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体积 2020 |文章ID. 5950813 | 9. 页面 | https://doi.org/10.1155/2020/5950813

慢性疾病和动脉粥样硬化异质性的概念化作为精确药物的途径：内骨型，内型和残留心血管风险

瓦迪姆诉Genkel1和 伊戈尔。Shaposhnik1

1内科，联邦国家预算教育学院高等教育“南乌拉尔州医科大学”俄罗斯联邦医疗部，Vorovskogo St. 64,454092 Chelyabinsk，俄罗斯

学术编辑器:塔多兹•卡维基和约普可观的
收到了 2019年3月22日
修改 2019年12月30日
公认 2020年2月05
发表 2020年2月12日

抽象的

本文讨论了在医学的各个分支中病理异质性概念的现代方法。考虑内表型、内型和心血管残余风险的概念及其在内科和心脏病学中的应用范围。根据动脉粥样硬化遗传结构的最新研究结果，提出了五种动脉粥样硬化的内型。所呈现的每一种内型都代表了动脉粥样硬化发生的一种或另一种病理生理机制，具有已建立的遗传底物、生物标志物的特征面板和许多临床特征。本文就动脉粥样硬化内型研究的临床意义和前景作一简要综述。

1.“内表型”的概念:定义和范围

在Gottesman和Gould对术语“内表型”(EP)的经典定义中，EP被指定为“沿着疾病和远端基因型之间途径肉眼看不到的可测量成分”[1］．2006年晚些时候，Gottesman和Gould确定了EP的六个属性标志，并在神经科学和精神病学中定义了这个概念的范围和目的[2］．目前，EP被定义为具有遗传确定的可测量指标，其具有与较高阶（例如规范函数）的目标性状的可变性一致的相互变化3.那4.］．

EP，占据“基因型 - Ep-表型”途径的中间位置，可以在任何水平的分析解剖学，生化，神经心理学等中表示，无论如何，EP应反映个体的遗传脆弱性并具有额外的诊断与公开表型相比，其表示疾病的遗传基础的更简单和更准确的“标记”[5.］．然而，EP的概念并不是生物标志物的同义词。EP不同于生物标志物，它是由基因决定的，是病理生理过程的一个组成部分(与它有因果关系，并在疾病的“基因型-表型”途径中占有一席之地[6.那7.])。换句话说，EP始终是一个生物标志物，而生物标志物并不总是EP [6.］．

在精神病学和神经科学中，EP的概念被广泛应用。迄今为止，精神分裂症的各种EPs、自闭症谱系障碍、双相情感障碍等[8.那9.]已经提出并正在积极研究。例如，可以在各种水平中区分以下精神分裂症：结构（额外叶片的灰质物质，减少海马）;神经生理学（眼球运动缺陷）;行为（Introviection）等[10那11］．

2.内科EP概念

目前，EP概念在内科及相关领域的应用有限。

在Shoda等人的一项研究中，确定了三种嗜酸性食管炎的EPs [12］．在此，每个EP在遗传，免疫，形态学，内窥镜和临床水平上具有许多独特的特征。在这种情况下，EP的定义可能有助于修饰患者的治疗，因为属于特定的EP确定类固醇治疗的有效性。Manjarrez-Orduño等。鉴定了Systemic Lupus红斑狼疮的EP，根据作者，在30-45％的患者中观察到[13］．这种EP被称为“细胞毒性”，其特征是CD8含量增加+T淋巴细胞（CCR7-CD45Rint-hiCD28-)，产生各种细胞毒性介质(干扰素-γ如穿孔素和颗粒酶)，以及狼疮肾炎的高发病率。

2018年，《哮喘之后:重新定义呼吸道疾病》的哮喘报告发表在《柳叶刀》杂志上[14］．本文尝试并呼吁将“哮喘”解构为不同内生型的单一疾病分型，每个内生型都有不同的病理生理机制。历史上建立的概括术语“哮喘”将这一临床综合征的异质性水平，人为地将各种过程合并为一组。忽视这种基本的异质性，一方面决定了药物临床研究的非最佳规划和解释，另一方面，阻碍了精确治疗哮喘患者方法的发展。

