蛋白聚糖的角色和粘多糖在伤口愈合和纤维化

文摘

伤口是一种伤害,损害生活组织。在本文中,我们将主要指愈合反应的器官包括皮肤和肺部。纤维化是细胞外基质(ECM)特异表达的过程生产导致密度和功能不正常的结缔组织间(真皮)。在组织如皮肤,修复后的真皮受伤不仅需要成纤维细胞生产ECM分子,还上覆上皮细胞层(角化细胞),内皮细胞,平滑肌细胞血管和白细胞等中性粒细胞和巨噬细胞,一起编排cytokine-mediated所需信号和旁分泌的交互调节适当的修复过程的程度和时机。本文将专注于细胞外微环境中的分子的重要性,主要是蛋白聚糖和粘多糖透明质酸,和他们的角色在伤口愈合。首先,我们将简要地总结了生理、细胞、伤口愈合和生化元素,包括细胞之间的细胞因子的相互作用的重要性。第二,我们将讨论蛋白聚糖,透明质酸的作用在调节这些过程。最后,方法,利用这些概念作为潜在的治疗纤维化进行了讨论。

1。介绍

我们理解伤口愈合的生物学近年来先进的显著。一个主要目标是确定什么是生化/生理因素在伤口,可以更有效地重建受损的部分。伤口愈合是一个动态的互动过程涉及许多精确的相互关联的阶段重叠,导致组织完整性的恢复。愈合过程反映了复杂而协调的身体反应组织损伤产生的不同类型的细胞和细胞外基质成分的相互作用。协调监管的失败会导致组织纤维化胶原过度生产,如果高度进步,最终纤维化过程可能导致器官故障和死亡。大多数慢性伤口与各种器官的纤维化,缺血,或糖尿病,影响3 - 600万人在美国,与老年人(> 65)占85%的这些事件。无法愈合的伤口导致巨大的医疗保健支出,与总成本估计超过30亿美元每年(1]。

ECM的重要性在伤口愈合的复杂过程,它提供了体系结构支持组织和细胞和分子调控平台国米和胞内信号。ecm是分泌分子构成的细胞微环境,是由一系列动态和复杂的糖蛋白,胶原蛋白、粘多糖(笑话),和蛋白聚糖(后卫)。其中,呕吐透明质酸(HA)和动力如versican aggrecan所有合作伙伴在伤口愈合过程的控制。现在广泛接受,ECM不仅提供组织架构支持休息,但受伤后也经历了重要的变化,在伤口愈合中指导细胞行为所必需的过程。ECM的功能促进修复的伤口直接调节细胞行为的重要方面如附着力、迁移、增殖、新陈代谢、分化、和生存,或间接通过调节细胞外蛋白酶分泌/激活,或通过调节生长因子活性或生物利用度。细胞有特定的跨膜受体识别ECM组件和与细胞内的细胞骨架和信号通路2]。ECM的经典例子与细胞的相互作用实现锚定的标准和粘附受体调节胞内信号通路包括细胞表面受体整合蛋白和HA等受体CD44 (3- - - - - -5]。ECM受体参与许多病理过程,包括炎症、纤维化疾病,癌症(6- - - - - -8]。虽然很明显,一连串的ECM分子,包括笑料,后卫,结缔组织糖蛋白、细胞表面粘附受体,主要参与伤口愈合,我们将解决这一问题的伤口愈合异常纤维化通过专注于酶的作用分子CD44及其主要配体公顷伤口愈合和组织纤维化。

2。伤口愈合的生化和生理特征

2.1。伤口愈合和纤维化

伤口是活的组织损伤。细胞、分子、生化和生理活动与伤口愈合允许活组织修复组织损伤。这个过程由一个高度精心策划的事件序列,需要许多不同的细胞类型的协作努力,包括血液细胞、上皮和结缔组织细胞,炎症细胞,和许多可溶性因子,如凝血因子、生长因子和细胞因子。每个参与的细胞类型的行为阶段中扩散,迁移,矩阵合成、和收缩,以及可溶性因子和矩阵信号出现在伤口的网站,是修复组织损伤的关键。它是一个动态的、强烈的监管过程,初始损伤后立即开始,并将持续到完全关闭的伤口和再生组织尽可能功能发生。成纤维细胞是主要的生物合成的细胞生产间质胶原、纤连蛋白和其他组件矩阵。他们也分化成myofibroblasts,专门负责关闭伤口收缩细胞类型。重复设置的创伤或特定的病理状态,异常矩阵(ECM沉积增加疤痕;纤维化)发生在各种各样的组织纤维化疾病,包括肝脏(9)、肾(10)、肺(11),和心脏12,13),在硬皮病(14,15]。矩阵是一个必要的和胶原沉积,通常情况下,可逆的伤口愈合的一部分。然而,在纤维化,正常组织修复可以进化成一个逐步逆转纤维化反应与纤维母细胞分化过度myofibroblasts数量和胶原沉积增加。

2.2。序列在伤口愈合的过程

伤口愈合涉及集成和重叠的阶段:(一)止血法,(b)炎症,(c)增殖和(d)改造(图1)。

2.2.1。伤口愈合的体内平衡

受伤后,立即在受伤部位血管收缩和血小板聚集形成纤维蛋白凝块,这样可以减少泄漏中受损血管的血液从伤口。纤维蛋白凝块是暂时屏蔽包含许多重要的分子:纤连蛋白(FN)、SPARC(分泌蛋白、酸性和富含半胱氨酸),血小板反应蛋白,vitronectin和生长因子,如转化生长因子-β(TGF -β),血小板源生长因子(PDGF),纤维母细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)和胰岛素样生长因子- 1 (igf - 1)公布的血小板和单核细胞(16]。组件的纤维蛋白凝块也同时绑定到细胞和其他ECM蛋白质(17]。然后凝为迁移的细胞提供了一个临时矩阵,通过伤口修复过程中(16,18]。

