联接蛋白连接的乳腺癌生长和进展

文摘

缝隙连接细胞间连接,位于基底外侧两个相邻细胞的表面。缝隙连接通道由一个家庭的蛋白质称为连接素。缝隙连接通道保持细胞间两个单元之间的通信通过离子交换、小代谢物,电信号。缝隙连接通道或连接素是广泛的表达和功能在维护开发、分化、和脊椎动物组织内稳态。缝隙连接连接素发挥重要作用在维持细胞间通信在不同细胞类型的正常乳腺的开发和体内平衡。连接素也被牵连在乳腺癌的发病机理。微分表达式模式连接素及其缝隙连接依赖或独立函数提供关键的相声的乳腺癌肿瘤细胞周围的基质细胞的微环境。实质性的研究在过去的20年里积累了充足的证据,让我们更好的理解的角色连接素在肿瘤发生原发性乳腺肿瘤及其转移过程。本文将总结知识连接素和缝隙连接活动在乳腺癌突出的微分表达式和功能动态连接素在疾病的发病机理。

1。介绍

缝隙连接细胞间膜通道,保持细胞间直接沟通通过离子交换、小分子,相邻细胞间和细胞代谢产物。缝隙连接通道是形成于基底外侧的两个细胞表面分离的2 - 3 nm和直接连接到他们的细胞质(1]。一个缝隙连接通道由两个hemichannels或接合质。每个接合质,反过来,通过形成hexameric齐聚反应的蛋白质称为连接素。连接素的基因家族是跨膜蛋白,缝隙连接的结构单元。到目前为止,21联接蛋白亚型已确定在人类2,3]。这些联接蛋白亚型构成四个疏水跨膜螺旋,两个细胞外循环(EL-1和EL-2),胞质循环(CL),和一个羧基末端(CT)和一个氨基末端(在)结束;目的地都是位于胞质侧(4,5]。所有的联接蛋白亚型显示四个跨膜域内高度保守序列的相似之处,两个细胞外循环,氨基末端(AT)结束。因此,最高程度的序列多样性被认为主要是羧基末端的序列和长度(CT)和胞质循环(CL)结束。细胞外EL-1 EL-2是最保守的残留物和他们需要适当的对接互动hemichannels从两个相邻细胞的通道(缝隙连接)组成4,6]。

到目前为止,有21个联接蛋白基因在人类和20联接蛋白基因在鼠标(表1)已确定7,8]。在这些联接蛋白基因,19有类似的直接同源在老鼠和人类基因组8]。有些联接蛋白基因只在鼠标(Cx33)或在人类基因组中(CX25和CX59) (7,8]。人类基因组包含两个联接蛋白相关的伪基因的基因GJA1 (CX43) [7]和CX31.9 [7,8]。但未发现老鼠基因组联接蛋白的存在假基因。人类和老鼠Cx23都出现在各自的基因组和预测从数据库(7,8]。然而,未发现该基因在转录和翻译水平。连接素的基因结构很简单。有两个外显子,外显子1和外显子2,由内含子大小的变量。外显子1包含5′非翻译区(5′utr)和外显子2包含完整的蛋白质编码序列和3′未翻译区(3′utr) (7- - - - - -9]。然而有几个联接蛋白基因,更复杂的基因结构。目前,有两个术语联接蛋白(7,8]。在一个术语,连接素命名根据其分子量(MW)。它们缩写为“Cx”后跟一个后缀,表示近似分子量蛋白质的公斤道尔顿(kDa)。例如,Cx43是联接蛋白蛋白的分子量43 kDa。不同的连接素具有相似的分子质量标有一个小数点来区分它们,例如,Cx30和Cx30.3以及Cx31和Cx31.1。在第二个术语,连接素,根据其序列相似性和胞质域的长度,分为子群α,β,或γ(7,8]。此外,连接素缩写为“Gj缝隙连接,根据他们的发现的顺序连续编号。

接合质(hemichannels),从相邻的细胞,可以通过多种方式相互作用[9]。可以homomeric hemichannel(单联接蛋白异构体)或heteromeric(多个联接蛋白亚型)。两个相同的homomeric通道可以互动,形成同型的渠道,当两个不同homomeric hemichannels互动形成缝隙连接通道,它被称为一个异形的通道。连接素表达在几乎所有的组织除了红细胞,一些神经元,和精子。在脊椎动物,许多组织表达两个或两个以上的连接素。例如,脊椎动物心脏表达Cx40 Cx43、Cx45 [10- - - - - -12]。一些连接素非常具体和连接素非常丰富的组织特定的表达式。例如,Cx43是最丰富的连接素在体内超过35组织已报告来表达这种蛋白质(10,12]。

