自身免疫性甲状腺疾病的光谱在短期到中期干扰素-治疗慢性丙型肝炎

文摘

自身免疫性甲状腺疾病是常见的丙型肝炎感染的表现,加剧了interferon-based治疗。然而,甲状腺疾病的发生和模式后的短期/中期完成IFN-based治疗是相对未知,以前很少有报道关于自身免疫性甲状腺疾病的特定光谱,可以遵循这样的治疗。我们特此报告3例演示甲状腺疾病的范围后可能发生的干扰素治疗。先进的假说是在这些疾病的发病机制必须有触发和维持机制作为甲状腺疾病的发生直接影响窗外聚乙二醇干扰素。本文表明甲状腺需要继续监测IFN-treated丙肝患者治疗完成后,也许6个月。

1。临床病例的笔记

1.1。案例1

一名53岁男子进行了联合利巴韦林(单体饭店和干扰素-2(IFN -2)共有48周因为他的HCV基因型1和所取得的持续病毒学应答(SVR)。在这段时间里,他开发了IFN-induced甲状腺炎在18周的经典两相的甲状腺阶段其次是甲状腺功能减退。38周的条件完全解决,包括正常的促甲状腺素(TSH),免费tetra-iodothyronine (fT4)和自由tri-iodothyronine(发生)。甲状腺激素水平之后每月在治疗的持续时间。之前没有家人或甲状腺疾病史和抗病毒治疗是持续尽管他甲状腺疾病。他代表与通用嗜睡和减肥3公斤两个月后完成治疗慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染。此时临床检查显示在每分钟101次(bpm)窦性心动过速,血压(BP) 120/80无体位性低血压。周边有气孔的甲状腺毒症但没有Graves眼病或皮肤病的迹象。没有现在的甲状腺肿。他的TSH察觉(参考范围(RR), 0.4 - -4.0 IU / L), fT4 19.8 (RR, 10.5 -24.5 pmol / L)和发生8.9 (RR, 3.5 -5.5 pmol / L)。他酸甲状腺吸收研究广泛地制服,增加到9% (RR, 3 - 8%),符合甲状腺机能亢进(GD)。他的TSH刺激免疫球蛋白(TSI)积极30 IU / L (RR,返回10),他的人类TSH受体抗体(hTRAB) 15.8 IU / L (RR,2)。他antithyroglobulin (Tg), (RR,)和antithyroperoxidase (TPO), (RR,),水平是无法觉察的。了GD的诊断,但病人不愿意吃药,因为他是与优秀的运动耐量,因此治疗扣留。六周后,他的发生水平8.2 pmol / L和卡比马唑就开始了。三个月后,他在临床和他发生水平正常化。治疗持续了12个月的期间,他的甲状腺功能测试正常。他的后续TSI和hTRAB抗体治疗结束时已经察觉。

1.2。案例2

一个56岁的女人面对T3-toxicosis 6周后完成各类单体和干扰素-组合2丙肝病毒感染。她经历了抗病毒治疗为她过去48周HCV基因型4没有甲状腺并发症和取得SVR。没有以前的个人或甲状腺疾病家族史。作为治疗方案的一部分,她每月甲状腺功能测试期间的治疗已经完全正常。4周治疗结束后,她开始注意到轻度呼吸困难在努力,断断续续的心悸和热偏执。没有其他甲状腺毒症的症状。临床上,她出现与常规脉冲92 bpm, BP的130/80。没有发现甲状腺肿也有甲状腺毒症的迹象。她的TSH察觉,fT4 24.1和8.9发生pmol / L。她的甲状腺吸收扫描减少2% (RR, 3 - 8)。 The thyroid ultrasound was also normal in size and appearance; there was no evidence of nodularity but mild increase in vascularity. Her TSI, hTRAB, anti-Tg, and anti-TPO antibodies were not detectable. One week later, her T3-toxicosis persisted at 8.4 pmol/L. A diagnosis of IFN-induced thyroiditis was made and low dose propanolol was prescribed given her symptoms. She was followed closely with monthly TSH, fT4, and fT3 levels. Eight weeks later, she had entered into the hypothyroid phase with TSH of 54.6 IU/L, fT4 8.8, and fT3 2.3 pmol/L. As the patient remained free of any hypothyroid symptoms and given the expected recovery in thyroiditides, thyroxine therapy was withheld. At 16 weeks, her thyroid function had returned to normal. Propanolol was ceased and when last reviewed, the patient was in excellent health with ongoing normal thyroid function tests.