2.2.2。炎症阶段

一旦控制出血,连续浸润的炎症细胞,如中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞在伤口(趋化性)促进炎症阶段19- - - - - -21]。中性粒细胞的一个重要功能是清除入侵的微生物和细胞碎片在伤口区域,尽管这些细胞也产生物质,如蛋白酶和活性氧(ROS),它可以造成额外伤害。除非伤口严重感染,中性粒细胞浸润终止几天之内,消耗中性粒细胞将由组织巨噬细胞吞噬,然后降低不能存活的组织和死的细菌。炎症持续只要有碎片的伤口。然而,炎症会导致组织损伤的如果它持续太长时间。因此,减少炎症通常是一个治疗的目标设置。

2.2.3。扩散和迁移阶段

通过清除凋亡细胞,巨噬细胞帮助解决炎症,和他们进行表型转换到修复状态,刺激角质细胞,成纤维细胞,血管生成,促进组织再生(22,23]。淋巴细胞迁移到伤口炎症细胞和巨噬细胞后,他们在late-proliferative / early-remodelling阶段达到顶峰。尽管t淋巴球的作用并不完全理解,有研究报道,CD4 +细胞(辅助细胞)有刺激作用而CD8 +细胞(T-suppressor-cytotoxic细胞)在伤口愈合有抑制作用(24,25]。血液因素释放到伤口,引起细胞的迁移和分裂,这准备它们增殖的阶段。通过这种方式,巨噬细胞促进愈合的增殖阶段过渡。

2.2.4。修复阶段和重构

的修复阶段和重构特点是肉芽组织的形成,伤口之前reepithelialization,上皮细胞迁移在新组织形成伤口和环境之间的屏障。肉芽组织成纤维细胞和内皮细胞包含在一个ECM包含笑料和动力26),它支持毛细管增长、纤连蛋白和胶原蛋白形成的损伤,血管密度的伤口可以恢复正常。因此,健壮的扩散和ECM合成后,伤口愈合进入最后的改造阶段,伤口也经历了由身体收缩收缩成纤维细胞(myofibroblasts)出现在伤口20.,21)(图1)。

3所示。在伤口愈合调节器的纤维化

3.1。可溶性介质在ECM伤口愈合和纤维化

伤口愈合的时间序列事件包括监管cell-ECM交互由可溶性介质,协同作用直接控制伤口改造通过调节ECM合成和降解。随后,myofibroblast人口也扩大了由于上皮细胞接受epithelial-to-mesenchymal过渡(EMT)和居民的激活成纤维细胞,导致ECM沉积和组织重构。在组织损伤释放的可溶性介质类型如下所述。

组织损伤后,血小板聚集和释放血小板源生长factor-AB (PDGF-AB)颗粒。的巨噬细胞的渗透提供了额外的PDGF-AB来源。许多细胞pdgf强有力的有丝分裂原,化学引诱物,包括成纤维细胞、平滑肌细胞、间充质细胞,中性粒细胞,单核细胞,他们上调纤连蛋白,胶原和胶原蛋白的活动。pdgf有至关重要的作用在纤维化疾病如肾脏、肺、皮肤纤维化(10,27- - - - - -29日]。伤口的愈合包括增加炎症细胞浸润,成纤维细胞,后跟一个标志着在伤口处胶原沉积增加。TGF -β1影响胶原降解通过刺激的金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP),抑制蛋白酶活性和减少退化的新合成胶原蛋白(30.- - - - - -33]。我们和其他人显示阻塞TGF -β1减少ECM沉积、疤痕形成和纤维化(14,34]。像PDGF, TGF -的纤维发生的潜力β1是一个主要候选人设置的组织纤维化的药物治疗(35]。

fgf强烈促有丝分裂的内皮细胞,参与血管生成,导演内皮细胞迁移、增殖和纤溶酶原激活物合成36]。igf是由几个细胞包括巨噬细胞和成纤维细胞(37,38),他们有可能激活成纤维细胞通过刺激复制或增加结缔组织的生产部件,如胶原蛋白、弹性蛋白,和动力分配,包括versican [39,40]。EGF充当细胞的促有丝分裂的因素包括成纤维细胞、角质细胞,平滑肌细胞和上皮细胞41- - - - - -44和增加皮肤的伤口45]。然而,夸张的修复和随后的过程增加重组组织矩阵的发展会导致纤维疤痕组织的特点是过度积累ECM组件,包括纤连蛋白、动力、HA、间质胶原蛋白。

3.2。蛋白聚糖在伤口愈合

动力核心蛋白质或糖蛋白与大咽侧链(图2),他们参与信息和cell-matrix交互、细胞增殖、迁移,细胞因子和生长因子信号与伤口愈合有关。小富亮氨酸后卫(SLRPs)和硫酸软骨素PG versican发现真皮的伤口,PG perlecan的基底膜,而且硫酸乙酰肝素的后卫,syndecans, glypicans在细胞表面。促进正常皮肤成纤维细胞的过渡到versican-v3对碘氧基苯甲醚myofibroblasts [46,47]。伤口愈合Perlecan调节通过诱导血管生成48]。增加表达syndecans-1和syndecans-4在伤口49)刺激角化细胞(50老鼠)和内皮细胞迁移和血管生成(51]。Decorin, SLRP家族的一员,负调节TGF -β1 (52antifibrosis]和演示的影响在不同的组织,包括肾(53],肌肉[54)、肺(55]。GAG链共价结合的核心蛋白质后卫主宰他们的物理属性。动力可以维护ECM在水分条件,排除其他大分子,允许低分子量溶质渗透。因此,通过与其他ECM组件交互,后卫组织矩阵[至关重要56,57]。

