透明质酸的兴衰呼吸道疾病

文摘

在正常航空公司,透明质酸(HA)矩阵主要是位于气道黏膜下层,肺血管壁,在较小程度上,肺泡。肺损伤后,高浓度的HA矩阵积累在这些地区,在呼吸道分泌物,关联程度的伤害。动物模型提供了重要的见解HA的角色出现肺损伤和修复,一般表明HA合成的诱导是一个早期事件通常前纤维化。积累的HA发炎航空公司的高分子量(> 1600 kDa),但可以分解成更小的碎片(< 150 kDa)炎症和疾病相关机制,对HA病理学产生深远的影响。在呼吸道的炎症反应,HA通常与重链共价修改通过酶从inter-alpha-inhibitor tumor-necrosis-factor-stimulated-gene-6 (TSG-6)和这一修改促进白细胞和HA矩阵在网站的交互的炎症。HA的间隙,其回归正常水平对炎症的妥善解决至关重要。这些数据描绘哈矩阵正常气道生理的一个重要组成部分,说明其积分之间的角色在组织损伤和修复各种呼吸道疾病。

1。介绍

已取得相当大的进展在过去的几十年里在我们的理解中透明质酸(HA)的作用肺健康和疾病。一度被认为是一种惰性分子的细胞外基质,出现了一幅HA作为一种重要的监管机构的炎症、气道高反应性(AHR),水肿,肺纤维化。这张图片清晰了相当数量的调查各种不同的肺部疾病,环境影响,和肺损伤的动物模型,总结综述(图1)。

HA是细胞外基质的主要成分(ECM)在每个主要器官系统(1,2]。这是一个非常大的(> 2500 kDa), unsulfated粘多糖,独立的核心蛋白,尽管与几公顷结合蛋白和受体结合,扩大其笔记本的功能(3,4]。HA是挤压从细胞表面由三个膜结合透明质酸合成酶(HAS1、HAS2和HAS3),利用胞质UDP-N-acetyl-D-glucosamine (UDP-GlcNAc)和UDP-D-glucuronate (UDP-GlcUA)基质形成重复二糖单位β1、3- n -GlcNAc联系β1、4 GlcUA (5]。的营业额公顷不同组织组织,由一个家庭的水解,溶酶体的酶称为透明质酸酶(6]。气道损伤的小鼠基因敲除模型表明,HA的间隙,及其恢复正常水平,对炎症的决议(至关重要7]。在正常情况下,HA合成高分子量(高分子量)多糖,但可以分解成更小的生物活性片段在炎症和病理过程(8,9]。唯一已知共价修饰发生在HA与c端天冬氨酸残基的酯交换反应(Asp^702年)的一个inter-alpha-inhibitor重链的6羟基GlcNAc通过酶在HA tumor-necrosis-factor-stimulated-gene-6 (TSG-6) [10- - - - - -14]。这个反应发生在病理和发育过程和被发现在肺部发炎和重构15- - - - - -17]。

目前的审查提供了一个ha相关的调查数据在肺部病理学领域强调其表达式,分布,营业额在各种呼吸系统疾病和条件从人体和动物模型。评审分为三大标题:(a)环境和职业暴露,人类呼吸道疾病(b), (c)肺损伤的动物模型。审查HA的受体和结合蛋白在肺癌病理学读者建议咨询评审列侬和单例(18]。这篇评论,另一个(19),包括治疗的概述的应用HA在肺。只要有可能,HA和的实际浓度值列出从原始来源。度量单位,如μg / L的HA支气管肺泡灌洗液(BAL),是标准化的整个文本。试验用来量化公顷的类型在大多数情况下,试验和具体信息是说如果可能的话(即。,三明治和竞争ELISA-like化验)。最常见的方法介绍了HA的放射或ELISA-like化验报告结合蛋白来源于软骨。概述和比较的敏感性,特异性和分子量的准确性商用ELISA-like化验HA分析请参阅我们的审查20.]。应该注意的是,方法利用HA结合蛋白并不区分与重链和HA HA修改没有这个修改。有时,必须估计的数据图表。在这种情况下,数据提出了一个近似(即。~ 10μg / L)。

