2只有突变被发现在一小部分情况下(11]。HRPT2编码蛋白质称为parafibromin ~ 60 kDa,蛋白质与酵母蛋白Cdc73相似性序列(11]。如同它的酵母,parafibromin已被证明是一个成员的聚合酶相关因子1 (PAF1)复杂的参与组蛋白泛素化和甲基化,导致染色质重塑进而充当基因转录的调控机制(14,15]。此外,parafibromin已经赋予tumour-suppressive功能,比如诱导细胞凋亡、抑制细胞周期G1 S期过渡,规范无翼型(Wnt)规范的途径,以及直接调节生长因子基因的表达他们的基因启动子(16- - - - - -19)(图1)。因此,预期损失核parafibromin通过突变失活HRPT2会增加细胞增殖。最初的发现后灭活HRPT2在甲状旁腺癌突变,研究推出的目的描述parafibromin表达甲状旁腺肿瘤。在第一项研究发表的棕褐色等人2004年,作者构建了一个单克隆抗体parafibromin (2 h1)和研究大量的肿瘤parafibromin表达式使用免疫组织化学(20.]。作者观察到完全没有或局部损失(积极的和消极的核的混合模式)parafibromin核在绝大多数甲状旁腺癌的免疫反应性。结果导致了总体敏感性96%,特异性99%使用parafibromin诊断甲状旁腺癌,为48零星的腺瘤调查表现出保留表达式。研究还实现9腺瘤HPT-JT家族与建立HRPT2突变;6例(67%)病例显示全损,2例表现出局部损失(22%)而一个案例是parafibromin阳性表达(11%)。这些发现表明,缺乏parafibromin免疫反应性可能是指示性的HRPT2支持的突变,这是进一步丧失parafibromin表达在大多数癌,一群经常携带HRPT2灭活突变。

棕褐色等人的发现证实了一个独立的研究来自澳大利亚,作者采用2 h1的抗体,观察parafibromin免疫反应性在大多数零星的癌(8/11;73%)和HPT-JT-related肿瘤(3/4;75%),而不是积极的良性肿瘤染色(21]。灵敏度较低(76%)与96%的先前的研究Tan et al .,这种分歧的原因之一是由于这样的事实:吉尔等人只有分类情况下核免疫反应性为负而发病,完全没有“弱染色”(类似于“焦损失”一词提出的谭et al。)被归类为正数。虽然减少了总体敏感性甲状旁腺癌的发现,作者认为这个系统被选为了减少的速度interobserver错误解读与焦损失情况。因此,作者主张完全没有parafibromin核免疫反应性是甲状旁腺癌的诊断或HPT-JT-related肿瘤存在积极的内部控制。作者得出结论,焦损失的现象需要进一步研究,才能实现在诊断阿森纳21]。

在随后的研究中,作者评估parafibromin免疫反应性甲状旁腺肿瘤的一组使用单克隆和多克隆抗体parafibromin针对不同抗原表位散布在蛋白质,包括之前使用单克隆抗体2 h1 [parafibromin22]。减少parafibromin观察表达在大多数甲状旁腺癌而所有腺瘤显示积极核免疫反应性。结果可比使用所有四个parafibromin抗体,和肽的特异性中和化验证实获得信号。的15例癌减少或缺失parafibromin免疫反应性,只有一个示例显示没有完整的表达,而剩下的14例表现出部分损失(类似于“焦损失”一词提出的棕褐色等)。有趣的是,3 6例HRPT2突变显示积极parafibromin表达式,说明情况HRPT2畸变,而不是作为一个规则,显示改变parafibromin免疫反应性(22]。

讨论关于parafibromin作为识别标记的值时出现了新的转折后续研究显示优秀的parafibromin表达和损失之间的相关性HRPT2基因突变的21/22零星的腺瘤parafibromin正而11癌都是负了parafibromin使用2 h1抗体(免疫反应性23]。parafibromin-negative腺瘤和癌显示删除HRPT2基因突变。应对这些发现,另一组已经检测到正面parafibromin表达在大多数甲状旁腺癌源于继发性甲状旁腺功能亢进(24),和一个额外的研究只观察到完全丧失parafibromin表达式的三分之一的甲状旁腺癌标本检查(25]。