作者研究了哮喘的表型(临床)异质性如何用不同的病理生理机制或内型来解释的问题[14那15］．值得注意的是，今天没有完全理解表型异质性会影响我们对内缺项的理解多远，因为许多表型迹象（例如，症状）可能是由不同的机制引起的。结果，作者选择了减少师的方法，根据该方法，根据该方法，当识别哮喘的EP时，建议专注于具有不同发育机制的特征，可以识别和诊断，并且还可以作为治疗靶标。因此，已经提出了以下哮喘的EP：气流限制，气道炎症，气道感染，气道防御受损，并改变了咳嗽反射敏感性和功效[14那16］．

值得注意的是，早期也提出了几种哮喘内生型。因此，根据炎症模式的性质，哮喘的嗜中性和嗜酸性内源性类型是不同的[17］．Lötvall等人。，2011年，提出了以下哮喘内部内型：阿司匹林相关的哮喘，过敏性支气管尿脓毒症，过敏性哮喘，晚期发病支气管哮喘（过敏粒细胞）和越野滑雪者的哮喘[18］．Lötvall等人提出的每一种内型都有自己的遗传基础、发育机制、特征生物标志物概况等[19］．

值得注意的是，Pavord et al.和Lötvall et al.对“内生型”概念的理解有所不同，因此，他们所区分的哮喘内生型也存在显著差异。Pavord等人的内型更符合EP的“经典”概念，而Lötvall等人的内型在“基因型-EP-表型”路径上占据更远端的位置，直接接近表型，即疾病。此外，这些内生型本质上是哮喘(疾病)的不同形式，因此不能完全满足Gould和Gottesman给出的EP标准(EP必须与一般人群中的疾病分离)[2］．Russell和Baillie将内型定义为“患者群体中的一个亚群，它们因共同的疾病过程而不同”，也就是说，疾病发展的主要机制不同[20.］．这个定义更接近Lötvall等人所确定的类型。一般来说，有可能将一种内生型定义为一种由独特的主要病理生理机制定义的疾病的亚型[21］．

因此，目前对疾病病理生理异质性的概念化是根据“内表型”和“内型”来进行的。尽管这些方法不同，但它们都追求同样的功利目标:(我)对疾病内型的更好理解将有助于优化新药和治疗方法的临床试验的规划和解释。例如，在brodalumab阻断白细胞介素- (IL-) 17的临床研究中，brodalumab并没有显示出对哮喘的显著改善，嗜酸性炎症而非嗜中性炎症患者的比例可能很高，brodalumab应该尽可能有效[14］．对疾病所有内型的结果进行推断并不能促进精准医学的引入，并导致不理想的治疗方案(2)对各种疾病的内型的识别将推动一些针对这一特定内型的主要机制的新药物或已经使用的药物的研究(例如，对各种抗炎剂(甲氨蝶呤，秋水仙碱(用于动脉粥样硬化性心血管疾病)（iii）确定疾病的内型将优化和个性化现有的治疗方案

3.心血管医学和动脉粥样硬化研究中的内型（EPS）的概念

在心血管医学中，内型的概念主要用于心力衰竭(HF)和高血压的研究。近年来HF的内型研究比较深入[22］．Shah等人通过机器学习的方法，识别出三种射血分数保留的HF内型，在临床特征、心脏结构和功能特征、血流动力学和患者的临床轨迹上存在显著差异[23］．Tromp等人。，使用聚类分析，确定了HF的六个内型，通过临床概况，生物标志物谱，预后和对治疗的反应不同（对滴定血管紧张素转换酶抑制剂和β-阻滞剂的反应）[24］．此外，根据临床推荐的射血分数确定的HF实际分类也代表HF的不同生物表型或内型[25］．

高血压也被视为具有不同病因和病原体的异质亚型群[26］．许多研究人员已经发现了不同的内型高血压:低肾素高血压、盐和应激敏感高血压、与肥胖相关的高血压，等等。27-29］．

动脉粥样硬化是一种复杂的全身性疾病，其发展是由遗传、表观遗传和环境危险因素相互作用决定的[30.］．在不分析动脉粥样硬化和相关疾病的当前研究的情况下，不可能进行动脉粥样硬化的充足的“内型”是不可能的。第一次，Farrer提出将动脉粥样硬化的内心型分离为研究动脉粥样硬化遗传学研究的可能方法，基于具有强遗传组分的各种内型的解剖[31］．Wyszynski和Farrer发现了6种动脉粥样硬化内型:低密度脂蛋白(LDL)增加、高密度脂蛋白(HDL)减少、脂蛋白(a)增加(Lp(a))、血压升高、同型半胱氨酸增加和代谢综合征[32那33］．然而，在过去几年中，了解动脉粥样硬化的遗传和病理生理学已经显着进行了显着性，这需要修改这些内部类型。