2。环境和职业暴露

2.1。农民的肺

农民的肺是一种牙槽炎引起的类型III的吸入霉菌引起的过敏反应来源于植物在农业产业21]。炎症发生在肺泡壁在回应一个IgG-allergen介导免疫反应,引起水肿和损失严重病例的肺功能。Bjermer等人研究了10个病人急性发作期间农民肺(21]。受损的扩散能力(平均预测的51%)与高位547公顷(平均浓度μg / L)在支气管肺泡灌洗(BAL)流体相对于健康对照组(15μg / L)(由一个放射试验使用HA结合蛋白标记与碘- 125)。HA水平下降(154μg / L)在4-10-week复苏阶段,近到正常水平的临床缓解期14个月后承认,虽然略观察HA浓度升高大约一半的科目。在另一项研究[被观察到了类似的发现22],HA BAL流体(放射分析)被发现与无症状区分过敏性肺泡炎的农民和农民牙槽炎(23]。这些数据表明,HA的积累在农民肺相关疾病的进展,表明HA的可能性较小的航空公司可能导致水肿和气体交换,其相对较高的水化能力受损。

2.2。猪监禁工人

拉尔森等人测试的假设猪监禁人员气道炎症的迹象,肺功能的改变,支气管反应(24]。这些工人暴露于粉尘含有饲料、粪便,和皮屑粒子出现呼吸道症状,包括咳嗽、痰、喘息、胸闷,FEV轻微减少₁曾报道,(25,26]。在拉赫松的研究中,肺功能、支气管反应性,以及几个测试炎症进行随机选择20日猪监禁不吸烟的工人认为自己是健康的。而肺功能和支气管反应性并不不同于城市参照群体,炎症标记物,比如BAL白细胞计数升高,升高抗体猪皮屑,灰尘和饲料,BAL水平升高的HA (37μ相比,g / L 27μ参考组g / L)观察()(放射分析)。作者得出结论:气道炎症的迹象可能会改变在养猪农民肺功能在不改变或支气管反应性。HA落下帷幕被发现在正常范围内的类似研究无症状的奶农(27)(放射分析)。

2.3。瑞典木配件砖

伐木业的工人经常接触模具释放到空气在收获和运输的树木。这些工人发展过敏性肺泡炎由于接触(28]。在Johard等的研究,研究了牙槽炎的迹象瑞典人口木配件砖(29日]。19不吸烟的工人被分为两组,有或没有血清学抗体模具。没有发现差异在肺功能(肺量测定法和扩散能力)在这些学科中,BAL HA水平明显升高(42μ相比,g / L 27μ)(g / L的控制)(放射分析)。HA水平血清反应阳性的血清反应阴性的工人没有差异,表明抗体升高模具没有预测的风险增加气道炎症的发展。在有关老鼠的一项研究中,这个组织还报道,气管内的滴剂的锯末、本身,导致炎症和增加HA水平升高在落下帷幕30.)(放射分析)。

2.4。消防队员

消防员暴露在有毒的火燃烧气体和其他产品从他们的职业可能会引起急性和慢性呼吸道症状(31日,32]。Bergstrom等人测试的假设消防员开发炎性变化,可能会降低航空公司的这种接触(33]。矿山得到了来自13个不吸烟的消防员和结果比较参照群体的112名不吸烟的健康对照组。观察HA水平升高在消防队员(27.7μg / L)相比,控制人口(10μg / L) ()(放射分析)。虽然没有试图关联的程度和时机烟雾暴露与HA水平,他们的数据表明,长期职业接触与HA水平升高导致炎症相对应。