2。讨论

HRPT2基因异常甲状旁腺恶性肿瘤的发展中起着重要的作用,和HRPT2建立了灭活突变作为一个重大事件在零星的甲状旁腺癌12,13]。后来的研究关于parafibromin甲状旁腺肿瘤的表达达成共识在这个意义上,大多数甲状旁腺癌显示减少或没有免疫反应性比正常甲状旁腺组织或甲状旁腺腺瘤20.- - - - - -23,25]。因此,验证了方法的灵敏度,应该被认为是相当高的。特异性似乎异常高,基于核表达积极的结果在绝大多数甲状旁腺腺瘤。然而,整个特异性不幸似乎并没有达到100%,看似零星的一小部分,甲状旁腺腺瘤无明显异型性或复发疾病港的迹象HRPT2基因突变和缺失parafibromin表达式使用免疫印迹分析以及免疫组织化学(26]。虽然这些腺瘤囊性被证明展览功能,功能普遍观察到HPT-JT综合症,缺乏生殖系HRPT2基因改变在这些情况下表明他们有零星进化而来。此外,独立的研究也证明了降低parafibromin免疫反应性和/或HRPT2零星的突变在少数情况下,甲状旁腺腺瘤(23,27]。这些发现暗示HRPT2parafibromin出现在非常小的差别,对这些基因的突变子组的甲状旁腺良性肿瘤。

由于甲状旁腺癌非常罕见地观察到在临床设置与甲状旁腺腺瘤,parafibromin免疫组织化学需要几乎近乎完美的特异性降低假阳性病例数。目前报道的特异性,甚至几甲状旁腺腺瘤与消极parafibromin染色将地位高于“true”parafibromin负面的情况下很少遇到癌组中。因此,失去parafibromin免疫反应性可能意味着甲状旁腺腺瘤或癌,但也可能表明一个基础HRPT2基因突变(22]。积极的表达,然而,强烈建议一个良性肿瘤。考虑到的子集似乎发现了零星的甲状旁腺癌患者携带遗传灭活突变的HRPT2基因(13),减少parafibromin表达肿瘤样本的观察可以激励HRPT2突变分析折磨的患者排除可能的遗传背景。这说明利用的主要好处之一parafibromin免疫组织化学标记在临床环境。

另一个问题关于parafibromin免疫组织化学源于不同的染色模式在分析发现甲状旁腺恶性肿瘤。肿瘤细胞的数量变化与parafibromin表达之间的差异的研究,与作者报告总缺失以及混合模式的积极和消极的核除了积极的原子核在不同比例的100%。例如,吉尔等人机密甲状旁腺肿瘤与焦积极和损失,因此,只有通过了一项总缺乏parafibromin免疫反应性的诊断恶性肿瘤(21]。然而,在独立的研究中,大约有一半的甲状旁腺癌分析显示表达式而不是减少总没有parafibromin,和作者认为减少parafibromin以及总缺乏免疫反应性的表达表明恶性肿瘤(20.,22]。观察到的染色模式之间的差异可能是由于不同的样本选择过程,一些团体基于世卫组织病理学标准分析癌和其他基于生物学恶性行为的证据(复发、转移)20.- - - - - -22]。免疫组织化学方法的差异也应考虑,因为parafibromin免疫组织化学是受到很多因素的影响,包括抗原检索时间、抗体稀释,抗体孵育时间和类型的抗体(22]。另一个因素可能解释复杂化parafibromin免疫组织化学的概念建立的一小部分HRPT2生殖系和体细胞的错义突变类型,而不是更常见的观察无意义或转移类型(28]。错义突变理论上可以制造完整的parafibromin虽然功能上有缺陷。因此,似乎可能获得积极parafibromin免疫反应性的子集HRPT2突变情况下如果不针对抗体的抗原决定基相应的错义变更。

由于parafibromin的敏感性和特异性以及不同的染色模式观察,额外的分子标记被评估补充parafibromin筛选过程。例如,9.5蛋白基因产物(PGP9.5)编码的泛素羧基末端酯酶L1(UCHL1)已被证明是调节基因在大多数甲状旁腺癌基因表达分析的基础上,通过免疫组织化学方法验证结果(29日]。在分析大量甲状旁腺癌时,积极染色PGP9.5被证明承担更大的灵敏度的检测比parafibromin恶性行为,同时保持高特异性。Wnt通路的另一项研究表明,实现肿瘤抑制腺瘤息肉病杆菌(APC)作为额外标记检测的甲状旁腺癌,是消极的免疫反应性在9的12甲状旁腺癌而保留在所有表达式的腺瘤研究[30.]。随后APC分析HRPT2突变甲状旁腺腺瘤与损失parafibromin表达式表明,APC一致表示在这些肿瘤,因此上级特异性可能可以示范临床使用的31日]。此外,galectin-3和人类端粒酶逆转录酶(hTERT)构成两个标记的价值可能的临床重要性当评估不确定甲状旁腺肿瘤的恶性潜能32,33]。