3.3。粘多糖在伤口愈合

咽侧链的各种ECM大分子的后卫在伤口愈合非常重要的球员。GAG链(图3)表现出相当大的结构多样性带来的复杂的生物合成生物系统的严格监管,使修改后的笑料选择性地与不同的配体在时空上的控制方式56,57]。在伤口愈合的扩散阶段,成纤维细胞和其他间充质细胞进入伤口的炎症网站必需的生长因子,刺激细胞增殖的58]。成纤维细胞合成胶原蛋白和动力,持续几周胶原蛋白的比例增加。在这段时间里,毛细血管内皮细胞形式,石斑鱼(透明质酸、硫酸软骨素(CS)和硫酸dermatan (DS))水平的变化。最初,HA合成大量的成纤维细胞为2周(26),其次是水平的提高DS和CS后卫(59]。渐渐地,当细胞的增殖达到高原,硫酸乙酰肝素(HS)后卫升高伤口。与c和d帮助胶原蛋白硫酸后卫聚合(60),而且海关后卫细胞上可以创建锚周围的矩阵(61年]。PG蛋白酶降解的伤口可以释放GAG-peptide片段,可以调节伤口愈合过程(62年]。例如,c和d可以调节生长因子活性,可能刺激一氧化氮产量,反过来,可以调节血管生成,而海关可以刺激释放il - 1、il - 6, PGE2, TGF -β并有助于proangiogenic调制的影响在组织63年,64年]。研究已经证明colocalization公顷的大型CS PG versican电缆在平滑肌细胞(65年)在上皮细胞系统(66年]。的笑话,哈哈一个关键的角色在每一个阶段的伤口愈合以及调节ECM组织和新陈代谢67年]。

3.4。HA在伤口愈合和纤维化

3.4.1。透明质酸的结构

HA是人体无处不在,在所有的脊椎动物,发生在几乎所有的生物体液和组织,与软结缔组织的ECM的最高金额。哈是一个线性、天然nonsulfated ECM(图的插科打诨3)。哈有重复D-glucuronic酸和组成的双糖N乙酰氨基葡萄糖(68年- - - - - -70年]。本机HA具有极高的摩尔质量,通常在数以百万计的道尔顿的顺序(10⁵到10⁷Da)在逐渐退化成更小的碎片在ECM (14,67年,70年,71年]。它拥有有趣的粘弹性性质基于聚合物和聚电解质的特点。尽管它相对简单的结构,哈是一个非常多才多艺的插科打诨和参与几个关键流程,包括EMT在早期发育和形态发生,细胞信号传导、伤口修复和再生,矩阵组织和病理学。

3.4.2。在组织损伤的炎症和纤维化

出现了一种模式;后组织损伤,炎症细胞,角质细胞、成纤维细胞、内皮细胞和多能干细胞进行交互与ECM大分子或其片段来治愈伤口。在伤口愈合的炎症阶段,HA在伤口床和积累作为早期炎症的监管机构。HA在这个阶段的主要功能是调节炎症细胞和成纤维细胞细胞迁移,促炎细胞因子合成、和入侵微生物的吞噬作用67年]。在这个炎症阶段,HA降解产物(low-MW公顷大概~ 2.5×10⁵Da)能促进早期炎症。网站的炎症和组织损伤,这些low-MW HA碎片,积累从高分子量HA的降解可以启动toll-receptor-2和toll-receptor-4 (TL-R2和TL-R4)诱导的促炎细胞因子il - 6、TNF -α,il - 1β(72年]。反过来,这些细胞因子诱导公顷产量在体外通过各种细胞类型,包括内皮细胞(73年),树突细胞(74年),和成纤维细胞75年]。角化细胞的增殖阶段与重构阶段分化成纤维细胞。在这些事件中,生长因子和细胞因子释放的炎症细胞诱导成纤维细胞和角化细胞迁移和增殖。此外,HA合成由成纤维细胞和角质细胞水平升高在reepithelialization,上皮细胞在新组织迁移到伤口和环境之间形成一个屏障(26)(图1)。

HA的含量及其降解产物丰富硬皮病患者的纤维化和bleomycin-induced肺损伤的动物模型76年,77年]。HA的过度生产的一个主要事件在硬皮病纤维化78年,79年]。此外,增加HA水平观察支气管肺泡灌洗(BAL)流体和/或等离子体从肺纤维化患者80年)、间质性肺疾病(81年),和特发性肺损伤(82年]。然而,未能从网站上删除哈碎片不懈的组织损伤导致的炎症和破坏中观察到组织纤维化(83年]。间隙的HA碎片都取决于其受体CD44 (84年识别的主机上),通过TL-R2和TL-R4 [85年)(图1)。

3.4.3。透明质酸合成酶和组织损伤

大多数细胞合成HA在他们的生命周期暗示其功能基本生物过程。与所有的硫酸笑料,生物合成的HA并不需要一个核心蛋白质和不做细胞的高尔基体网络。HA自然是膜蛋白合成了一类积分叫做哈合成酶,脊椎动物有三种类型:HAS1, HAS2, HAS3 [86年- - - - - -88年]。各种已同功酶的表达可能是一个好的控制系统不同的细胞的有效中介行为的关键。而HAS1和HAS2能够生产大型公顷(2000 kDa), HA HAS3所产生的低分子质量(100 - 1000 kDa) [89年- - - - - -91年]。HAS2在几个动态监管的水平。例如,许多研究已经定义的细节HAS2基因启动子的转录调节应对多种细胞因子和生长因子释放的伤害(92年,93年]。一些最引人注目的细胞因子对HA监管的影响发生在皮肤表皮角质细胞,HA产量大大提升了暴露在各种生长因子包括表皮生长因子受体(94年,95年]。有趣的是,受伤的角化细胞释放HB-EGF,本身已经证明移植HA合成在邻近的细胞(96年,97年],旁分泌作用的一个例子(信息相声),现在似乎有一个核心作用机制的纤维化(更下面讨论)。HAS2活动也可以由转译后的途径,如O-GlcNAcylation监管。一次循环,HA是非常有效地通过肝内皮细胞。这种高效的过程恢复糖的内化和运输到溶酶体98年]。大多数细胞都没有这个选项,但有一个新陈代谢活跃的pericellular矩阵(glycocalyx)。(图4)例如,角质细胞异化透明质酸的机制涉及到HA受体CD44 (86年,99年2)和透明质酸酶,最有可能GPI-anchored透明质酸酶(One hundred.]。的蛋白酶,如ADAMTS5 (aggrecanase)可能也涉及为了消除相关蛋白聚糖(aggrecan和versican) (47]。CD44迅速传输(~ 15分钟)的分散公顷(20 - 30 kDa)和剩余的蛋白质绑定到一个endosomal舱有别于坑和胞饮的吸收途径。完整的片段然后运送到溶酶体降解(~ 3 h)(图4)[86年,99年]。因此,不同的网站的HA表面细胞的生物合成和分解代谢能有效地控制动态代谢合作。胞质HAS2的稳定性显著增加当丝氨酸221 HAS2 O-GlcNAcylated [86年,101年]。从我们实验室最近的研究表明,蛋白质matricellular periostin调节HAS2激活在胚胎心脏瓣膜的丝氨酸残基改造(102年]。可能O-GlcNAcylation丝氨酸是一个关键的调节是否HAS2仍在应对periostin灭活发展的心脏瓣膜102年),这将使酶后迁移到细胞表面的合成。有越来越多的证据表明,丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化HAS2控制透明质酸合成是否被激活(86年,103年]。磷酸丝氨酸增加时HA合成增加和增加phosphothreonine HA合成减少,因为它预计从数据讨论Hascall集团(86年]。