2.5。石棉

石棉是由硅酸盐矿物,用于提供电力和建筑保温,在某种程度上,其抗火(34]。石棉由纤维状晶体,可以积累在空气中,导致肺损伤由于吸入,包括肺癌、间皮瘤、胸膜斑、胸腔积液、石棉肺(35]。在一项由Cantin et al ., HA浓度测量落下帷幕的27个石棉工人钢厂和矿山、9没有石棉肺,和石棉肺(1836]。意思是53.9公顷水平被发现μ在对照组,67.5 g / Lμg / L asbestos-exposed工人没有石棉肺,和206年μ用石棉肺(g / L的工人)(放射分析)。本文还研究了HA asbestos-exposed落下帷幕的羊。的温石棉石棉被气管内的应用输液10毫克或100毫克剂量每10天39个月。意思是34.7公顷水平被发现μg / L控制(PBS)羊,83.0μg / L羊处理10毫克剂量,和248.0μg / L的羊100毫克剂量处理()。这些数据表明,BAL HA水平对应由石棉肺损伤的程度和暴露于石棉的数量。另一项研究也发现血清HA水平与石棉接触造成的恶性肿瘤(37)(放射分析)。

2.6。粉尘

粉尘暴露会导致ige敏化面粉蛋白质的发展导致哮喘和鼻炎在烘焙行业在一个条件称为贝克的哮喘37]。布里斯曼等人分析了指数鼻气道炎症的面包师,试图将这些与鼻症状和暴露在空气中的粉尘38]。十二flour-exposed面包师参与本研究,检查鼻灌洗,目视检查,测试黏膜纤毛的清除,鼻呼气流量峰值。鼻灌洗哈之间的显著相关水平,观察鼻黏膜纤毛的清除(放射分析)。两个特应性个体的最高水平HA在鼻腔灌洗和累积剂量之间存在着正相关的面粉尘埃和HA鼻腔灌洗的水平。此外,HA鼻腔灌洗的数量与水平年受试者是面包师。这些数据表明,贝克的职业暴露的粉尘可引起鼻黏膜的炎症与鼻腔分泌物中HA含量的提升有关。

2.7。结论

这些研究表明,(我)中HA含量的提升BAL流体与各种环境和职业的气道损伤。(2)HA水平对应曝光和肺损伤的程度。和(iii) HA水平升高在BAL可能出现即使没有明显的肺部疾病。如图1宿主反应之一,职业和环境暴露的航空公司是生产公顷的肺组织和肺分泌物。如果继续接触,和炎症未能解决,矩阵重构发生异常,包括慢性合成HA, inter-alpha-inhibitor与重链的修改,生产的促炎HA碎片也会加重炎症和纤维化的刺激9,39- - - - - -45)(图2)。应该注意,重链修改哈碎片在指挥作用的炎症活动尚未阐明。

3所示。人类呼吸道疾病

3.1。吸烟

吸烟是一个主要的危险因素的发展一些肺部疾病尤其是肺癌和慢性阻塞性肺疾病(COPD)包括肺气肿和慢性支气管炎。一个早期的发现,通过化等。46),是香烟的气相,引入的HA解决方案的方法丘et al。47),导致哈粘度显著降低时间的方式和规模。二甲亚砜,羟基自由基的清道夫,抑制这种退化,这表明在气相自由基氧化损伤的香烟是HA的机制是退化。马克等人证实这些观察小鼠模型的香烟smoke-exposed老鼠(42)(有关更多信息,请参见下面的动物模型部分)。在一项由Skold教授等。48),戒烟被发现导致瞬态感应球1个月(38.8公顷积累μ3个月(34.0 g / L)μg / L), 6个月(37.5μg / L)后戒烟,而吸烟者在戒烟之前(28.6μ和非吸烟者(10.0 g / L)μg / L) (0.001)(放射分析)。这些数据意味着HA戒烟后的感应可能修复影响肺部病理烟雾造成的损伤,而吸烟本身可以降低哈,可以促进炎症(流明瓦形式9]。