根据大型荟萃分析，已确定57个位点在统计上与动脉粥样硬化的发展显著相关，约100个位点已确定可能与动脉粥样硬化相关[34］．Xi等人分析了45304份出版物后，发现了与动脉粥样硬化相关的1312个基因[35］．至少有一半的已知基因座与发展成冠状动脉疾病(CAD)的风险相关，显示多向性，并与其他疾病或病理过程的风险相关[36］．

与动脉粥样硬化相关的通路及其遗传底物在系统发育过程中是保守的。因此，根据von Scheidt等人的研究，在与人类缺血性心脏病相关的178种机制中，53.2%与小鼠相同[34］．人和小鼠共同的主要机制包括脂质代谢，止血和免疫调节的障碍。Xi等人，使用基因本体学分析，确定了动脉粥样硬化的发展中涉及的50个病理生理途径[35］．最高持久的途径进入炎症和造成的受体信号传导途径[35］．

根据基因组 - 范围的协会研究（GWAs），在与CAD和心肌梗死的风险增加相关的目前鉴定的基因座中，24％与脂质代谢相关，10％与血压有关，2％与碳水化合物相关新陈代谢，4％与几个组件同时相关[37］．60%的基因座与动脉粥样硬化的经典危险因素无关，很难解释它们在动脉粥样硬化发生中的作用。

值得注意的是，在描述个体内型时，孟德尔随机化和GWAS的研究结果受到了很大的关注。当然，有必要考虑到这些类型的研究的局限性，包括确定某些遗传变异和兴趣特征之间可检测到的关联的性质的困难[38］．

然而，GWAS的结果使识别在多基因疾病发病机制中重要的基因组区域和基因簇成为可能，这有助于更好地理解某些疾病的潜在机制[39］．

将遗传学和一系列基础和临床学科的成果结合起来的一个有前途的领域是多组学方法，它应该有助于识别遗传变异和慢性多因子疾病的分子机制之间的因果联系[40］．

下面，我们考虑了动脉粥样硬化可能的内源性类型，这些内源性类型是根据已确定的遗传底物的主要病理生理机制选择的(数据汇总见表)1)．
内型 遗传学 生物标记物 临床特征和共病情况
低密度脂蛋白 LDLR、PCSK9、APOE、APOB-100、SORT1、ANGPTL3 总胆固醇，LDL-C，APOB，APO，AX-LDL，改装LDL，SDLDL和PCSK9 老年痴呆症，乳腺癌，结肠癌和前列腺癌
LP（a） LPA. LP(а)和apo(a)亚型 主动脉狭窄和静脉血栓栓塞
高血压 ADAMTS7、THBS2、CFDP1、NOX4、EDNRA、PHACTR1、GUCY1A3、CNNM2、CYP17A1、FGF5、NOS3 内皮素、血管紧张素、肾上腺髓质素、利钠肽、血管性血球因子、细胞粘附分子、内皮祖细胞、内皮微粒、NO和不对称二甲基精氨酸 出血性中风、慢性肾病、房颤、血管性痴呆和左室肥厚
炎症 MCP-1、M-CSF、VCAM-1、IL-6R、PECAM1、SH2B3、CXCL12、SMAD3、tlrs基因 TNF、IL-1b、IL-6、IL-12、IL-18、IL-23、IFN-g+IL-17+IL-22+TH17细胞、hsCRP、pentraxin3、sCD40L、VCAM、ICAM 类风湿性关节炎、炎症性肠病、实体瘤和精神疾病
代谢 HNF1A, SH2B3, PPP1R3B, CTRB1/2 血糖、血胰岛素、c肽、糖化血红蛋白、糖化白蛋白 糖尿病，成熟型糖尿病的糖尿病患者，肝腺瘤，牛皮癣，阿尔茨海默病，情感障碍，乳腺癌，结直肠癌和胰腺癌
评论：EDNRA =内皮素受体类型a;PHACTR1 =磷酸酶和肌动蛋白调节器1;Gucy1a3 =胍基环酶1可溶性亚基α1;CNNM2 = Cyclin和CBS结构域二价金属阳离子输送介体2;CYP17A1 =细胞色素P450系列17亚家族A会员1;sort1 = sortilin 1;FGF5 =成纤维细胞生长因子5;HNF1A =肝细胞核因子1 Homeobox A;SH2B3 = SH2B适配器蛋白3;pecam1 =血小板内皮细胞粘附分子1; CXCL12=C-X-C motif ligand 12; ANGPTL3=angiopoietin-like protein 3; PPP1R3B=protein phosphatase 1 regulatory subunit 3B; CTRB1/2=chymotrypsinogen B1; SMAD3=mothers against decapentaplegic homolog 3; NOS3=nitric oxide synthase 3; LDLR=low-density lipoprotein receptor; PCSK9=proprotein convertase subtilisin/kexin type 9; APOB=apolipoprotein B; sdLDL=small dense low-density lipoproteins; ADAMTS=a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs; THBS2=thrombospondin-2; CFDP1=craniofacial development protein 1; NOX4=NADPH oxidase 4; MCP-1=monocyte chemoattractant protein 1; M-CSF=macrophage colony-stimulating factor; VCAM-1=vascular cell adhesion molecule 1; IL-6R=interleukin-6 receptor; HNF1A=hepatocyte nuclear factor 1 homeobox A; TNF=tumor necrosis factor; IL=interleukin; hsCRP=high-sensitivity C-reactive protein; sCD40L=soluble CD40 ligand.
表格1
动脉粥样硬化主要内型综述[36那37那42.那61.那62.那70那84那93那99-105］．
3.1。内型，与LDL增加相关
3.1.1。背景