哈,经常单独或通过其相互作用与其绑定伙伴CD44在细胞膜上,对组织形态发生是至关重要的。例如,虽然HAS1和HAS3零老鼠发育正常,HAS2删除导致致命的缺陷在心脏和血管畸形发展。TGF -β2-induced HAS2表达式和随后HA-CD44信号所需的心内膜垫形成HAS2-null老鼠(104年- - - - - -107年]。最近的研究表明,HA的平衡由不同的酶是重要的调节炎症反应和伤口收缩后的皮肤损伤(108年]。在生理pH值,哈是一个高度阴离子分子与反离子有关,如Na +, K +、Ca2 +,和Mg2 +。HA的特点是它能够占领大亲水溶剂领域由于其非常大的规模,这有助于维持细胞外空间和便于运输的小分子量溶质通过其域。解决方案的高分子量HA展览时间粘弹性的高分子链缠结(109年]。在快速发展和组织重塑,HA的粘弹性性质取决于其分子量。水化域和HA的粘弹性性质相关的应用HA在组织修复中已经知道了几十年。除了生化的影响,哈哈还调节成纤维细胞的迁移到伤口站点(110年,111年]。在体外研究表明,在特定的生长因子,HA水平越高,细胞迁移越大细胞培养(14,102年,112年- - - - - -116年]。大多数HA对细胞行为的影响是通过哈,哈受体之间的相互作用介导,CD44 (7,14,111年,113年,117年- - - - - -120年]和RHAMM [121年- - - - - -124年),通过细胞内信号通路被激活。

在皮肤伤口愈合,成纤维细胞的分化myofibroblasts关闭伤口非常重要和collagen-rich疤痕的形成。在这方面,不同的研究得出了一个重要的角色的HA,酶在调节fibroblast-to-myofibroblast转换。工作群Steadman和菲利普斯表明pericellular HA涂层周围人类皮肤成纤维细胞似乎调节profibrotic这些成纤维细胞的行为,这样抑制HA合成显著减少TGF -β1-driven纤维母细胞增生(125年myofibroblasts[]和转换126年]。此外,HA的机制调节TGF -β信号影响的成纤维细胞似乎涉及改变colocalization HA受体(CD44)和表皮生长因子受体(EGFR),这两个交互的质膜内脂质筏(127年- - - - - -129年]。强有力的证据的一个重要的联系哈,CD44和纤维化的过程中还发现肺(稍后讨论的部分4.2。1)。在另一个层面,HA在皮肤伤口愈合的规范生产和分泌细胞因子的调节白细胞的涌入到伤口面积。例如,选择性Has1和Has3 (Has1 / Has3双基因敲除小鼠)导致促炎的环境有利于招募中性粒细胞和巨噬细胞的结缔组织(真皮)108年]。Has1 / Has3基因敲除小鼠的两倍,伤口闭合的速度加快(而不是抑制),尽管皮肤上皮和HA-synthetic容量损失减少整体真皮中HA含量(108年]。这种快速伤口关闭的一个可能的解释是观察中性粒细胞和巨噬细胞是招募更多的从伤口皮肤小血管的网站(108年]。丰富的白细胞分泌大量的细胞因子(例如,TGF -β1),这可能激活当地的成纤维细胞,使其收缩,促进他们转换为myofibroblasts,从而合约伤员(108年]。健壮的中性粒细胞/巨噬细胞招聘机制Has1 / Has3小鼠目前未知。在第三个例子哈是如何重要的纤维化,过于活跃的纤维母细胞行为导致进行性纤维化疾病如硬皮病的发病机制(71年,130年- - - - - -132年]。最近的研究表明,在硬皮病的病因是关键因素的存在异常的旁分泌信号涉及皮肤成纤维细胞之间的信号放大回路和上覆角化细胞。当从硬皮病患者皮肤角化细胞cocultured成纤维细胞,成纤维细胞被刺激产生更多ECM由于涉及il - 1的旁分泌信号特异表达和TGF -β(130年]。鉴于HA的重要性在调节成纤维细胞反应TGF -β和其他细胞因子,参与皮肤纤维化过程中HA和CD44似乎成熟为未来的调查。

肺,调解HA合成也有至关重要的作用在组织损伤后修复。在人类疾病特发性肺动脉高血压,HAS1增加和减少HAS2水平观察肺动脉平滑肌细胞分离的患者,在人肺总HA浓度也增加82年]。在一个小鼠模型哮喘,表达HAS1 HAS2增加肺组织(133年]。条件删除HAS2间充质细胞α光滑的肌肉肌动蛋白(αsma) -HAS2转基因老鼠废除了侵入性纤维母细胞表型,阻碍myofibroblast积累,抑制肺纤维化的发展(83年]。