2。连接素的生物物理和生物化学特性

连接素的生物物理和生物化学特性受几个因素渗透等频道,电压和化学控制,联接蛋白蛋白质转译后的修改。缝隙连接是可渗透水通道几个小离子包括Ca^{2 +}、小代谢物如ATP、ADP IP3,糖,蛋白质和小分子量小于1 KDa [1,3]。联接蛋白通道的渗透率性质不同,取决于联接蛋白亚型构成通道(13- - - - - -15]。一个通道的渗透率也取决于氨基酸残基,段线孔(16]。大量研究与生物和非生物示踪分子各种大小、质量、电荷和属性能够揭示重大不同缝隙连接通道的孔隙特性的信息。一些研究表明以下排名孔径:Cx43 > Cx32 > Cx26 > Cx37 > Cx46 [13]。一些连接素(Cx40和Cx43)通道选择性阳离子(14,17),而一些渠道(Cx32)喜欢阴离子通过他们(14]。缝隙连接组成的Cx43、Cx40 Cx45显示类似的选择性单价阳离子K⁺和钠⁺(14,17,18]。

缝隙连接通道也受电压控制和化学控制。选通的通道常被用来指一个通道的打开或关闭。联接蛋白缝隙连接通道电压波动(很敏感19]。(i)由内向外联接的通道是敏感或跨膜电压(或)和(2)transjunctional电压()。统一的电导联接蛋白通道取决于联接蛋白同形像,范围从14 ps 300 ps (3,20.]。Connexin43 unapposed hemichannels已被证明在潜力大于60号220 ps的电导(21]。pH值或化学变化(化学门控)细胞或微环境也影响通道的打开或关闭。细胞内酸化可以解开Cx26 [22],Cx32 [23],Cx38 [24],Cx43 [25],Cx46 [26],Cx62 [27缝隙连接通道。然而pH值控制通道还取决于连接素亚型构成通道。例如,大多数渠道由Cx43和Cx46积极开放的pH值7.2 [25,26]而Cx62渠道大多是封闭的pH值(27]。缝隙连接对Ca也敏感^{2 +}选通。增加细胞间Ca^{2 +}被证明能解开缝隙连接在许多组织来规范他们的生理属性(14,28]。外源性化学物质和代理也能导致化学控制发挥药理作用的细胞内环境。

转译后的修改连接素的调节中起着重要作用的生化性质缝隙连接通道。化学改性的连接素如磷酸化、泛素化、乙酰化、羟基化、S-nitrosylation,棕榈酰化与缝隙连接多个生理过程的组织(14]。磷酸化是最深入研究转译后的修改联接蛋白的蛋白质(29日]。Cx43一直记录有21个假定的磷酸化网站(14]。他们主要是丝氨酸残基,但一些酪氨酸和苏氨酸残基也被确认为磷酸化残留物(14,30.,31日]。等激酶蛋白(激酶(PKA)、蛋白激酶C (PKC) p34cdc2 / B细胞周期蛋白激酶,酪蛋白激酶(对照),增殖蛋白激酶(MAPK)和pp60src激酶(src)]记录导致磷酸化Cx43 [14,30.- - - - - -32]。Cx43蛋白质的磷酸化和去磷酸化在特定的网站已被证明是参与电气和代谢耦合缝隙连接通道。例如,孤立的老鼠心脏缺血性预处理导致最大速度降低34%的解偶联伴随着减少总Cx43脱磷酸作用[14]。磷酸化蛋白激酶C Cx43的酶会导致通道关闭,减少GJIC在晶状体上皮细胞(33]。联接蛋白也可以独立行动的缝隙连接的活动。过去几年的大量研究表明,连接素可以调节细胞的活动关键介质相互作用的信号通路如细胞骨架蛋白、酶、信号使者(34,35]。有越来越多的证据表明,缝隙连接或连接素作为信号复杂的调节功能和转换的一个细胞或一组相邻的细胞环境中(36]。

