文摘

充足的维生素D水平所必需的良好的血管健康。1 25-dihydroxycholecalciferol激活CYP3A4的细胞色素P450酶系统代谢阿托伐他汀对其主要代谢产物。本研究的目的是评估胆固醇和甘油三酯的反应根据维生素D水平阿托伐他汀。六十三例急性心肌梗死治疗低和高剂量的阿托伐他汀是包括在内。水平的总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇测定基线和随访12个月。人体内25 -羟维生素D的基线水平(25-OHD)分为不足( 30 nmol / L),不足(30 - 50 nmol / L),和正常的( 50 nmol / L)。患者25-OHD nmol / L,没有明显的总胆固醇水平的变化( mg / dL和 mg / dL),甘油三酸酯( mg / dL和 mg / dL)和低密度脂蛋白胆固醇( 92 mg / dL和 mg / dL);而不足的患者(30 - 50 nmol / L)和普通维生素D ( 50 nmol / L)有一个很好的应对阿托伐他汀。我们建议维生素D浓度 可能需要30 nmol / L对阿托伐他汀减少急性心肌梗死患者的血脂水平。

1。介绍

β-还原酶抑制剂,他汀类药物是有效的初级和二级预防心血管疾病和行为主要是通过降低胆固醇和甘油三酸酯水平。高水平的血浆胆固醇和之间的关系明确动脉粥样硬化血管疾病,降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇低于临界水平显著降低风险(1,2]。高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯的限制是不太明确。他汀类药物预防血管危险的一线药物,新药被添加时没有达到目标建立的指导方针。

维生素D,除了增加肠内钙的吸收,减少甲状旁腺激素水平和改善骨骼的数量和质量,有血管有益效果。维生素D缺乏症与外周动脉疾病和心肌梗死(3,4]。维生素D缺乏可能增加心血管疾病的风险通过三种可能的机制。首先,在体外研究表明,维生素 可能会导致抗炎和促炎细胞因子之间的不平衡,减少 活动,增加 生产,减少的水平 , ,干扰素 和 (5]。其次,内皮细胞为维生素D受体抑制细胞增殖的刺激(6]。第三,高血压和维生素D赤字之间的关系由激活肾素血管紧张素醛固酮系统。高骨化三醇水平降低血浆肾素活性,从而降低血浆血管紧张素ⅱ浓度。这种调制的肾素-血管紧张素-醛固酮系统,除了降低血压,降低血管内皮炎症,从而限制动脉粥样硬化进展(7]。因此,充足的维生素D水平所必需的良好的血管健康。

此外,1 25-dihydroxycholecalciferol维生素D的活性代谢物,债券与维生素D受体,激活CYP3A4,的细胞色素P450酶系统代谢阿托伐他汀对其主要代谢产物(8]。因此,低维生素 水平可能会减少CYP3A4活性,增加阿托伐他汀的水平,使其更有效地降低胆固醇和甘油三酯的水平。

本研究的目的是评估胆固醇和甘油三酯的反应根据维生素D水平阿托伐他汀。

2。方法

连续住院急性病人心肌梗死都有资格列入。在住院患者。排除标准是酗酒、肿瘤、过度或低钙血症,并与维生素D治疗,alendronate,risedronate,zoledronate,雷洛昔芬,甲状旁腺素猴,锶ranelate,或雌激素。诊断后,患者接受低(10 - 20毫克)或高剂量阿托伐他汀(40 - 80毫克)作为二级预防根据基线水平的胆固醇和甘油三酯和血管危险指数按照得分表校准西班牙人口(9]。只有病人完成后续评估。患者根据25-hydoxyvitamin水平分类 (25-OHD)不足(25-OHD < 30 nmol / L),不足(30 nmol / L 50 nmol / L),正常(> 50 nmol / L) (10]。

血液样本得到的禁食8小时后在入院前三天。胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇和磷酸酶水平测量用日立917 autoanalyser(日本东京)。低密度脂蛋白胆固醇被间接计算方法。25-OHD含量的高效液相色谱测定用 interassay变异系数。

一个描述性的统计分析,包括集中趋势测量和散射定量变量。学生的 以及用于比较变量和多个比较的方差分析测试。结果表达的意思 标准偏差;建立了统计显著性水平 。这项研究是医院和临床研究委员会批准的所有病人给书面知情同意参与这项研究。

3所示。结果与讨论

六十三例急性心肌梗塞(40男性和23岁女性),年龄37岁和79年之间。女性都是绝经后。25-OHD水平基线是< 30 nmol / L 13个病人,30 - 50 nmol / L在34岁,> 50 nmol / L在16个病人。患者基线特征显示组之间没有显著差异,尽管76%的患者25-OHD < 30 nmol / L收到高剂量阿托伐他汀。三组之间没有明显差异对剂量的分布(表1)。