3.4.4。公顷退化

高分子量HA有许多至关重要的结构和生理功能后伤口修复损伤的基础上,其分子量和可访问性各种HA-binding蛋白质(HABPs) [67年]。HA合成和降解在胚胎发育和稳态过程有严格的规定。哈哈从ECM由于当地的分解代谢。在哺乳动物中,HA的酶促降解结果5功能透明质酸酶的作用(Hyals),其中Hyal1和Hyal2是两个最常见的和无所不在地重要71年]。Hyal1和Hyal2被认为是主要的活跃的哈斯商学院组织在几乎所有体细胞组织(134年]。没有显示[人类Hyal3 hasse还活动127年),在老鼠,Hyal3似乎并没有一个主要角色在本构公顷退化135年]。最近,一种新型hasse还(KIAA1199)被描述,也可检测在人类皮肤136年]。更大的同种型Hyal1通常是由细胞分泌的,在较小的同种型保留在酸性胞内囊泡和溶酶体137年]。Hyal2是经常发现glycosylphosphatidylinositol——(GPI)固定形式,拴在细胞外的质膜(138年,139年]。通过催化水解的哈,一个主要组成部分间质屏障,Hyals低粘度的哈,从而增加组织渗透。Hyal1最大HA-degrading活动pH值在3.5 - -3.8,劈开哈小寡糖,这是符合其角色的活动在溶酶体(140年]。Hyal2显示最优活动pH值在6.0 - -7.0,劈开高分子量HA为中间大小的碎片~ 20 kDa [127年]。

HA降解产物刺激内皮细胞增殖、迁移和管形成特定的HA受体激活后,特别是CD44和RHAMM [141年]。HA碎片与肺部疾病的进展142年),和Hyals高架在硬皮病,纤维化肺病(138年,143年]。此外,活性氧(ROS)可以片段HA在氧化条件下144年]。HA Hyals分解代谢,ROS产生产品生物活性不同于原生高分子量HA。HA碎片不到20二糖已被证明是血管生成145年]。低分子量和中间公顷(2×10⁴-4.5×10⁵Da)可以刺激巨噬细胞基因的表达情况,内皮细胞、嗜酸性粒细胞和某些上皮细胞(146年- - - - - -149年]。哈哈~ 200 kDa代表了一个有趣的治疗策略,因为它促进重建功能上皮细胞单层在体外(150年]。另一方面,过度的HA降解产物也促进纤维化瘢痕组织形成的151年,152年]。

3.4.5。HA受体相互作用诱发信号在伤口愈合和纤维化

HA是参与胚胎发生、伤口修复、组织再生(142年]。早期哺乳动物胚胎皮肤伤口愈合完全没有疤痕的迹象和正常皮肤完全恢复架构(153年],伤口液HA是高分子量的154年]。在组织损伤和炎症,HA,通常是高分子量(> 1000 kDa)被修改成monocyte-adhesive矩阵在受伤部位刺激免疫细胞表达炎性基因通过与细胞表面受体相互作用。这导致酶和自由基的释放,这打破了长链分子低分子量形式非常广泛,经常反对生物功能,由于不同的信号转导通路的激活(155年]。研究表明,HA低分子量的碎片(~ 50 - 200 kDa)促炎、免疫刺激性,proangiogenic,竞争性结合HA细胞表面受体(156年)(图4)。

HA碎片在启动炎症反应可能是重要的,删除这些碎片也决议的修复过程的关键157年]。初步研究表明,信号由HA降解产物包括CD44为主。然而,CD44-null巨噬细胞的研究表明还有其他信号通路,特别是通过toll样受体、TL-R2和TL-R4 [85年]。生物功能的哈,哈片段表现与大量的交互HA-binding蛋白质(HABPs或hyaladherins)展览的组织表达显著差异,特异性,亲和力,和监管4,7,84年,118年,158年- - - - - -163年]。HABP绑定HA通过绑定图案,称为链接模块,它包含一个跨度的~ 100氨基酸结合哈当面向正确的三级结构(164年]。HABPs ECM成分,稳定其完整性和参与细胞信号转导依赖HA的分子量和细胞表型(165年]。

一般来说,HABPs与至少6 - 10公顷的糖残基(142年]。因此,理论上一个高分子量HA链可以容纳的1000 HABPs [166年]。HABP链接模块的家人包括蛋白质的联系,后卫aggrecan, versican, brevican neurocan, CD44标准和变异,肿瘤坏死因子-α刺激基因6 (TSG-6)和淋巴管内皮受体1 (LYVE-1) [167年- - - - - -169年]。研究表明,为了应对40公顷- 400 kDa, NF -κB-mediated基因表达与HA HA绑定激活受体的内吞作用(兔子)170年]。RHAMM受体是一个无关HA-binding蛋白质和肽HA-binding网站主题(B (X7) B)与HA的最小尺寸。CD44和RHAMM研究受体与组织损伤,修复,癌细胞的生长和转移4,14,159年,163年,171年- - - - - -173年]。此外,绑定的HA细胞粘附分子(ICAM-1)可能影响其绑定到其他在早期炎症激活受体(174年]。

3.4.6。CD44在伤口愈合和纤维化

CD44和HA的组成型表达各种各样的细胞意味着这些分子之间的相互作用是管制。CD44是最好的跨膜哈受体,因为它的宽分布特征,它被认为是主要的HA受体在大多数细胞类型(169年]。CD44是一个结构变量和多功能的细胞表面糖蛋白编码由单一基因(175年)(图5)。CD44的基因组结构由21外显子(175年和CD44基因表达变化的大小由于插入或者拼接可变外显子来自exon6-exon14形成CD44v1-CD44v10位于membrane-proximal细胞外CD44域(176年),大约在n端序列之间的同源性CD44分子不同物种的目的。标准CD44 (CD44)分子量~ 90 kDa和展品广泛N-linked O-linked糖基化的细胞外区域,强调糖蛋白CD44的性质。CD44可以诱导绑定HA与炎性刺激细胞激活,包括细胞因子,如肿瘤坏死因子-α,伊尔-α,il - 1β、IL-3 granulocyte-macrophage集落刺激因子(GM-CSH)和干扰素-γ(干扰素γ)[84年,177年,178年]。诱导的分子机制CD44-mediated HA绑定包括表达增加,糖基化的变量,受体集群、呕吐依恋,磷酸化,包容不同的外显子的受体(6,7,177年,179年- - - - - -184年]。