动脉粥样硬化的开发的关键事件是含ApoB脂蛋白的亚粒积累，其中90％以上是LDL级分。今天，毫无疑问，LDL-胆固醇的浓度增加（即LDL-胆固醇的累积负担）是动脉粥样硬化的发展和进展的主要因果因素[41.］．欧洲动脉粥样硬化协会共识小组“低密度脂蛋白敏感性导致动脉粥样硬化性心血管疾病”详细讨论了LDL在动脉粥样硬化中因果作用的证据[41.］．

3.1.2。遗传学

目前已知的导致LDL增加和动脉粥样硬化及相关心血管疾病发生的多种基因突变变体有:LDLR、PCSK9、APOE、APOB-100、SORT1、ANGPTL3、CELSR2、PSRC1、HMGCR等[42.-44.］．在使用多组学方法的研究中，SORT1和HMGCR基因变异的因果效应已经确立[45.那46.］．

3.1.3。生物标记物

反映低密度脂蛋白胆固醇累积负担的生物标志物有:总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B、载脂蛋白B-100、氧化LDL (ox-LDL)、修饰LDL、小密度LDL、PCSK9浓度。

3.1.4。临床特征和共病情况

这个内生型是一个“参考”。由LDLR基因突变引起的高胆固醇血症是实验性动脉粥样硬化的经典模型。

在过去的十年中，血脂异常在认知障碍(包括阿尔茨海默病)发展中的作用被积极讨论。有证据表明，血脂异常和阿尔茨海默病有共同的遗传底物(APOE、ABCA7和SORT1) [47.那48.］．此外，根据孟德尔随机化研究，基因决定的高胆固醇与乳腺癌风险增加有关[49.］．此外，高脂血症可能与前列腺癌和结肠癌风险增加有关[50.那51.］．

３．２．内型，与Lp(a)增加相关
3.2.1。背景

Lp(a)水平升高主要导致中、大口径动脉以及主动脉瓣叶的损伤。Lp(a)在动脉粥样硬化发展中的因果作用有三个层面的证据:流行病学研究、孟德尔随机化研究和GWAS。LPA基因包含了决定炎症反应的因子，参与了白细胞介素-6的参与，这与其他数据一起，可能表明在动脉粥样硬化发生中Lp(a)与炎症之间的密切关系[52.］．

3.2.2。遗传学

循环Lp(a)的水平主要由LPA基因座的遗传决定，不受其他遗传、饮食或环境因素的显著影响[53.］．Proteomix研究已确定相关蛋白网络，证实Lp(a)的致动脉粥样硬化作用[54.］．这些网络包括参与炎症反应(补体成分)、血小板聚集(血小板激活因子)和纤维蛋白溶解的蛋白质。

3.2.3。生物标记物

与Lp(a)升高相关的生物标志物包括:Lp(a)、载脂蛋白亚型(a)和Lp(a)抗体[55.］．

3.2.4。临床特征和共病情况

与LPA基因突变相关的Lp(a)水平升高的患者发生主动脉狭窄的风险增加[56.那57.］．此外，Lp(a)含量的增加可能与静脉血栓栓塞风险的增加有关[58.］．另一方面，Lp(a)的增加可能与患糖尿病的相对风险降低有关[59.那60.］．