在当前的时间,几个病理部门已知习惯性执行parafibromin甲状旁腺肿瘤的免疫组织化学不清楚良性或组织病理学检查显示非典型结果。积极parafibromin表达明显指向良性疾病,减少parafibromin免疫反应性应该表明加强跟踪,因为这种模式常常是中遇到甲状旁腺恶性疾病。此外,减少parafibromin表达式可以表示HRPT2基因异常可能激励生殖系HRPT2测试,以排除可能的家族性疾病。然而,没有明确的共识上存在不同的染色结果应该如何解释(减少表达对全损)以及这个解释应该如何影响的整体治疗折磨病人。鉴于目前文学,常规组织病理学和免疫组织化学的分析parafibromin不能单独作为一个明确的推荐甲状旁腺恶性肿瘤筛查方法,但应该被视为一个协助的工具评估甲状旁腺肿瘤的病理学家显然不是良性的。额外的发现或还未被发现的标记可能会增加的正确识别的敏感性和特异性甲状旁腺癌在临床设置。

引用

1. 大肠谢恩,“122年临床评估:甲状旁腺癌,”临床内分泌和代谢杂志》上,卷86,不。2、485 - 493年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. l·邦德、k . Sandelin和l . Grimelius”在甲状旁腺癌组织病理学和DNA血细胞计数变量美国外科病理学杂志》上,17卷,不。8,820 - 829年,1993页。视图:谷歌学术搜索
3. r . a . DeLellis“甲状旁腺癌”肿瘤的内分泌器官的病理学和遗传学r·a·DeLellis r . v .劳埃德,p . Heitz,和c·英格,Eds。,World Health Organization Classification of Tumours, pp. 124–127, IARC Press, Lyon, France, 2004.视图:谷歌学术搜索
4. v . l . Cryns a·托尔·h·j·徐et al .,“失去甲状旁腺癌的视网膜母细胞瘤的肿瘤抑制基因,”《新英格兰医学杂志》上,卷330,不。11日,第761 - 757页,1994年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. v . l . Cryns m·p·卢比奥a·d·托尔·d·n·路易斯,a·阿诺德,“人类甲状旁腺癌p53异常,”临床内分泌和代谢杂志》上,卷78,不。6,1320 - 1324年,1994页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. e . d . Hsi l . r . Zukerberg i杨,和a·阿诺德,“细胞周期蛋白D1 / PRAD1甲状旁腺腺瘤中表达:一个免疫组织化学研究中,“临床内分泌和代谢杂志》上,卷81,不。5,1736 - 1739年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. f . Farnebo g .奥尔l . o . Farnebo et al .,“评价视网膜母细胞瘤和ki - 67免疫染色良性和恶性甲状旁腺疾病的诊断标记,”世界日报的手术,23卷,不。1,第74 - 68页,1999。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. m . j . Kayath l·c·马丁j·g·h·维埃拉,l·m·罗马和诉Nose-Alberti”的比较研究p53 immunoexpression尿毒症的继发性甲状旁腺增生、初级增生,腺瘤和癌”欧洲内分泌学杂志,卷139,不。1,第83 - 78页,1998。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. m·a·Vasef r·k·布瑞恩·m·Sturm c·布罗姆利和r·a·罗宾逊,“表达的细胞周期蛋白D1甲状旁腺癌,腺瘤,和增生:石蜡免疫组织化学研究中,“现代病理学,12卷,不。4、412 - 416年,1999页。视图:谷歌学术搜索
10. r . v .劳埃德·j·a·卡尼j . a . Ferreiro et al .,“细胞的免疫组织化学分析cycle-associated抗原ki - 67和视网膜母细胞瘤蛋白在甲状旁腺癌和腺瘤,”内分泌病理》第六卷,没有。4、279 - 287年,1995页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. j . d . Carpten c·m·罗宾斯a Villablanca et al .,“编码parafibromin, HRPT2突变hyperparathyroidism-jaw肿瘤综合症,”自然遗传学,32卷,不。4、676 - 680年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. 诉m·豪厄尔,c . j ., k Kahnoski et al .,“HRPT2变异与恶性肿瘤在零星的甲状旁腺肿瘤,”医学遗传学杂志,40卷,不。9日,第663 - 657页,2003年。视图:谷歌学术搜索
13. t . m . Shattuck s Valimaki t Obara et al .,“体细胞胚系突变的HRPT2零星的甲状旁腺癌基因,”《新英格兰医学杂志》上,卷349,不。18日,第1729 - 1722页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. s . j . o . Rozenblatt-Rosen c·m·休斯Nannepaga et al .,“parafibromin肿瘤抑制蛋白是人类的一部分Paf1复杂,“分子和细胞生物学,25卷,不。2、612 - 620年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. k . Chaudhary s . Deb, n . Moniaux m . p . Ponnusamy和s·k·巴特拉,“人类RNA聚合酶II-associated因素复杂:在癌症、失调”致癌基因,26卷,不。54岁,7499 - 7507年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. l, m . Czapiga l .妮妮j . h . Zhang和w·f·西蒙茨,”核本地化parafibromin肿瘤抑制蛋白涉及hyperparathyroidism-jaw肿瘤综合症提高其proapoptotic功能,“分子癌症研究,5卷,不。