HA的生物活性片段强烈取决于他们的分子量。我们和其他人已经表明,恶性肿瘤细胞产生HA为了激活其致瘤的功能(7,113年,117年,119年,120年,182年,185年- - - - - -190年),而较小的低聚糖(~ 2 - 3 kDa)可以改善这些影响在体外(191年,192年]。CD44v6变体6同种型,是特别感兴趣的,因为它是在许多癌症中,和HA-CD44v6促进经济增长6,7,118年,193年- - - - - -198年),一个重要的角色在疾病发生和发展。增加血清可溶性CD44v6由于MMP的乳沟,随着血清HGF和HA水平,可以作为伴侣生物标记物对肿瘤的存在及其响应CD44v6 (199年- - - - - -205年]。我们已经表明,HA-CD44v6信号促进肿瘤细胞生存和肿瘤的生长182年]。此外,HA绑定CD44v6比cd44和狂热的结果改变信号(206年- - - - - -208年]。此外,CD44v6介导相声CD44v6与受体酪氨酸激酶(rtk),包括c-Met [14,209年]。我们也证明了periostin,纤维增生matricellular蛋白质,还激活HAS2从而释放免费哈(102年),这与CD44调节肺成纤维细胞的表型转换到一个入侵“染色”表型,以CD44的过度表达,胶原蛋白1,αsma (14)(图1)。过度的HAS2αsma阳性myofibroblasts产生致命的肺纤维化,而条件敲除的HAS2 myofibroblasts减少肺纤维化的发展。此外,CD44导致进行性纤维化的表型,因为肺纤维化也减少了穿越α-SMA-HAS2转基因小鼠CD44鼠标或不足的治疗阻塞CD44抗体。

所有的功能影响HA在炎症和纤维化可能不是由CD44。CD44在HA绑定和信号最近调查从CD44-null小鼠造血细胞210年]。CD44-null老鼠正常发育和展览轻微异常造血和淋巴细胞再循环210年),这表明可以弥补缺乏CD44 CD44-null老鼠。炎症基因表达的诱导反应HA CD44-null骨髓中可观察到文化和树突细胞。它已被证明在伤口愈合或组织损伤,损伤后清算HA的有效机制。然而,CD44-null被质疑博来霉素小鼠实验模型的肺损伤积累广泛的HA矩阵不被招募巨噬细胞产生妥协的氧气交换,导致死亡(83年]。这表明,CD44可能进化成为一个生存所需的防御机制。研究CD44-null老鼠和组织已经发现CD44的微分效应调节宿主损伤的主要细胞类型,表明潜在角色CD44在调节宿主损伤的发病机理172年,211年]。例如,管理野生型老鼠引发了重要的血管渗漏综合征- 2 (VLS)在肺和肝。相反,在CD44-null老鼠,VLS显著降低- 2诱导的肺和肝脏(211年]。在ConA-induced CD44-null老鼠表现出增强的肝炎肝细胞损伤模型(212年]。CD44-null老鼠未来的研究将阐明HA体内平衡的重要性,提供新的见解CD44的角色在活的有机体内在所需的组织/细胞模型研究CD44的作用机制在细胞和分子水平的组织损伤和修复。

4所示。治疗方法与透明质酸和CD44在伤口愈合和纤维化

4.1。伤口愈合的治疗方法

以下4.4.1。外源性透明质酸在伤口愈合中的应用

粘弹性和水化域属性外源性应用HA HA相关的组织修复和再生过程。外源性应用HA加速皮肤伤口愈合在各种动物模型,包括老鼠和仓鼠213年- - - - - -215年]。角膜上皮愈合伤口的体内应用HA已经知道了几十年(216年]。Laurent et al。217年]表明,外生公顷可以促进鼓膜愈合无疤,和Balasz Denlinger [218年)假设哈富矩阵可以抑制纤维疤痕。之后,它被显示在子宫内无疤胎儿组织修复与HA更长时间总体水平高,表明高水平的HA可能在一定程度上减少胶原基质沉积,导致无疤组织修复(219年]。在老妊娠晚期胎儿和成人,HA含量的减少与纤维化瘢痕(151年]。麦克等人证明无疤治疗成人在动物模型中,Hoxb13基因敲除小鼠,HA水平居高不下的成人皮肤(220年]。相反,当Hoxb13在表皮,HA水平抑制在体外(221年)和皮肤表现profibrotic愈合环境在活的有机体内(222年]。虽然老发现文献中关于HA水平和伤口愈合,而难以解释过去,新的想法HA的作用在调节细胞因子受体信号在个体目标细胞水平可能有助于调和HA在纤维化和愈合的作用在未来,如下进一步的讨论。

4.1.2。蛋白与透明质酸是至关重要的决定因素的组织重构(223年]

