的经典定义术语“表型”(EP),由戈特斯曼和古尔德,EP被指定为“可测量的组件由肉眼看不见的疾病和远端之间的通路的基因型”( 1]。有些在2006年晚些时候,戈特斯曼和古尔德发现了六个定语EP的迹象,同时定义这一概念的范围和目的在神经学和精神病学 2]。目前,EP的定义是由基因决定的,可衡量的指标与个人间的变化是一致的高阶的目标特征的变化(例如,规范函数) 3, 4]。

EP,占领“genotype-EP-phenotype”路径上的中间位置,可以用在任何analysis-anatomical水平,生化,神经心理学,等等。无论如何,EP应该反映个人的遗传脆弱性和有一个额外的诊断价值相比,明显的表型,因为它代表了一种更简单和更准确的疾病的遗传基础的“标志”( 5]。然而,EP的概念不是生物标志物的概念的同义词。EP,与生物标志物,是由基因决定的,是病理生理过程的一个组成部分(与它有关,沿着“genotype-phenotype”占领一个地方通路基础疾病( 6, 7])。换句话说,EP始终是一个生物标志物,而生物标志物并不总是EP ( 6]。

在精神病学和神经科学,EP是用于成果相当丰富的概念。迄今为止,各种EPs的精神分裂症、自闭症谱系障碍,双相情感障碍等。 8, 9提出了和正在积极研究。例如,下面的EP各级精神分裂症的区别:结构(减少额叶和颞叶的灰质,减少海马);神经生理学(动赤字);行为(内向)等。 10, 11]。

EP在内科医学及相关领域的概念现在已经发现有限的应用程序。

在Shoda等的研究,确定了三种EPs的嗜酸性食管炎( 12]。在每个EP,有许多特色的遗传、免疫、形态学、内镜和临床水平。EP的定义是非常重要的,在这种情况下可能导致修改病人的治疗,因为属于一个特定的EP决定类固醇治疗的有效性。Manjarrez-Orduno等人发现了系统性红斑狼疮的EP,根据作者,是30 - 45%的患者中观察到 13]。这个EP,指定为“细胞毒性”,特点是增加CD8的内容⁺t淋巴球(CCR7-CD45R^int-hiCD28^{- - - - - -}),生产各种细胞毒性介质(干扰素- γ、穿孔素和granzymes)和狼疮肾炎的发病率高。

2018年,报告哮喘”后哮喘:重新定义呼吸道疾病”发表在《柳叶刀》( 14]。本文试图和一个叫了解构的“哮喘”作为一个单独的疾病分类学的各种endotypes形式,每一种都有病理生理机制的显著差异。在历史上建立了涵盖性术语“哮喘”夷为平地的异质性的临床综合症,人为地将各种流程组合为一组。忽视这个基本异质性决定,一方面,nonoptimal规划和解释药物的临床研究,另一方面,阻碍了发展精密医学方法来管理哮喘患者。

作者研究的问题哮喘的表型(临床)异质性如何可以用不同的病理生理机制来解释或endotypes [ 14, 15]。今天指出,它不是完全理解目前表型异质性如何影响我们理解endotypes,因为许多表型标志(例如,症状)可以由不同的机制造成的。结果,作者选择了一个简化的方法,根据,当确定哮喘的EP,提出关注特征有不同的发育机制,可以识别和诊断,也可以作为治疗目标。因此,以下提出了EP哮喘:气流限制,气道炎症、呼吸道感染,呼吸道防御受损,改变咳嗽反射敏感性和有效性( 14, 16]。

应该注意的是,几个endotypes哮喘也被提出。因此,根据炎症模式的性质,中性粒细胞和嗜酸性endotypes哮喘是有区别的( 17]。Lotvall et al ., 2011年,提出以下endotypes哮喘:aspirin-associated哮喘、过敏性支气管肺的霉菌病,过敏性哮喘,晚发性支气管哮喘(hypereosinophilic)和哮喘的越野滑雪者 18]。每个endotypes Lotvall等人提出的有自己的遗传基础,发展机制,生物标志物特征剖面等。 19]。