３．３．内型，与动脉损伤相关(动脉高血压)
3.3.1。背景

高血压是一种经过验证的动脉粥样硬化的“驱动程序”，具有既定的遗传基质，目前占120多个基因座[61.］．高血压、内皮功能障碍和血管僵硬密切相关，构成一个独立的病理生理学动脉粥样硬化集群。

与血压升高相关的多态性也导致血管正常生理中疾病的发育：平滑肌细胞迁移响应损伤（Adamts7），内皮细胞迁移和新修复，以及小抵抗动脉的重塑[61.］．

3.3.2。遗传学

目前已经发现了许多决定血管正常生理的基因位点:ADAMTS7、THBS2、CFDP1、NOX4、EDNRA、PHACTR1、GUCY1A3、CNNM2、CYP17A1等[61.那62.］．

在使用蛋白质组学技术的一些研究中，在血管发生中在维持血管稳态中发挥作用的重要作用，例如，使用蛋白质组学技术，例如FBLN1C（菲比林）[63.］．

这些基因的突变一方面会导致高血压、内皮功能障碍和血管硬度增加，另一方面也会导致动脉粥样硬化的发生。

3.3.3。生物标记物

与动脉损伤相关的生物标志物包括以下内容：内皮素，血管紧张素，肾上腺髓质素，利钠肽，von Willebrand因子，细胞粘附分子，内皮祖细胞，内皮微粒，一氧化氮和不对称二甲基碱。

3.3.4。临床特征和共病情况

特别是因果性与高血压相关的状态包括以下内容：出血性中风，慢性肾病，心房颤动，血管痴呆和左心室肥大[64.那65.］．

3．4．内型，主要与炎症活动有关
3.4.1。背景

炎症，其驾驶员由各种水源性脂蛋白代表，被认为是血液发生的中央机制[66.］．Cantos（Canakinumab抗炎血栓形成结果研究）证实了躯体形成的“炎症假设”[67.］．

全身炎性疾病（类风湿性关节炎，全身狼疮红斑等）的血液发生以加速速率进行，无论存在古典风险因素，主要是通过全身炎症的活动，以及疾病的持续时间和表型来确定[68.那69.］．

3.4.2。遗传学

根据各种GWA，根据各种GWA的各种炎症途径调节的以下基因与动脉粥样硬化心血管疾病显着相关（CVD）：CXCL12，MCP-1，TLRS，SH2B3，HLA，IL-6R，IL-5，PECAM1和其他人[70］．在基于蛋白质组学方法的研究中，炎症的关键作用也通过激活TNF-的实施例显示α以及单核细胞向内皮下腔室(ANRIL)的迁移[71.那72.］．

代谢组学研究表明，反映炎症反应活性的代谢物(如n -乙酰神经氨酸和乳酸)的水平与动脉粥样硬化的进展密切相关[73.］．

此外，决定免疫活性细胞细胞相互作用的关键基因突变，一方面会导致动脉粥样硬化性心血管疾病的发展，另一方面会导致系统性炎症疾病，如风湿性关节炎[74.］．这些关键基因包括HLA基因(HLA- drb1) 04)、TNF和IL-1 [74.］．

3.4.3。生物标记物

主要与炎症活性相关的生物标志物有:TNF、IL-1b、IL-6、IL-12、IL-18、IL-23、IFN-g、IL-17、IL-22、TH17细胞、hsCRP、pentraxin-3、sCD40L、VCAM、ICAM [75.］．

3.4.4。临床特征和共病情况

这种内型在慢性全身性炎症性疾病如风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病和强直性脊柱炎中最为明显。类风湿关节炎和系统性红斑狼疮的动脉粥样硬化发展的严重程度和速度与糖尿病相似[76.那77.］．系统性红斑狼疮患者颈动脉斑块检测的相对风险是普通人群的2.4倍，最大风险(5.6倍)见于年龄小于40岁的患者[78.］．在慢性炎症患者中，血管管腔狭窄较少，表型不稳定斑块更常见[79.］．

在与慢性炎症性疾病相关的共聚病症中，应注意患有高肿瘤的高频率（在前列腺，乳腺，子宫和皮肤），精神障碍（抑郁和精神病）和骨质疏松症[80那81］．

3．5．内型，与代谢危险因素相关
3.5.1。背景

多年来，糖尿病和一组代谢危险因素(高血糖和肥胖)一直被认为是动脉粥样硬化的独立预测因素。糖尿病通过多种机制实现致动脉粥样硬化的作用:高血糖、胰岛素抵抗、一氧化氮生物利用度降低、氧化应激、全身炎症等[82］．