不同哈准备以下的影响研究是归因于不同的生长因子和细胞因子表达HA,和HA受体介导分子组织。识别各种生长因子和细胞因子的生物活性在伤口愈合表明细胞损伤模型可以对肽因素长期的修复过程。一些生长因子来自成纤维细胞影响HA产量(224年]。例如,成纤维细胞衍生TGF -β1,b-FGF、PDGF和EGF刺激HA合成作用,及其对细胞增殖的影响是通过HA-initiated途径,表明外源性应用HA的好处在ECM重塑。它已经表明,胎儿和成人成纤维细胞的反应不一样哈(151年]。前者产生更多的ECM蛋白质当公顷被添加到文化,表现出更大迁移到哈在体外,并对应用PDGF b-FGF,表皮生长因子(225年]。PDGF诱导的表达TGF -β1在成人的伤口,这表明一些PDGF的长期效应实现间接激活的TGF -β1由肉芽组织内成纤维细胞(226年]。临床研究也表明,外生PDGF-AB连同其他生长因子应用于慢性伤口可以加速他们的关闭227年,228年]。应用EGF表皮细胞organotypic文化导致增加与增加扩散和迁移,和TGF -β1抑制这种反应,这一发现解释了为什么疤痕伤口愈合缓慢(95年]。胎儿和成人伤口愈合也不同的各种细胞因子的参与,尤其是TGF -的成员β家庭。增加规范Wnt信号发生在产后伤口修复但不是在胎儿皮肤伤口修复(229年]。在这方面,TGF -β1、TGF -β2已发现在成年的伤口,虽然TGF -β3是校长同种型中发现胎儿创伤回应rWnt3a蛋白(229年]。此外,水平的提高大分子公顷导致胎儿生命,减少疤痕而成人成纤维细胞增加疤痕由于HA分解产物的增加(230年]。此外,快速伤口关闭报告HAS1 / HAS3基因敲除小鼠的两倍,而减少了大量的HA在皮肤上,并伴随着增加中性粒细胞的流出到受伤组织和myofibroblast分化的早期发病108年]。在这种情况下,增加炎症可能弥补减少公顷。因此,在临床的设置,ha蛋白(生长因子/细胞因子)复合物可改善疤痕(231年]。添加或删除的组合很可能增长因素,或其他代理如蛋白酶抑制剂,在一些临床情况下会更有益。

我们已经表明,操纵HA浓度和HA-CD44交互可以改变和许多监管和适配器的分子信号通路,包括Src激酶,Rho-GTPases, PI3kinase,锚蛋白,ezrin [7,118年]。CD44的订婚哈可以修改细胞生存和扩散通过改变细胞内参与ERM的蛋白质(192年,232年]。此外,哈可能激活几个受体酪氨酸激酶和HA-CD44可以促进集群(233年),配合其他生长因子受体(188年,190年]。此外,我们表明,沉默变体6 (CD44v6)抑制肿瘤的生长在体外和在活的有机体内(117年,182年]。此外,阻塞CD44v6抑制成纤维细胞的纤维发生硬皮病肺纤维化(14,阻止HA-CD44v6会使纤维母细胞收缩性(102年]。因此,交互HA-CD44变体可能修改几个信号通路CD44没有直接关系,但其他受体可能与CD44 (234年]。因此,在临床的设置,增加HA在回应TNF -α,伊尔-α,il - 1β、IL-3 GM-CSH,干扰素γ(84年,177年,178年)可以促进HA-CD44集群和协同细胞因子受体信号通路诱导纤维化反应。这可以解释小哈碎片不能弥合受体可以改变这些反应。

4.1.3。ECM重塑通过操纵HA与其他矩阵的相互作用的分子

基于以上的研究,现在有越来越多的证据表明,HA可用于生物医学应用的有利影响伤口愈合。生物工程材料用于研究通常包括ECM分子,包括胶原和哈。胶原蛋白矩阵是由贝尔et al。235年),像Apligraft商用。之后,一个矩阵含有胶原蛋白和CS已经可以Integra [236年]。Coculture Apligraft与新生儿包皮成纤维细胞和角质细胞产生明显改变矩阵的构成(237年]。这些矩阵的问题是,使用胶原蛋白是异种的牛胶原蛋白。

HA的识别能力增加角化细胞增殖,成纤维细胞迁移,和内皮细胞血管生成反应伤口床使其成为一个有用的生物高聚物的伤口愈合,与成纤维细胞和HA的预处理矩阵应用于人类的伤口(238年]。与胶原蛋白相比,HA是相同的物种之间,已经被稳定的化学修改用于制造生物材料已用于伤口愈合。此外,公顷退化矩阵可以有许多伤口对再生的影响,包括水体内平衡,增强血管增生,胶原沉积和组织,上皮再生中受益。哈也有自由基清除属性。HA的例如,苄酯(HYAFF p80和HYAFF p100),不同降解资料、Laserskin方法被用于治疗慢性和急性创伤,显示良好的结果在促进血管生成在伤口床和上皮移植后14天,伤口愈合没有收缩(239年]。HA支架材料,包括thiol-functionalized导数HA-DTPH,已经被证明是完全可以使在组织工程的生物相容性,植入提供三维模板,可以提高细胞生长和生长因子表达240年- - - - - -243年]。交联HA导数的应用程序(聚乙二醇丙烯酸- (PEGDA)交联制成HA-DTPH (HA-DTPH-PEGDA))强烈抑制胶原基质收缩,而高分子量HA(高分子量公顷)促进胶原凝胶收缩。这表明操纵HA矩阵与其他分子之间的相互作用可以改变ECM重塑在伤口愈合244年]。HA是已知在体内半衰期很短的几个小时,应该克服组织增强应用程序。HA的停留时间可以延长交联HA在化妆品化学改性填料的羧基组HA (245年,246年因为它们在识别网站的透明质酸酶(Hyal2) [247年)和HA受体(248年,249年]。

4.2。肝纤维化的治疗方法

纤维化是ECM组件在器官或组织的积累,是一个系统性硬化症(SSc)的基本特点250年,251年]。我们正在研究在SSc伤口愈合,影响皮肤和许多内部器官,包括肺、胃肠道、心脏。我们将讨论一些治疗策略和可能的代理旨在抑制SSc纤维化病理间质表型,包括调节炎症通路的治疗方法,抑制profibrotic生长因子,调节表观遗传编码,干扰间质表型。

4.2.1。准备HA-CD44交互作用Profibrotic生长因子和细胞因子

正如前面讨论的,许多细胞因子参与组织修复,PDGF, EGF、FGF, IGF1,他们可以有许多不同的角色在愈合过程中,从调节细胞增殖、分化、和趋化性指导伤口改造通过调节ECM合成和降解。这些蛋白质可能是本地合成和释放多肽生长因子和细胞因子,然后在调节细胞和组织功能的关键角色。