3.2。慢性阻塞性肺病

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种进步的肺部疾病,其特征是固定的气道阻塞,导致呼吸困难,咳嗽,痰液生产和通常是由吸烟引起的49]。在一项研究中,慢性阻塞性肺病患者升高(~ 27μg / L)的HA水平不吸烟者(~ 17球比较正常μg / L) ()[50)(放射分析)。此外,COPD患者肺功能较低的测量已经落下帷幕的HA水平高于慢性阻塞性肺病患者肺功能相对正常。同样,在另一项研究中,HA水平在慢性阻塞性肺病患者的痰(234高μ比健康的吸烟者(66 g / L)μg / L) ()[51)(ELISA-like试验)。此外,慢性阻塞性肺病患者更高水平的痰HA FEV较低₁,比慢性阻塞性肺病患者更高的炎症标记物,温和的HA水平。这些数据表明,有一个HA水平在慢性阻塞性肺病痰和平衡之间的关系与疾病严重程度相对应。

3.3。哮喘

哮喘是一种慢性炎症性疾病,其特征是支气管壁基底膜增厚、气道平滑肌肥大,黏液腺肥大,血管扩张,气道上皮损伤(52]。的原始报告哈在人类哮喘发现哈是唯一粘多糖存在于肺分泌物(BAL)从4严重哮喘患者(53]。之后,它是确定HA水平BAL显著增加持续哮喘患者过敏性(32μg / L)和nonatopic (21μg / L)相比,对照组(0μg / L)和轻度间歇性哮喘患者(0.5μg / L) ()[54)(放射分析)。梁等人分离和培养的成纤维细胞沿支气管活检21哮喘病患者,25名健康对照组,检测了细胞公顷生产(43]。基线(如果)公顷生产气道成纤维细胞显著(哮喘人口(~ 900)更高μg / L)与健康对照组相比(~ 200μg / L) (ELISA-like试验)。此外,HA的平均尺寸在MW低比控制哮喘(~ 800 kDa)人口(~ 1500 kDa)。这是伴随着显著增加HAS2相比,哮喘(~ 18倍)基因表达控制(~ 3重)成纤维细胞()。在另一项研究通过Ayars et al .,严重,患者激素依赖性哮喘收到要么mepolizumab (anti-IL-5抗体)或安慰剂在随机,双盲,安慰剂对照研究[55]。痰HA治疗16周后测量。显著减少痰HA mepolizumab中可观察到治疗组(97μg / L)相比安慰剂组(266μg / L) (),这与改善用力呼气量在1 s (FEV百分比₁%)()(竞争ELISA-like试验)。总之,HA气道分泌物是一个重要的组成部分,和培养的成纤维细胞,从哮喘患者对应于疾病严重程度和肺功能。

3.4。结节病

肺结节病的表现是在间质肉芽肿的积累,包括肺泡,小航空公司,和血管56]。纤维化的疾病进展(5 - 15%)的一小部分案例。Hallgren等人发现哈(16μ落下帷幕的g / L) 23例结节病,尽管它无法在吸烟或不吸烟的健康志愿者57)(放射分析)。患者血清HA水平正常,但不正常的肺功能(肺量测定法)HA BAL患者6倍浓度正常的肺活量。在另一项研究中,埃克伦等人发现来自23个结节病病人12公顷BAL水平μ平均g / L (58)(放射分析)。HA水平与BAL白细胞的数量成正比。Bjermer落下帷幕哈等人发现了一个强烈的相关性和肥大细胞水平与肺容积(负相关59)(放射分析)。巨噬细胞和粒细胞计数不相关BAL HA水平或肺部疾病的指标,但淋巴细胞计数显著(),与肥大细胞和HA水平升高。Blaschke等人表明,高浓度的其他细胞外基质成分,包括纤连蛋白和III型胶原肽,与高浓度的HA (39μ25 g / L值相比,控制μ落下帷幕的g / L)结节病()[60)(放射分析)。总之,HA BAL水平升高在结节病和对应患者肺功能下降,白细胞计数增加,增加细胞外基质成分。