表1
根据维生素D水平患者基线特征。高剂量:阿托伐他汀(40 - 80毫克)。低剂量:阿托伐他汀(10 - 20毫克)。

表2显示了对阿托伐他汀在12个月内根据维生素D水平。患者25-OHD < 30 nmol / L,没有降低总胆固醇水平,甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇,但有一个显著升高高密度脂蛋白胆固醇的水平。患者和正常的维生素D水平不足预期响应,降低总胆固醇水平、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇,和高密度脂蛋白的高程。没有响应的差异根据性别或使用阿托伐他汀的剂量,总胆固醇水平下降在患者接受高剂量(181 49和157 39岁, )和低剂量 188年 45和169 41岁的 02)。

表2
维生素D水平和响应阿托伐他汀。

我们的研究结果表明,降低胆固醇和甘油三酯水平也显著大于不足患者和正常相比维生素D水平与维生素D缺乏。其他作者显示额外的维生素D的影响,不仅对胆固醇和甘油三酯的水平,而且对心血管疾病的患病率11]。

阿托伐他汀的疗效取决于其血浆浓度和羟化代谢产物。阿托伐他汀口服生物利用度较低,由于快速的肝脏和肾脏代谢的酶P450系统,主要CYP3A4-1 [12]。这个系统是联合他汀类药物和维生素D之间的关系结合的活性代谢物的维生素D带来了受体的构象的变化,这是密切相关的 视黄酸受体,形成异质二聚体(13]。这个激活基因转录,促进特定蛋白质的合成,包括酶的细胞色素P450系统(CYP3A11、CYP3A1和CYP3A4) (14]。这些酶参与阿托伐他汀的氧化,导致两个活性代谢产物的合成,2-hydroxyatorvastatin和4-hydroxyatorvastatin15]。维生素D含有P450,减少阿托伐他汀的浓度及其活性代谢物,如图所示,施瓦兹(16),研究维生素D补充剂的影响在16名健康志愿者阿托伐他汀的浓度和胆固醇。维生素D诱导CYP3A4,减少活跃阿托伐他汀及其代谢物的浓度。这应该减少产生胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平的增加。然而,反被观察到,总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平下降。这些数据反映了我们的发现。

酶,3-hydro-3-methylglutaryl辅酶A还原酶(β),调节胆固醇的合成中发挥着关键作用。羟基化的固醇类生成一个强大的还原酶抑制活性。Defay et al。17维生素D]发现羟化衍生品与phytohemaglutinin抑制淋巴细胞刺激中β-还原酶活性。实验研究在不同细胞系表明,维生素D3治疗(维生素D3)及其代谢物(25-hydroxycholecalciferol 1 25-dihydroxycholecalciferol and24 25 - dihydroxycholecalciferol)抑制胆固醇合成由于β-还原酶的活性,抑制胆固醇合成的关键酶。这种影响不是活性代谢物的产生的维生素D, 1, 25-dihydoxyvitamin D [18]。酶活性的抑制浓度依赖性。此外,人体内25 -羟维生素D3可以抑制羊毛甾醇14 demethylase ( ),一种酶也干涉胆固醇的合成。增加的赤字25-hydroxycholecalciferol还原酶和CYP51A1活动,提高胆固醇水平。阿托伐他汀作用于这种酶,因此它可能是假定一个特定的维生素D的浓度与他汀类药物是需要加强和发挥它对脂质代谢的影响。

在先前的研究中,我们发现经过一年的25 -羟基维生素D浓度的增加与阿托伐他汀治疗,减少数量的患者缺乏这种激素(4]。类似的发现曾被观察到在两个小的研究包括18个熟悉的高胆固醇血症患者,他汀类药物(洛伐他汀,辛伐他汀)的管理导致增加血清维生素D的浓度(19,20.]。相关的机制是抑制3-hydroxy-3 methylglutaryl辅酶A还原酶(β)催化7-dehydrocholesterol胆固醇。7-dehidrocholesterol不仅是一种前体的胆固醇还的维生素 (21]。酶封锁可能转移7-dehidrocolesterol维生素d3的合成,提高其浓度。的增加可以解释部分有益的他汀类药物对骨代谢的影响,增加骨密度,减少骨折的数量。

这些数据提供新的见解extraskeletal维生素d . Pilz et al。(22)最近表明,维生素D缺乏与心血管死亡率增加有关3229年由于心衰或猝死病人冠状动脉造影。血管危险因素调整后,患者维生素D < 25 nmol / L的死亡风险也高了三倍由于心脏衰竭和五倍7年随访期间突然死亡的风险更高。其他报告显示类似的结果23]。

4所示。结论

尽管研究样本很小,我们的研究结果表明,等离子体25-OHD浓度超过30 nmol / L是阿托伐他汀减少所需的总胆固醇水平,甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇在急性心肌梗死患者。