除了这些,TGF -β1是组织再生和修复的一个基本组成部分。它增加profibrotic信号,促进ECM的合成重要的组件,包括胶原蛋白、CTGF,胶原蛋白受体蛋白decorin, TIMPs [252年]。TGF -β1分泌受伤的网站由血小板和单核细胞以及其他细胞,促进自分泌和旁分泌作用。我们表明,TGF -β1在SSc成纤维细胞自分泌信号引发持续的CD44v6的表达,这与HA和激活细胞周期进展和交互α矩阵通过Erk激活sma生产,增加胶原蛋白的合成。抑制TGF -β1,或者阻止CD44v6 CD44v6siRNA, SSc成纤维细胞显著减少这些函数[14]。我们假定,当TGF -β1刺激成纤维细胞是不合适的,太多的TGF -βTGF - 1或的高度敏感性β1由于自分泌信号,病理纤维化与持续HA-CD44v6随之而来,最终压倒profibrotic效应的系统支持14]。此外,我们假定antifibrotic增加肝细胞生长因子(HGF)表达在慢性损伤的发病可能最初补偿和支持一个再生的过程(14,253年),而重复的肺损伤导致过度的TGF -β1导致profibrogenic效果。因此,TGF -之间的平衡β1和HGF似乎有一个重要的角色在决定是否受伤组织进行恢复或纤维发生(14]。Fresolimumab是人类各种形式的TGF -单克隆抗体,使其失去活性β。在第一阶段试验,fresolimumab安全和耐受性良好患者原发性局灶节段性肾小球硬化症,IPF和肾癌。同样,二期试验CTGF的人类单克隆抗体(FG 3019)患者肝纤维化(由于慢性乙型肝炎感染)和肺纤维化是有前途的。甲磺酸伊马替尼,用于治疗慢性粒细胞性白血病(CML),两块profibrotic TGF -β1信号和抑制PDGF受体活性[254年,255年]。然而在SSc,结果仍然是不确定的。

4.2.2。HA-CD44交互在间充质细胞激活的作用

myofibroblast分化的机制,调节成纤维细胞SSc仍然知之甚少。尽可能多的profibrotic通路与TGF -β1信号,小说antifibrotic疗法这一目标其他通路可能通过抑制TGF -间接法β1。例如,过氧物酶体proliferator-activated受体-γ(PPAR -γ)可以抑制TGF -β1-dependent细胞激活成纤维细胞和胶原蛋白生产和抑制纤维化小鼠模型的发展256年]。最近的研究还表明,NADPH氧化酶4 (NOX4) TGF -至关重要βmyofibroblasts全身的成纤维细胞的分化在体外和bleomycin-induced肺纤维化在活的有机体内(257年]。小分子抑制剂和/或其他的发展策略目标NOX4或PPAR -的使用γ受体激动剂可以通过antifibrotic废除纤维化机制。研究表明,RhoA /摇滚通路是一个至关重要的监管机构间充质细胞的收缩性,包括SSc病人的肺成纤维细胞(258年- - - - - -260年]。Fasudil,岩石的小分子抑制剂,最近学了其他疾病的迹象(美国人口https://www.clinicaltrials.gov/)。它还降低了myofibroblast激活在肺纤维化动物模型(260年),这表明这种化合物的潜在使用纤维化疾病的治疗。

最后,profibrotic通路与TGF -β1信号可以直接通过一个profibrotic机制通过增加HA-CD44途径。例如,哈可以促进成纤维细胞细胞的profibrogenic活动,如细胞行为的变化由于所示HA-CD44诱发生物过程的相互作用。当透明质酸合酶2 (HAS2)被myofibroblasts transgenically过表达在活的有机体内、严重纤维化的表现型bleomycin-induced肺损伤,可能由于HA-CD44函数(83年]。间质成纤维细胞来源于HAS2-deficient老鼠,还是对待CD44抗体阻断,无法显示相同的纤维发生的程度函数和野生型小鼠(83年]。我们的最近的研究(14]表明,持续CD44v6-induced信号调节myofibroblast扩散,激活,SSc成纤维细胞中基质沉积响应自分泌TGF -β1刺激。这表明组织特定HA-CD44信号的阻塞沉默CD44使用特定核可能是一个可行的方法来减弱profibrogenic功能。

5。结论

一起研究解决组件的伤口愈合过程和描述许多不同的机制缺陷的发病机制涉及伤口愈合导致进行性纤维化疾病。伤口愈合纤维发生的机制有关的概念已经聚集在一个模型坐标与ECM组件的炎症,引起伤口愈合的介质,组织再生的失败导致纤维化。HA-based新奇的治疗机制,可以使用HA-biomaterials和拮抗剂HA-CD44信号通路开始产生不错的效果在体外和在活的有机体内伤口愈合和纤维化模型。考虑到前途的研究有时不能转化为病人利益在不同生理条件下和疾病状态,必须小心,以确保长期的安全使用先进的工程策略和品行端正的需要进行评估和控制临床试验治疗前代理,或HA-based生物材料可以推荐有缺陷的伤口愈合。我们未来的研究将集中在确定HA-CD44调节受损的伤口愈合的机制,特别强调控制HA合成小分子核糖核酸和CD44生物学在正常和病理伤口愈合。

缩写

呕吐:	糖胺聚糖
答:	蛋白多糖
哈:	透明质酸
ECM:	细胞外基质
有:	透明质酸合成酶
Hyals:	透明质酸酶。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

Suniti Misra和Shibnath Ghatak写了评论。文森特·c·Hascall博士回顾了草案和期末论文。罗杰·r·Markwald博士编辑期末论文。爱德华博士诉Maytin朱迪斯·a·麦克回顾了抽象和介绍。里卡多·莫雷诺罗德里格斯和髂骨Atanelishvili画了人物。

确认

这个工作是由1 r03ca167722-01a1 (Suniti Misra和Shibnath Ghatak), P20RR021949 (Shibnath Ghatak), P20RR016434 (Suniti Misra, Shibnath Ghatak,和罗杰·r·Markwald), P20RR16461-05 (Shibnath Ghatak和罗杰·r·Markwald), RO1-HL033756-24 (Suniti Misra, Shibnath Ghatak,和罗杰·r·Markwald), P01HL107147和1 p30ar050953(文森特·c·Hascall),和每股收益0903795 (Suniti Misra)。

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