3.5。特发性肺纤维化

特发性肺纤维化是一种疾病涉及的肺间质纤维化肺泡组织内,小航空公司,和血管61年]。Bjermer等人发现高浓度的HA (46μBAL液体的g / L)特发性肺纤维化患者22比21对照组(9μg / L) ()[62年)(放射分析)。血清HA水平正常,但中性粒细胞和淋巴细胞计数的升高与HA水平的增加有关。患者肺功能恶化和影像学进展已经落下帷幕HA水平高于患者疾病稳定()。本研究主要由一个单独的研究证实,米尔曼等人扩大到包括相关性胶原类型III aminoterminal肽(63年]。在组织学检查公顷Garantziotis et al ., HA被发现与inter-alpha-inhibitor colocalize通常的间质性肺炎患者成纤维细胞的疫源地,暗示HA在这些区域可能是共价修改重链从inter-alpha-inhibitor17]。

3.6。特发性肺动脉高压

特发性肺动脉高压(IPAH)是一种进行性疾病,导致心肺功能恶化和过早死亡从右心室衰竭64年]。IPAH的发病机制包括细胞增殖、血管重建,炎性细胞的招募。Papakonstantinou IPAH之间总粘多糖等人调查内容和控制供体肺和发现,只有HA水平升高与IPAH [65年]。相对IPAH肺组织(78.6公顷的水平μg)的数量大于控制供体肺组织(43.2公顷μg) (),与观测一致,HAS1基因和蛋白质表达升高在IPAH队列而Hyal1基因表达显著下降()(ELISA-like试验)。HAS1蛋白质局部肺动脉平滑肌细胞IPAH肺组织和提高HA沉积在肺动脉重构。在另一项研究中,Aytekin等人证明了等离子体IPAH HA含量明显升高(325μ(28 g / L)与控制μg / L) ()[66年)(竞争ELISA-like试验)。培养,如果IPAH患者肺动脉平滑肌细胞分泌较高水平的HA的媒体(12μg / mL)相比,控制细胞(6μg / mL) ()。HA是“有线电视”的形式结构,促进单核细胞的粘附,比较从IPAH粘附肺动脉平滑肌细胞(9.5×10⁴细胞)和对照组(3.0×10⁴细胞结合)()。这个小组还观察到HA在IPAH肺是一种病态的HA与重链共价修改从inter-alpha-inhibitor16]。重链修改哈(HC-HA)被发现在区域的血管建模,包括plexogenic病变。这些矩阵的地区内炎症细胞与血管病理IPAH肺组织,提高HC-HA可能直接炎症的可能性事件导致IPAH血管重建。

3.7。肺移植

Rao等人研究了HA BAL和等离子体水平从57肺移植受者的标记早期posttransplantation感染和急性细胞排斥反应(67年]。意味着BAL HA水平与临床接受者稳定条件是33.5μg / L(放射分析)。温和的拒绝并没有导致重大BAL HA水平,尽管它与感染(51.10略高μg / L) ()。中度到重度的拒绝导致显著升高BAL公顷(295.0水平μg / L) ()和最高水平被发现弥漫性肺泡损伤患者(392μg / L)。意味着等离子HA水平临床稳定的接受者是59.60μg / L和高架在严重的排斥(112.0μg / L(169.20)和弥漫性肺泡损害μg / L)和更高的接受者与急性呼吸道感染(191.0μg / L)。这些观察结果证实,扩大了里瑟et al。68年,69年]。

3.8。闭塞性细支气管炎

肺移植排斥的主要原因之一是闭塞性细支气管炎综合征(BOS)的发病特点是不可逆气流的局限性与小气道纤维化(70年]。托德等人发现高浓度的HA的管腔内的纤维组织内BOS患者(71年]。这与高表达(2-3-fold) HAS1-3全部从BOS相比对照组肺组织()。HA BAL BOS学科(107.91水平升高μ(28.97 g / L)与控制μg / L) ()和不同等级的BOS之间保持稳定。此外,HA等离子体水平升高或严重发病早期BOS主题(90.37μg / L)相比,患者仍BOS至少5年(44.42免费μg / L) ()(三明治ELISA-like试验)。