值得注意的是,Pavord等人,Lotvall等人理解的概念“endotype”有点不同,相应地,endotypes哮喘他们区分显著不同。Endotypes Pavord等人更符合EP的“古典”概念,而Lotvall Endotypes等人占据了更多的远端位置“genotype-EP-phenotype”途径,直接接近表型,也就是说,这种疾病。此外,这些endotypes本质上是不同形式的哮喘(疾病),因此,不能完全满足EP标准由古尔德和戈特斯曼(EP必须隔离与一般人群的疾病)( 2]。罗素和柏丽endotype定义为“子群内部人口患者共享疾病过程是有区别的,”也就是说,与不同的疾病发展的主要机制( 20.]。这个定义更紧密地匹配类型已确定Lotvall et al。一般来说,可以定义一个endotype作为一种疾病的亚型(定义为一种独特的主要病理生理机制 21]。

因此,目前,疾病的病理生理异质性的概念进行的“表型”和“endotype。“尽管这些方法的差异,每个人追求同样的功利目标: (我)

更好的理解疾病endotypes将有助于优化规划和解释新的药物和治疗方法的临床试验。例如,在一个临床研究brodalumab阻断白介素- 17 (IL),并没有证明显著改善哮喘,嗜酸性的患者的比例,而不是中性粒细胞炎症,brodalumab应该尽可能有效,可能是高( 14]。外推的结果从所有endotypes疾病并不能促进引进精密医学和导致非最优治疗方案

在心血管医学的概念endotypes主要用于研究心力衰竭(HF)和高血压。Endotypes高频近年来研究相当密集的 22]。沙et al .,通过机器学习的方法,确定三个endotypes与射血分数保留的高频,显著不同的临床特点,心脏的结构和功能特性,血液动力学,和病人的临床轨迹 23]。跺脚et al .,使用聚类分析,确定6 endotypes的高频,不同的临床资料,生物标志物,预后,和对治疗的反应(反应滴定血管紧张素转换酶抑制剂和β受体阻断剂)( 24]。此外,高频的实际分类根据射血分数,固定的临床建议,也代表了不同的生物表型或endotypes高频( 25]。

高血压也理解了很长一段时间的异质群体亚型与不同的病因和发病机制 26]。许多研究人员已经确定了各种高血压:endotypes low-renin高血压、salt-and-stress-sensitive高血压,高血压与肥胖有关,等等。 27- - - - - - 29日]。

动脉粥样硬化是一个复杂的系统性疾病,这是由相互作用的发展遗传、表观遗传和环境危险因素( 30.]。足够的动脉粥样硬化的“endotyping”是不可能没有一个当前研究动脉粥样硬化的遗传结构的分析和相关疾病。第一次,法瑞尔提出了隔离表型的动脉粥样硬化是一个可能的方法来研究动脉粥样硬化的遗传,解剖的基础上各种endotypes有很强的遗传因素( 31日]。Wyszynski和法瑞尔确定六endotypes动脉粥样硬化:增加低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL),减少增加脂蛋白(a) (Lp (a)),增加血压,增加了同型半胱氨酸,代谢综合征( 32, 33]。然而,在过去的几年中,了解遗传学和动脉粥样硬化的病理生理学进展显著,而这些endotypes需要修订。

根据大型荟萃分析,57个位点,在统计上显著相关的动脉粥样硬化的发展和100位点可能与动脉粥样硬化相关( 34]。Xi et al .,分析45304年出版之后,发现引用1312年与动脉粥样硬化相关的基因( 35]。至少一半的已知位点与患冠状动脉疾病(CAD)的风险展示基因多效性和与其他疾病或病理过程的风险( 36]。

与动脉粥样硬化相关的途径及其在系统发生遗传基质是守恒的。因此,根据冯Scheidt et al ., 178与缺血性心脏病相关机制在人类中,53.2%与老鼠完全相同 34]。主要机制常见的对人类和老鼠包括脂质代谢的紊乱,止血,免疫调节。习et al .,使用基因本体分析,确定50病理生理途径参与动脉粥样硬化的发展( 35]。最高度过多路径去了炎症和toll样受体信号通路 35]。