3.5.2。遗传学

根据GWAS的研究，24%与糖尿病发展相关的基因座也增加了动脉粥样硬化的风险[83］．与糖尿病相关的遗传变异独立地增加了CAD的风险，考虑到基因肺炎和一般病理生理途径（血脂血症，高血压等）[84］．此外，使用代谢组学方法的研究表明，d -葡萄糖、1,5-脱水山梨醇、d -甘露糖和肌醇水平与动脉粥样硬化的发展密切相关[73.］．

目前，已知七种变体是糖尿病和动脉粥样硬化的遗传结构中的常见元素：TCF7L2，HNF1A，CTRB1 / 2，MRAS，ZC3HC1，MIR17HG和CCDC92 [84］．

3.5.3。生物标记物

主要与代谢危险因素相关的生物标志物有:血糖、血胰岛素、c肽、糖化血红蛋白、糖化白蛋白、sRAGE、果糖胺等[85］．

3.5.4。临床特征和共病情况

糖尿病有助于内侧钙质沉着病的发展。反过来，内侧钙质沉着显著限制了“积极的”血管重塑以响应斑块生长，这可能导致糖尿病闭塞性弥漫性多血管疾病的频率增加[82那86］．此外，在小口径动脉(例如胫骨动脉)中，可能没有“正”重构阶段，这导致闭塞性病变的早期发展。糖尿病可能是腹主动脉瘤发生的一个保护性因素[87］．

在与一组代谢危险因素相关的共病条件中，包括:银屑病、阿尔茨海默病、情感性疾病和癌症(结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌和肾癌)[88那89］．

4.Сoncluding备注

我们对动脉粥样硬化的内型有一些评论。首先，我们提出的模型中没有包含与同型半胱氨酸水平增加相关的内型。同型半胱氨酸在动脉粥样硬化和心血管疾病发展中的因果作用尚未得到证实，总的来说，同型半胱氨酸作用的数据是矛盾的。根据GWAS，包括44147人，影响血浆同型半胱氨酸浓度的遗传变异与冠心病的风险无关[90］．孟德尔随机化的大规模研究结果也没有证实同型心囊中的因果作用在动脉粥样硬化CVDS的发展中[91］．

其次，目前也没有建立动脉粥样硬化发展中HDL的价值。HDL增加和HDL减少的疗效效应的保护作用受合理疑问[92］．与孟德尔随机化的研究数据也没有确认HDL在动脉粥样硬化CVDS开发中的因果作用[93］．

第三，止血系统在血管生物学和血管发生中起着极其重要的作用。然而，根据目前可用的数据，止血系统的作用主要是在血液发生的晚期阶段，确定已经在临床上表现出动脉粥样硬化CVD的患者的预后[94］．在这方面，我们也没有提出一种因子，主要与止血系统中的疾病相关联。

5.临床意义与展望

近年来，积极开发了残留心血管风险的概念，旨在促进患有患者患者的患者患者接受最佳药物治疗的患者的机制[95］．到目前为止，许多研究人员已经确定了脂质、炎症、血栓和代谢残留风险[96］．也考虑与Lp(a)增加相关的剩余风险[97］．

Patel等人认为，目前基于指南的方法不够针对患者，不允许影响导致动脉粥样硬化性CVD进展的因果机制[96］．本案例中残余风险的概念应有助于患者识别不同的病理生理机制，其中对CVD进展的贡献是首要的，其影响将为患者带来最大的利益。

因此，在动脉粥样硬化发生的后期，动脉粥样硬化性心血管病和动脉粥样硬化的发病异质性的概念化就发生了。矛盾的是，在动脉粥样硬化的起始和发展阶段，对这种异质性的理解相当缓慢。然而，在动脉粥样硬化的早期阶段采取特殊的干预措施对患者和整个医疗系统都更加有效和有益。

在这种情况下，使用组学方法的研究非常有前景。此外，这些研究今天提供了慢性心脏代谢疾病的早期个体化诊断的例子，这是精准医学的重大进展[98］．

心血管疾病遗传学的进一步研究，以及基于系统生物学和机器学习的方法的使用，可能会使该领域在不久的将来取得实质性进展。

的利益冲突

所有作者声明没有利益冲突。

参考

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