3.9。结论

(i)在正常组织,HA矩阵主要是位于气道黏膜下层(a), (b)肺血管的墙壁,(c)和(在较小程度上,肺泡。(2)肺损伤和修理期间,在这些区域有增加合成HA矩阵colocalizes炎症细胞和可能影响他们的激活。(iii) HA,积累在这些地区通常与重链共价修改从inter-a-inhibitor大大促进白细胞粘附HA矩阵(15- - - - - -17,72年,73年)(图2)。(iv) HA BAL水平升高与肺损伤的程度,而血清HA水平并不总是与肺损伤。

4所示。肺损伤的动物模型

4.1。哮喘

HA沉积和相关炎症已经描述的卵清蛋白(74年),蟑螂抗原(75年),而来自烟曲霉属真菌(76年)过敏性炎症的小鼠模型。卵白蛋白模型所描述的程et al .,哈内BAL的积累是一个相对较早的事件,发生后第一个24小时内(~ 25过敏原的挑战μ比~ 10 g / Lμg / L天真控制)(三明治ELISA-like试验)。HA BAL水平达到第八天(~ 125μg / L),对应与炎性细胞计数升高落下帷幕。整个肺HAS1和HAS2基因的诱导感应达到顶峰(~ 20倍以上天真值)在第一2 - 4小时和稳步拒绝几乎24小时的正常水平。HA在肺组织明显的积累后12小时过敏原挑战(~ 140μg / g ~ 75相比干重μ天真的控制g / g),达到6天(~ 375μg / g),稳步拒绝低水平6周后(~ 150μg / g) (Fluorophore-Assisted-Carbohydrate-Electrophoresis(脸)分析)。支气管旁的HA明显升高后12小时过敏原的挑战和与嗜酸性粒细胞分布2天后(HABP荧光显微镜)。类似的结果被证实和扩大在蟑螂75年)和真菌的过敏性气道炎症模型(76年]。积累的HA后小鼠肺卵白蛋白从inter-alpha-inhibitor挑战与重链共价修改15]。/ TSG-6−−老鼠,缺乏重型链转移的能力哈,少开发炎症、气道高反应性降低,和低水平的HA过敏原的挑战,这意味着HC-HA是过敏性炎症的一个重要因素15]。低水平的肺公顷TSG-6−−/老鼠(脸和HAPB荧光显微镜)受到过敏原引起哮喘的能力可能是由于TSG-6不仅重链转移到哈还调节哈积累(77年]。