连接素也被牵连到癌症的发病机理。连接素的障碍与一些成人癌症如黑色素瘤(37],皮肤癌[38),胰腺肿瘤(39),前列腺癌(40),肺肿瘤(41),而乳腺肿瘤(36,42]。当前审查重点总结知识的联接蛋白表达和功能正常的乳腺发育和肿瘤发生乳腺肿瘤。

3所示。连接素在乳腺发育

人类乳腺腺体组成的一个复杂的器官,脂肪和纤维组织。成熟的乳腺由一系列的肺泡组织成牛奶生产腺体叫小叶(42]。每个小叶是通过管道连接到乳头,运输牛奶从小叶乳头。导管上皮细胞周围的单层管和肺泡基底表面的上皮细胞周围肌上皮细胞层。一层脂肪组织围绕着整个乳房乳腺腺体和扩展。主要发展和分化的乳腺发生少壮时期(42,43]。退化和怀孕期间,乳腺也进行广泛的分化和重组,以实现一个哺乳期结构。从出生到postpregnancy,乳腺的发展受到信号通路,包括激素、本地生长因子和上皮细胞之间的相互作用与周围基质(43,44]。

联接的细胞间通讯的差距(GJIC)也在适当的发展中起着重要作用,分化,脊椎动物乳腺(表的功能2)在不同的生长阶段,从postpregnancy少壮时期。人类乳腺表达显示两联接蛋白亚型,Cx43和Cx2645,46]。除了这些连接素,老鼠发现了乳腺表达两个联接蛋白亚型,Cx30和Cx3247,48]。表达式、本地化和通道的形成这些连接素是不同的和精确地控制整个乳腺发育。Cx26是第一个联接蛋白识别在人类乳腺。多项研究表明,Cx26渠道主要是位于腔内细胞间表明其有选择性的功能在腔的细胞增殖49]。

找到另一个联接蛋白,Cx43,形成肌上皮细胞间的缝隙连接通道只有,推测维持休息人类乳腺肌上皮分化(49]。在鼠标,另外两个连接素Cx30 Cx32,也表达了在腔内细胞泌乳(47,50]。的表达Cx30 Cx32并不是发现在人类乳腺表明这些连接素可能有不同的函数在小鼠乳腺补偿或不需要人类。

4所示。功能连接素的乳腺

乳腺缝隙连接通道形成的不同连接素具有不同的功能。许多研究表明连接素表达的啮齿动物乳腺调节怀孕期间,哺乳期和退化。Cx26 Cx32,空间分布腔的细胞在基底外侧边界,被发现在所有乳腺的发育阶段36,42]。Cx26和Cx32增加了表达,信使rna和蛋白质的水平,在哺乳期间,然后拒绝在退化。在乳腺发展的早期阶段,Cx26在导管上皮细胞增殖功能,在以后的发展阶段,以及Cx32 Cx26需要适当的生产的牛奶通过分泌细胞(36,49,51]。Cx30,选择性地表达在上皮细胞,显示峰值表达式在小鼠泌乳的发生[51]。与Cx26 Cx30被发现与;然而它的表达随伴随增加Cx32表达式在分娩表明生理差动连接素表达的重要性的具体发展阶段乳腺(36,49,51]。Cx43发现定位肌上皮细胞和它的正常运转需要在哺乳细胞类型(49]。mid-pregnancy和哺乳期间Cx43表达却降低了;然而磷酸化(52哺乳期间]Cx43活跃。El-Sabban et al . 2003年进行的一项研究[52]显示CID-9细胞,分化条件下生长,表现出减少Cx43 mRNA表达但随之而来的蛋白质含量表明Cx43转译后的监管在乳腺发育和分化。

乳腺连接素,Cx26 Cx32,可以弥补彼此的功能(42,51]。Cx26条件敲除,怀孕期间,不影响正常乳腺功能(42]。同样,Cx32零老鼠与适当的乳腺发育和功能(42,51]。缝隙连接通道可以由heterohexamer包含Cx26 Cx32,导管上皮细胞,在怀孕的后期与化学计量比大Cx26 [42]。在哺乳期Cx32比率的增加在六聚物,最终homomeric Cx32形成(42]。的变化Cx26-Cx32接合质,Cx32接合质推测是根据细胞的生理需要。渠道由Cx32仅是更广泛的比heteromeric Cx32-Cx26通道,允许自由通行更大的分子如营地和cGMP [53,54),几个途径中的代谢产物,参与乳腺生长和分化的调控。Cx30的功能还没有被调查的日期和说明Cx43的功能受损是由于这一事实Cx43基因敲除小鼠胚胎中致命的(55]。然而一些研究敲入技术阐明Cx43在乳房发育的作用。杂合的Cx43KICx32老鼠(Cx43基因的一个等位基因被替换为Cx32等位基因)显示正常牛奶产量但受损乳指示可能Cx43的角色在乳腺的功能56]。