2、183 - 193年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. c, d, m . h . Tan et al .,“Parafibromin抑制癌细胞的生长,导致G1期逮捕,“生物化学和生物物理研究通信,卷350,不。1,17-24,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. c . Mosimann g·豪斯曼和k·巴斯勒,“Parafibromin /岩狸激活Wnt Wg目标通过直接与β-连环蛋白基因转录/犰狳,”细胞,卷125,不。2、327 - 341年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. m . r . p . Wang碗,s·本德et al .,“Parafibromin,拥堵的的一个组成部分,人类的复杂,需要调节生长因子和在成年小鼠胚胎发育和生存,”分子和细胞生物学,28卷,不。9日,第2940 - 2930页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. 王m . h . Tan, c·莫里森,p . et al .,“失去parafibromin甲状旁腺癌的免疫反应性是一个特色,“临床癌症研究,10卷,不。19日,6629 - 6637年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. a·j·吉尔,a·克拉克森o . Gimm et al .,“失去核表达parafibromin区分甲状旁腺癌和hyperparathyroidism-jaw肿瘤(HPT-JT) syndrome-related从零星的甲状旁腺腺瘤和增生,腺瘤”美国外科病理学杂志》上,30卷,不。9日,第1149 - 1140页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. c . c . Juhlin a . Villablanca k Sandelin et al .,“Parafibromin免疫反应性:它的使用作为额外的诊断甲状旁腺肿瘤分类的标志,”Endocrine-Related癌症,14卷,不。2、501 - 512年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. f . Cetani e . Ambrogini p Viacava et al .,“parafibromin染色应该取代HRTP2基因分析作为一个额外的工具甲状旁腺癌的组织学诊断吗?”欧洲内分泌学杂志,卷156,不。5,547 - 554年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. y Tominaga t . Tsuzuki s .松岗et al .,“表达parafibromin在遥远的转移性甲状旁腺肿瘤晚期患者的继发性甲状旁腺功能亢进由于慢性肾脏疾病,”世界日报的手术,32卷,不。5,815 - 821年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. g . g . Fernandez-Ranvier e . Khanafshar d Tacha et al .,“定义甲状旁腺良、恶性肿瘤的分子表型,”癌症,卷115,不。2、334 - 344年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. c . Juhlin c·拉尔森t Yakoleva et al .,“失去parafibromin表达甲状旁腺腺瘤的一个子集,”Endocrine-Related癌症,13卷,不。2、509 - 523年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. f . Cetani,大肠当然喽,s Borsari et al .,“原发性甲状旁腺功能亢进HRPT2基因的遗传分析:生殖系和体细胞突变在家族和零星的甲状旁腺肿瘤,”临床内分泌和代谢杂志》上,卷89,不。11日,第5591 - 5583页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. p . j .韦m . r .碗,t·克兰斯顿和r . v . Thakker“细胞分裂周期蛋白73同族体(CDC73)突变hyperparathyroidism-jaw肿瘤综合症(HPT-JT)和甲状旁腺肿瘤,”人类基因突变没有,卷。31日。3、295 - 307年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. 诉m·豪厄尔a·吉尔a·克拉克森et al .,“9.5蛋白基因产物和精度parafibromin标记免疫组织化学甲状旁腺癌的诊断,“临床内分泌和代谢杂志》上,卷94,不。2、434 - 441年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. c . c . Juhlin f . Haglund a Villablanca et al .,“失去了表达Wnt通路组件腺瘤息肉病杆菌和糖原合成酶激酶3 -$\beta$在甲状旁腺癌国际肿瘤学杂志,34卷,不。2、481 - 492年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. c . c . Juhlin I.-L。尼尔森,k·约翰逊et al .,“Parafibromin和APC作为筛选标记为非典型甲状旁腺腺瘤,恶性潜力”内分泌病理,21卷,不。3、166 - 177年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. n . Bergero r . De Pompa c·萨塞尔多特et al .,“Galectin-3甲状旁腺癌中表达:免疫组化染色情况下,26日”人类病理学,36卷,不。8,908 - 914年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. 大泽生,n . n .小野田h . Kawajiri et al .,“使用免疫组织化学染色对hTERT甲状旁腺癌的诊断,“国际分子医学杂志》上,24卷,不。6,733 - 741年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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