4.2。博来霉素

博来霉素的肺纤维化模型是基于其使用的副作用的化学治疗剂治疗一些癌症(78年]。博来霉素产生诱导DNA链断裂的抗生素和肿瘤发生的影响,虽然它引起肺损伤的机制没有完全理解79年]。在啮齿动物中,博来霉素诱发急性牙槽炎与间质水肿及纤维化。使用生物素化的HA结合蛋白探针鼠肺组织部分,Nettelbladt等人观察到HA积累后的水肿的肺泡隔4天博来霉素气管内的管理(80年]。淋巴细胞间质细胞中渗透。控制老鼠的肺,HA是肺泡组织未见但仅限于支气管旁和血管周的空间。博来霉素管理局10和20天后,观察巨噬细胞浸润,以及增殖成纤维细胞和胶原蛋白沉积在肺泡组织。后来在这些时间点,哈沉积变得不那么显著的肺泡间质组织更明显坐落在增生的成纤维细胞。作者指出肺水含量增加,博来霉素治疗后4天达到顶峰,推测HA水平上升可能会导致积水。这个组织还指出,HA的积累落下帷幕的老鼠博来霉素处理相对较小(0.2 - -0.3×10⁶道尔顿)和没有回应高剂量皮质类固醇治疗81年]。在另一项研究在仓鼠,布雷等人观察到肺总HA水平见顶后6天博来霉素和比未经处理的水平高出14.6倍(放射自显影法)82年]。这些水平急剧下降了7天,稳步拒绝约为17天控制值两倍。总溶酶体透明质酸酶水平增加(673辆506辆相比控制肺部)在肺部受伤,即使在HA积累在6天峰,表明积极的周转率公顷。也观察到最大HA含量发生前胶原蛋白和弹性蛋白的生物合成,这表明HA作为急性期可能直接事件后续纤维化的分子。HA的早期作用在进一步证据bleomycin-induced牙槽炎是通过Nettelbladt等人表明,HA诱导视博来霉素治疗后24小时内,更早比纤维化阶段发生几天后(放射分析)[83年]。Garantziotis等人发现bikunin−−老鼠,不足的能力从inter-alpha-inhibitor与重链共价修改哈,证明缺乏肺血管生成后,博来霉素接触(17]。泰德等人发现CD44−−/老鼠死于不懈博来霉素肺损伤后炎症,表现为HA碎片的积累现场的组织损伤和巨噬细胞受损的间隙,中性粒细胞和淋巴细胞(84年]。Dygai等人观察到的鼻内应用透明质酸酶、固定化polyethyleneoxide,没有修改炎症过程或肺实质的胶原纤维沉积85年]。研究已经证实,和扩展,这些观察86年- - - - - -92年]。

4.3。弹性蛋白酶

弹性蛋白酶的气管内的管理仍然是一个普遍和方便的方法诱导emphysema-like气道病理,包括增加空域,炎性细胞涌入进入肺部,系统性炎症(93年]。在两个早期的研究,Moczar等人表明,培养从仓鼠肺外植体,气管内的注入弹性蛋白酶,显示出了明显增强的整合¹⁴C-glucosamine到HA (94年]。在另一项研究中,康托尔et al .,与弹性蛋白酶共同服用透明质酸酶的领空扩大导致显著大于仓鼠弹性蛋白酶单独处理(95年]。弹性蛋白酶后立即气管内的政府救援的HA滴注导致明显减少领空扩大。当HA管理弹性蛋白酶政府前1或2小时,营救领空扩大是保留96年]。当HA管理1或2小时后弹性蛋白酶管理、救援是妥协。Scuri等人表现出保护作用吸入支气管狭窄的HA对elastase-induced伤害羊,在200 kDa公顷有显著保护作用大于70 kDa公顷(97年]。这种保护作用也观察到在150 - 300 kDa范围被发现更依赖于剂量而不是兆瓦(98年]。其他人的研究证实和扩大这些观察(99年- - - - - -101年]。

4.4。氧过多

早产剖腹产往往导致不平衡的液体分泌和吸收导致的肺间质水肿治疗的补充氧气和/或呼吸机支持可加重肺液体潴留(102年]。Juul等人表明,HA含量治疗新生儿老鼠幼崽在生命的前十天下降,而小狗住在氧条件下表现出时间增加肺HA和肺重量(103年]。这哈积累在中型动脉血管周的地区和肺泡壁。Johnsson)等人的一个类似的研究证实和扩展这些观察兔崽,由词[剖腹产1或2天前104年]。尽管这份报告没有观察时间降低HA含量的小狗住在室内空气条件下,连续暴露于氧过多导致肺HA浓度含量严重超标项后6天。这种增长是伴随着显著提高肺湿/干重量比。增加观察HA沉积在肺泡,小动脉,细支气管氧条件下的幼崽。HA水平升高的程度,引起氧过多,导致水肿还不知道。