1.3。案例3

一个45岁的女人提出了常规审查8周后与干扰素治疗——失败2慢性丙肝病毒。她通常与之前没有明显病史虽然有甲状腺疾病家族史的在她的家庭,与她的母亲和祖母经历待定性质的甲状腺疾病,最终都需要补充甲状腺素。治疗她的丙肝病毒感染(基因型1)是各类单体和干扰素- 48周2。然而,在24周,没有减少病毒载量和治疗是终止。她每月的甲状腺功能测试正常直到那时。系统回顾这一次并没有透露任何症状建议甲状腺疾病。临床检查的检查访问显示没有甲状腺功能减退的迹象。她的生命体征都令人满意,与正常肌腱反射和没有甲状腺肿。她日常TSH被发现48.0 IU / L察觉fT4水平。后续甲状腺超声检查显示一个小的存在萎缩腺体总量的6毫升(RR, 6 - 10)1]。她anti-Tg anti-TPO滴定度和,分别。TSI和hTRAB 11分别IU / L和11.7 IU / L。她的甲状腺吸收研究低3%。诊断自身免疫性甲状腺功能减退,因此,甲状腺素就开始了。她是100年稳定下来克的甲状腺素。在六个月的审查,她anti-Tg anti-TPO, TSI和hTRAB抗体检测不到。回想起来,高TSI和hTRAB滴定度与甲状腺功能减退和低酸吸收研究是符合甲状腺刺激激素的存在阻碍抗体(TB-Ab)。在此基础上可能的潜在机制甲状腺功能减退,甲状腺素是停止。病人仍远和独立的甲状腺素补充在接下来的12个月。干扰素诱导甲状腺炎甲状腺阶段()不太可能,因为没有甲状腺亢进的阶段。功能性TB-Ab化验明确但不幸的是没有。

的临床资料3例示意图如图表示1。

2。讨论

的情况下突出的独特而吸引人的甲状腺疾病在接下来的几个月后,完成IFN-based治疗慢性丙肝病毒感染。系列演示了一个广泛的自身免疫性甲状腺疾病,从广东到甲状腺炎后深刻的亚临床甲状腺功能减退干扰素治疗。在第一种情况下,模式包括GD后甲状腺炎治疗期间发生的阶段。这种不同寻常的现象,称为“tri-phasic”,此前据报道只有一次(2]。T3活动的优势也是特殊的,没有发展到绚丽的GD。2,T3甲状腺炎发生;这不是前面描述的也没有被描述在这个特定的临床设置。临床和生化行为不是很不同于新创,表达经典的两相的反应,尽管抗体阴性结果。例3展示了一个复杂的机制发展中甲状腺功能减退,据推测,预先存在的不正常的甲状腺。尽管正常TSH水平在整个治疗期间,发展和解决hTRAB建议TSH抑制性抗体的存在(TB-Ab)占甲状腺功能减退,虽然这是从来没有确切证实。后者解决,可能TBAB干扰素后效果消失之后也消失了。在所有3例,没有基线抗体概要文件进行,因为他们并没有改变临床管理和甲状腺状态监控每月在治疗。

只有两个先前的研究记录的长期结果甲状腺疾病但干扰素-单一疗法,而不是联合治疗。Carella et al。3)后114例患者平均为6.2年,并没有发现任何明显的甲状腺功能障碍,只在最后12例亚临床甲状腺功能减退的治疗和7例的跟踪。Doi et al。4]后17个病人平均71个月,其中有9上,8例甲状腺。没有观察到明显的甲状腺炎,与我们当前的系列。通等。5学习的效果共识,干扰素和干扰素-(结合各类单体)。本研究包括24周治疗后的随访期间恰逢SVR审查。尽管包括甲状腺功能减退,甲状腺机能亢进,没有具体的被提及的时间或特征。