5。连接素作为乳腺肿瘤抑制

Cx26和Cx43记录在几个癌肿瘤抑制作用,包括乳腺肿瘤。Cx26和Cx43一直认为乳腺肿瘤抑制自1991年李et al。45首次发现他们的候选人通过减法杂交技术肿瘤抑制基因。然而,直到今天,连接素的表达与功能的相关性作为一个肿瘤抑制在乳腺癌致癌作用的不同阶段,远未清楚地理解和往往是矛盾的。尽管如此,当前的概念,由大量的研究证据支持,确定连接素在肿瘤抑制乳腺癌发病机制(表2)。发现连接素表达下调或糟糕的人类乳腺癌细胞系中表达,如MCF-7和mda - mb - 231,在这两种蛋白质和mRNA水平(36,42]。研究在90年代早期检测到低水平的Cx26 Cx43信使rna在细胞主要来源于人类乳腺肿瘤和几个乳腺癌细胞系(57,58]。人类和小鼠乳腺肿瘤也表现出减少连接素表达和缝隙连接的活动。Cx43蛋白表达还发现人类肿瘤组织中表达下调,以及在一些乳腺癌细胞正常的同行相比。Laird et al。57]表明,减少Cx43表达可以作为一个独立的标志的检测乳腺肿瘤。缺乏Cx43缝隙连接导管癌原位、浸润性导管癌和浸润性小叶癌与雌激素和孕激素的水平,没有相关的激素调节Cx43表达。

Cx26还发现被表达在乳腺肿瘤组织的低水平。的原因Cx26基因在乳腺肿瘤的压迫显然不知道,虽然发生在启动子区域甲基化可能导致基因沉默(58,59]。支持这个概念来自信号等的工作。58),在那里他们发现Cx26 hypermethylated MCF-7乳腺癌细胞导致基因沉默和简化表达式。从乳腺癌患者肿瘤组织的另一项研究报道,Cx26启动子甲基化在超过50%的组织不管癌症的阶段(59]。然而有一些证据显示连接素高表达在乳腺癌。Jamieson et al。60)还表明,Cx26表达式中检测出75%的乳腺导管癌原位,一个价值更高的相对正常乳房组织。另一项研究报告增加表达Cx26 Cx43的淋巴结转移(61年]。

另一个联接蛋白,connexin46 (Cx46),已经涉及到早期乳腺肿瘤增长(表2)。Cx46被发现通过信使rna和蛋白质表达,在MCF-7细胞和乳腺肿瘤组织(62年]。然而Cx46的表达并不是在正常的人类乳腺上皮细胞(HMEC)。Cx46似乎发挥保护作用对缺氧导致的死亡在乳腺癌和视网膜母细胞瘤(62年,63年]。击倒Cx46减少MCF-7可行性在缺氧和抑制MCF-7在裸鼠异种移植肿瘤的生长(62年]。也报道,Cx46和Cx43显示互惠关系表达式在蛋白酶体介导的蛋白降解途径[监管63年,64年]。

连接素作为肿瘤抑制的概念也支持证据,过度或reexpression连接素的减少细胞增殖和肿瘤生长。过度的Cx43减少MCF-7乳腺癌细胞扩散在2 d和3 d文化(65年]。超表达Cx43减少mda - mb - 231细胞增殖在3 d文化和逆转录病毒交付Cx43抑制异种移植肿瘤的生长在活的有机体内不增加膜缝隙连接(66年]。