根据全基因组关联研究(GWAS),目前在识别位点与CAD和心肌梗死的风险增加相关,24%与脂质代谢相关,10%是与血压有关,与碳水化合物代谢相关联,2%和4%(同时与几个组件相关联 37]。60%的位点不相关经典的动脉粥样硬化的风险因素,并解释他们在动脉粥样化形成的角色是很困难的。

应该注意的是,在描述个人endotypes,多是注意研究孟德尔随机化和GWAS的结果。当然,有必要考虑的限制这些类型的研究,包括识别的难度深浅之间的本质关联某些基因变异和感兴趣的特征( 38]。

然而,GWAS的结果可以确定区域的基因组和基因集群在多基因疾病的发病机制是很重要的,这有助于更好地理解某些疾病的机制( 39]。

的一个有前途的领域,可以结合遗传学的成就和一系列的基础和临床学科是multiomics方法,这将有助于识别基因变异之间的因果关系和慢性多因子疾病的分子机制 40]。

下面,我们考虑的可能endotypes动脉粥样硬化,选定的基础上建立的主要病理生理机制有一个遗传基质(数据表进行了总结 1)。

我们有一些评论提出endotypes动脉粥样硬化。首先,我们在模型中不包括一个endotype与同型半胱氨酸水平的增加有关。同型半胱氨酸的因果作用发展的动脉粥样硬化和心血管疾病尚未被证实,在一般情况下,数据的作用同型半胱氨酸是矛盾的。据,其中包括44147人,基因变异影响血浆同型半胱氨酸浓度不与CAD的风险 90年]。大规模研究的结果与孟德尔随机化也不确认同型半胱氨酸的因果作用发展的动脉粥样硬化性心血管病( 91年]。

其次,高密度脂蛋白在动脉粥样硬化的发展的价值还没有被建立。保护作用的高密度脂蛋白的增加和减少的proatherogenic影响在高密度脂蛋白有合理怀疑 92年]。研究数据与孟德尔随机化也不确认的因果作用高密度脂蛋白在动脉粥样硬化性心血管病的发展 93年]。

第三,止血系统中发挥着非常重要的作用在血管生物学和动脉粥样化形成。然而,根据现有的数据,止血的作用实现系统主要动脉粥样化形成的晚期阶段,确定患者的预后已经临床显示动脉粥样硬化性心血管疾病( 94年]。在这方面,我们也没有提出一个endotype,与疾病相关的主要止血系统。

近年来,剩余心血管疾病风险的概念一直积极开发,旨在促进研究不良心血管事件的机制在动脉粥样硬化性心血管疾病患者获得最优治疗( 95年]。迄今为止,许多研究人员已经确定了脂质、炎症、血栓性和代谢残留风险( 96年]。残余风险增加Lp (a)也被认为是( 97年]。

根据Patel et al .,部分患者当前的方法不够缺失和不允许影响因果机制导致动脉粥样硬化性心血管疾病的进展 96年]。残余风险的概念,在这种情况下应该为病人的识别不同的病理生理机制,心血管疾病的发展的贡献是主要的,而影响这将给病人带来最大的好处。

因此,概念化的动脉粥样硬化和动脉粥样硬化性心血管病发病的异质性的晚期发生血管硬化。矛盾的是,理解这种异质性在动脉粥样硬化发展的起始阶段和发展得相当慢。然而,特定的干预动脉粥样硬化的早期阶段可以更有效和有利于病人和卫生保健系统作为一个整体。

使用组学方法研究非常有前途的在这种情况下。此外,这些研究今天提供个性化诊断慢性代谢疾病疾病早期的例子,这是一个重大进展在精密医学( 98年]。

进一步研究心血管疾病的遗传学和使用方法基于系统生物学和机器学习可能会让有可能在不久的将来在这一领域取得实质性进展。