这个条件的发病机制实质上是未知的,但可能是不同的在甲状腺疾病过程中产生干扰素治疗(6,7]。显然,一个公分母是最近曝光干扰素治疗慢性丙肝病毒感染,但也清楚,这个过程必须延续了额外的因素。这种持久的免疫反应治疗后12个月之前已经被观察到在3例(8]。所有这些个体达到持续病毒学应答(SVR)只有1 3例没有。外源性干扰素-被认为是刺激淋巴细胞,巨噬细胞和中性粒细胞功能以及细胞因子和趋化因子浓度增加,尤其是白细胞介素- 6 (il - 6)8]。干扰素-可能诱发mhc ii表达和CD40表情此外(我们9]。后者导致t细胞的激活增加CD40在甲状腺内信号通路。这导致intrathyroidal il - 6的一个过度,把已有的和循环il - 6,进而诱发甲状腺炎的发展。高il - 6也被认为阻止TSH-mediated碘的摄入导致缺席吸收扫描(10]。mhc ii,旁边还干扰素诱导表达mhc i此外通过我们和趋化因子- 211),增加了炎症反应和甲状腺炎。干扰素也有直接毒性作用此外(我们10]。此外,丙肝病毒粒子被发现在此外(我们12)这可能触发和维持细胞内t细胞反应和炎症,但这是不可能的假设没有剩余intrathyroidal丙肝病毒粒子在SVR的存在。所有这些机制进一步放大,加剧和维护的外源性干扰素-治疗(13]。

最近的兴趣是调控t细胞的功能和位置(在丙肝病毒感染和IFN-associated甲状腺炎。丙肝病毒的频率整体高直接抑制t细胞功能允许持续的感染14]。在动物模型中,甲状腺的消耗诱导淋巴细胞浸润导致瞬态和/或永久性甲状腺功能减退(15]。用干扰素治疗,多发性硬化患者增加的结果抑制能力导致有利的结果(16]。然而,现在还不知道如果这是干扰素-。此外,t细胞免疫引起的各种免疫甲状腺疾病,响应应该抑制而不是增强removs其抑制能力和允许t细胞助手()启动自身免疫过程。

上面的讨论免疫机制被认为是主持下的响应。在GD,干扰素被认为是引起或调节开关的t细胞反应。这反过来刺激B细胞增殖和分化的影响下il - 6和CD40过度增加,导致增加TSI,模拟GD [9]。然而,Nagayama et al。17]另外建议在GD本身可能是一个潜在的致病机制。同样,明显的甲状腺功能减退被认为是引起类似的机制,但涉及替代TB-Ab。没有明显的理由去解释为什么应该优先被刺激,诱导抗体抑制、中性甚至一个混合物。发病机制是高度依赖干扰素和解决一旦长期干扰素效应已经减弱。这可能代表一个可逆路径以外的甲状腺功能减退的甲状腺阶段甲状腺炎先前描述(18]。这个条件的复杂的发病机理目前理解总结在图2。

能够很好的证明,丙型肝炎病毒感染与内分泌病的增加有关,特别是自身免疫性甲状腺疾病,治疗期间及之前(7,19),7 - 19%[患病率20.)根据研究人口。先前的报道表明,干扰素治疗和女性性别导致疾病风险(20.,21]。我们先前公布的数据表明,甲状腺监控每月进行治疗期间(7),虽然频率监测仍存在争议,国家科学院生物化学还建议甲状腺测试在这个临床场景中(22]。三个月TSH Mandac等建议。19)可能会错过整个诊断甲状腺功能在许多情况下已经完全规范化。胃肠病学的英国社会和美国胃肠病协会承认的潜在影响甲状腺干扰素和推荐甲状腺筛查23,24]。然而,只有前者指定甲状腺功能测试的建议每一个治疗,而不是每月。国家健康研究所的共识声明丙型肝炎管理出奇的没有解决这个问题(25]。

增加的复杂性问题,它仍然是未知的,如果甲状腺疾病增加post-IFN疗法,如果女性是一个风险因素,尤其是在这种高度免疫刺激性病毒已被根除。这是第一例系列探讨自身免疫性甲状腺机能障碍的广泛但可能不完整的频谱IFN-based完成后立即治疗。这种情况下系列小型和甲状腺疾病的发展可以说是可能是偶然的。然而,观察强烈建议坚持和破坏免疫系统。这些案件突出甲状腺疾病的需要持续的怀疑和可能的甲状腺监测策略,至少在12周治疗后立即完成,也许延长的时间恰逢SVR审查在6个月posttherapy跟踪。

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