6。连接素在乳腺癌转移

上面的证据支持这个想法,原发肿瘤进展通常伴随着减少连接素表达和随后的差距丢失联接的细胞间通讯(图1)。然而,连接素通常被认为是转移性诱导物。相信失去连接素细胞缝隙连接允许身体脱离肿瘤微环境,增加细胞的迁移能力。在后期的癌症进展连接素调节,帮助肿瘤细胞入侵,与内皮细胞相互作用,并溢出到遥远的器官(图1)。多项研究表明,连接素增强肿瘤细胞的转移能力通过提高移民,入侵,粘附肿瘤微环境。过度的Cx43 4 t1细胞增加了这些细胞在肺动脉内皮的粘附67年]。然而,肿瘤细胞粘附是主导负Cx43是过表达时明显减少。有一些报告显示增加连接素的表达在乳腺癌转移性组织。Cx26和Cx43表达中发现超过50%的乳腺浸润性癌与正常组织样本(60]。在这些肿瘤样本Cx43只检测到细胞质和Cx43的存在缝隙连接并没有观察到。增加Cx26和Cx43表达检测在乳腺癌淋巴结转移68年]。这些患者的原发性肿瘤显示这两个连接素负染色。此外,膜染色Cx26和Cx43转移性淋巴结中观察到。由同一组研究人员的另一项研究表明,Cx32增加了表达在人类乳腺癌导管的淋巴结转移(69年]。70%的原发性肿瘤低表示Cx26, Cx32 Cx43发达淋巴结转移,表达高水平的所有三个连接素(69年]。这表明增加连接素的表达在肿瘤晚期的癌症进展。

Cx43也能导致入侵和转移通过调节基质细胞与肿瘤细胞相互作用。基质细胞在胰腺肿瘤微环境被发现Cx43暗示Cx43表达可能在胰腺癌肿瘤外在的角色发展(70年]。Cx43和Cx26也开始报道脑转移病灶的形成与脉管系统(71年]。击倒这两个连接素的RNAi或GJIC阻滞剂治疗生胃酮表现出降低肿瘤细胞通过抑制大脑殖民和血管cooption溢出。转移性乳腺癌细胞选择寄生在大脑的能力增加了Cx43表达表明Cx43人口限制在小乳腺癌干细胞(72年]。连接素也增强肿瘤细胞粘附的转移器官。加强GJIC,由于Cx43过度,增加乳腺癌细胞粘附到肺(67年]。这种粘附被发现抑制GJIC受损时由于存在显性负Cx43 [67年)强调连接素介导的重要性在转移性乳腺癌细胞归巢的GJIC活动。

Cx43的角色在所有阶段使用转基因小鼠乳腺肿瘤发生的调查。一项研究由普兰特et al。73年)表明,当Cx43突变小鼠交叉与老鼠overexpressing致癌基因ErbB2的小鼠表现出明显的延迟性肿瘤和广泛的乳腺增生。然而这些老鼠表现出增加肺转移负担。这些数据表明,由于其微分与肿瘤微环境的交互Cx43可以作为肿瘤抑制在早期乳腺癌的生长和肿瘤也可以作为增强剂在晚期乳腺癌的进展。

7所示。连接素在乳腺癌血管再生

Cx26和Cx43也被认为是参与调节血管生成的乳腺癌。抑制缝隙连接活动9 -十六碳烯酸(PA)或siRNA-knockdown Cx37 Cx40或Cx43减少毛细管HUVEC的网络在体外血管生成试验(74年]。过度的非功能性Cx26变异导致upregulation抗血管新生的分子,血小板反应蛋白- 1 (TSP-1), mda - mb - 435细胞(75年)通过缝隙连接独立的机制。类似的结果在一个Cx43的差别研究对这些核,减少血管生成抑制剂TSP-1的表达和增加血管内皮生长因子(VEGF)的表达导致积极的乳腺癌细胞表型Hs578t细胞(76年]。这些发现被另一项研究支持Cx26和Cx43 mda - mb - 231细胞中过表达和条件媒体从3 d文化探索与血管生成抗体数组(77年]。几个angiogenesis-linked蛋白质如il - 6或MCP-1(单核细胞趋化蛋白1)是调节Cx26和Cx43超表达。此外,条件媒体联接蛋白overexpressing细胞抑制内皮细胞tubulogenesis和迁移在体外。在活的有机体内Cx43 overexpressing mda - mb - 231细胞异种移植于裸小鼠显示减少肿瘤脉管系统。Cx43也减少hypoxic-induced因子- 1的表达α(HIF-1α),血管生成的主转录因子,在星形胶质细胞。击倒的Cx43 4 t1细胞表现出增加VEGF和增强内皮细胞的增殖78年]。B16F10 Cx43中肺癌细胞,在裸小鼠皮下移植时,导致抑制肿瘤生长和血管生成。在上述研究中过度连接素在肿瘤细胞并不导致恢复缝隙连接。因此连接素似乎通过缝隙连接独立的抑制血管生成和肿瘤生长机制。

8。联接蛋白和其他信号通路

独立于他们的交叉的活动连接素也报道互动,调节几个信号通路参与乳腺癌。Heterocellular SCg6之间的交互和SCp2 CID-9鼠乳腺细胞的上皮和肌上皮积累,增加了Cx32协会Cx43、Cx30导致核本地化和招聘到膜的损失β连环蛋白(42]。这招聘β连环蛋白成膜导致缝隙连接的稳定性和缝隙连接介导的诱导分化的乳腺上皮细胞。Cx43也与其他紧和附着交界蛋白在乳腺癌细胞。在MCF-7和mda - mb - 231细胞,过度的Cx43减少细胞增殖与核水平的降低有关β连环蛋白的总水平β连环蛋白,α连环蛋白和ZO-2没有改变79年]。GJIC独立连接素的角色也被发现在细胞凋亡的调节。Kanczuga-Koda et al。80年)发现Cx26和Cx43表达与proapoptotic因素贝克但不是bcl - 2。

Cx43假基因也被识别并与乳腺癌[81年]。假基因通常被视为非功能性DNA的副本。然而,Cx43假基因(ΨCx43)是转录和表达的mda - mb - 231, mda - mb - 435, MCF-7乳腺癌细胞系而不是正常细胞(81年]。研究表明,蛋白相应ΨCx43基因转录后的监管机构的行为Cx43在乳腺癌细胞82年]。外源表达的蛋白抑制Cx43翻译由一个未知的机制。然而ΨCx43可以更有效地绑定到转化机械比呢Cx43ΨCx43基因沉默导致增加Cx43 RNA和蛋白质在乳腺癌细胞82年]。这些结果在增加细胞对细胞毒性化疗敏感指示Cx43假基因治疗的潜力。

GJIC也被牵连在乳腺癌转移之间的microrna交换癌症细胞和骨髓基质细胞。已经表明,microrna的交换从骨髓基质通过缝隙连接导致乳腺癌细胞循环肿瘤细胞的静止和也与降低水平相关CXCL12 [82年]。等microrna mir - 127, mir - 197, mir - 222,和mir - 223已经确定,目标CXCL2,发现乳腺癌细胞从骨髓基质导致运输减少核扩散和逮捕G0期癌症细胞周期(82年]。另一个microrna, mir - 206,也发现了与Cx43负相关腋窝淋巴结转移性暗示mir - 206可能反向调节(Cx43表达和功能83年]。mir - 206目标Cx43-3′UTR强烈降低MCF-7 Cx43表达细胞(83年]。microrna之间的关系及Cx43乳腺癌的规定进一步的证据支持另一个microrna, mir - 200 a,被确认为一种新的抑制器的connexin43乳腺癌细胞(84年]。发现mir - 200 a水平降低与Cx43表达升高有关的转移性乳腺癌组织与原发肿瘤(84年]。

9。针对连接素在乳腺癌

由于微分表达式和函数连接素在乳房癌形成几个不同阶段的治疗策略也已经被开发出来,以调节连接素或缝隙连接表达式来发挥抗肿瘤作用在体外或在活的有机体内(表1)。缺乏联接蛋白缝隙连接在初级乳腺肿瘤已被用于治疗的发明。正如之前所讨论的,过度或reexpression连接素已被证明在乳腺癌细胞发挥抗肿瘤的活动。一些代理也被开发出来诱导联接蛋白表达或GJIC活动强有力的抗肿瘤功效(表和测试3)。这些药物包括喹诺酮有机氯化合物,喹诺酮衍生物和多肽模拟物。有机氯化合物TCDD被广泛测试在乳腺癌细胞系和小鼠模型85年]。TCDD已表现出抑制差距交界活动MCF-7细胞与增加磷酸化Cx43和PKCα(85年]。TCDD还导致减少在人类乳腺上皮细胞GJIC (HMEC) [85年]。同样,喹诺酮衍生物化合物PQ1已被广泛地用于目标连接素在乳腺癌。PQ1, Cx43有很强的亲和力,已被证明对乳腺癌细胞系(起到强有力的抗肿瘤作用86年]。PQ1治疗导致减少GJIC T47D细胞集落形成能力(86年]。PQ1治疗也减少T47D在裸鼠异种移植肿瘤的生长(86年]。组合与他莫昔芬治疗PQ1增加细胞毒性的影响PQ1 T47D细胞(86年]。有趣的是,没有anticonnexin PQ1治疗效果在正常乳腺上皮细胞系表明这种化合物有选择性作用方式对癌症细胞系。PQ1治疗肿瘤发生和转移的影响也评估MMTV-polyoma-middle-T转基因小鼠模型(87年]。PQ1治疗显著降低肿瘤生长三个阶段的发展:预处理,形成早期,和late-tumor [87年]。PQ1治疗增加Cx43表达在预处理和早期肿瘤的形成进一步支持这一概念,这种联接蛋白在早期肿瘤的生长具有肿瘤抑制作用(87年]。虽然这些喹诺酮衍生品展示优秀的抗肿瘤对乳腺癌的影响他们的行动模式是没有选择性。PQ1也会影响其他信号通路如Akt和MAPK通路,因此有能力导致人类结肠癌细胞SW480脱靶效应(88年]。

“旁观者效应”现象也被治疗,恢复或增加利用相邻细胞间缝隙连接活动增加了细胞内信号和提供更好的交付的药物诱导细胞死亡。例如,所有-反式视黄酸(ATRA)已经被增加显示增强GJIC Cx43表达。MCF-7细胞ATRA处理时,结合VEGFP-TK / CD自杀基因系统,发现细胞进行凋亡的死亡增加了加强旁观者效应(89年]。PQ1治疗也增加了旁观者效应和主体性与顺铂在乳腺癌细胞的细胞毒性效应。PQ1与顺铂联合治疗增加Cx26的表达,Cx32, Cx43 GJIC T47D细胞中也伴随着减少细胞增殖比单一治疗(86年]。这种联合治疗增加proapoptotic分子的表达还存在如3,8,9,减少prosurvival Bcl2蛋白(86年]。

肽链型连接素也显示出强有力的抗肿瘤活动的目标。独特25-amino酸肽药物(ACT1)长度,它模仿Cx43的细胞质监管领域,已经在乳腺癌检测的有力antitumoral活动(90年]。这种肽药物增加缝隙连接被重定向聚合非耦合Cx43 hemichannels进入膜从而增加缝隙连接功能在不改变Cx43表达水平(90年]。针对Cx43 ACT1肽减少MCF-7和mda - mb - 231细胞增殖在体外以剂量依赖的方式(90年]。然而这个肽没有对乳腺上皮细胞MCF10A抗增殖的影响。ACT1还可以加强细胞间细胞之间的耦合,这种效应被用来测试是否能增强细胞毒性药物的功效[90年]。

10。结论

连接素扮演多个角色在乳腺的正常发展和体内平衡,以及在乳腺癌进展(表2)。Cx26表达在细胞腔的细胞和Cx43表达在正常的人类乳腺肌上皮细胞。连接素的表达对细胞间通信的维护很重要在哺乳期乳腺细胞中,怀孕。在乳腺肿瘤的生长Cx26和Cx43表达在低水平和促进肿瘤生长GJIC的缺乏。Reexpression连接素的乳腺癌细胞降低扩散在体外,抑制肿瘤的生长在体外。Cx46已经报道,然而,一个联接蛋白高表达在乳腺癌细胞系和行动来保护从缺氧诱导肿瘤细胞死亡。在癌症进展缺乏联接蛋白物理上分离的连接可以帮助肿瘤细胞微环境和迁移。多项研究表明,在后期的癌症恶化连接素调节,帮助肿瘤细胞与内皮细胞相互作用,渗出液,并遵守遥远的器官。因此根据乳腺癌的阶段连接素可以作为肿瘤抑制或肿瘤诱导物。有几种方法或代理开发增加联接蛋白表达或GJIC恢复肿瘤细胞特征。然而,认为连接素可用于最终治疗目标是在当前时间远离令人信服。还需要进一步的研究来调查的功能连接素hemichannels致癌作用和肿瘤恶化。尽管连接素调节期间转移到目前为止药物被开发或测试目标联接蛋白转移。研究沿着这些线路功能,缝隙连接依赖或独立表征连接素和相声的调查与其他信号通路在乳腺肿瘤瘤形成有用的充分阐明目标连接素在乳腺癌的治疗潜力。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

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