4.5。香烟

烟草的烟雾中都含有> 7000种化学物质,包括氰化物、苯、甲醛、甲醇、乙炔、和氨105年]。至少70的这些化学物质是已知的致癌物质,其中许多引起心脏和肺部疾病除了癌症(106年]。老鼠暴露在香烟烟雾中4周(亚急性)或24周(慢性)展示了更高水平的染色的HA肺泡壁为时间点(42]。这是与胶原蛋白、纤粘连蛋白的沉积只升高的慢性时间点。适度(~ 25%)的增加总观察肺组织的HA水平smoke-exposed老鼠在4 - 24周的时间点。这个HA明显较小的大小(平均约70 kDa MW)比哈没有吸烟史(250 - 1000 kDa的广泛),尽管它仍然有待确定是否MW再分配是由氧化损伤引起烟雾暴露本身或从下游炎症的影响。香烟烟雾感应HAS3基因表达(~ 40%),减少HAS1表达式(~ 30%),而不会显著影响HAS2基因表达。两个独立的研究表明一个雾化吸入治疗效果公顷(150和1600 kDa)鼠标和香烟烟雾暴露大鼠模型(107年,108年]。这些治疗效果包括大大减少中性粒细胞浸润、肺水肿、气道细胞凋亡和粘液堵塞。

4.6。臭氧

臭氧接触导致氧化应激炎症气道,气道高反应性上皮损伤,山峰在24小时后曝光。在一项由Garantziotis et al .,暴露小鼠气道高反应性增强演示与高浓度臭氧(~ 40μg / L与检测水平在正常空气暴露小鼠)落下帷幕的哈39)(ELISA-like试验)。CD44−−(公顷)的主要受体,bikunin−−/(无法让HC-HA)小鼠表现出更高水平的升高HA在回应臭氧接触(~ 100μg / L),但比WT小鼠气道高反应性明显降低。老鼠用HA预处理结合蛋白是发展中臭氧感生AHR的保护。流明瓦哈加剧了针对臭氧治疗气道高反应性,高分子量HA缓解它。过敏哮喘模型气道高反应性还发现加剧和HA BAL水平以应对臭氧处理(109年]。其他的研究已经证实和扩大这些观察40,110年- - - - - -112年]。

4.7。辐射

辐射对呼吸系统的病理的影响是复杂的,涉及肺细胞的死亡和炎症反应的安装113年]。的两个主要功能结果辐射损伤呼吸系统包括辐射肺炎和辐射纤维化(113年]。双边辐射诱导的大鼠模型肺疾病,罗森鲍姆等人发现水平升高的血清中HA(5.5倍)和平衡(1.5倍)辐照后4周,在高峰牙槽炎(114年]。高浓度的哈(2周)早些时候没有观察到或晚(6 20周)时间点;因此血清HA水平似乎是一个贫穷的放射性肺炎的预测指标。组织学染色表明,HA积累在intra-alveolar水肿液而不是肺泡壁。甲强龙显著减少牙槽炎和肺泡空间和血清HA水平但不影响纤维化。在另一项研究由Li et al .,辐照的较低部分对肺的积累HA诱导的大鼠显著升高(152.8的落下帷幕μg / L)辐照后4 - 6周(5.5比未经处理的控制μg / L) (115年]。有趣的是,HA BAL水平不高(2和4周)或晚早些时候(8 - 10周)的时间点。HAS2基因表达升高在4、6和10周的照射而Hyal2表达式与此同时下降。Iwakawa等人在第三个研究肺组织学分析HA水平的炎症明显在12小时的辐射暴露和解决2周后(116年]。

4.8。通风

早期在早产儿呼吸窘迫综合征(RDS)的特点是肺部水肿最终导致纤维化或支气管肺的发育不良117年]。测试的假设增加肺泡间质中HA含量会伴有严重的RDS;Juul等人受到34早产了猕猴属nemestrina猴子通风和发现HA含量升高(86.3μg / g肺湿重)在肺中提取有越来越严重的RDS相比,动物没有RDS (19.6μg / g) ()(放射分析)(117年]。RDS的严重性增加,HA越来越与微脉管系统在牙槽间的空间,在最严重的情况下,肺泡壁HA在场。在另一项研究由白et al ., HAS3−−/老鼠证明减少中性粒细胞浸润,巨噬细胞炎性protein-2生产,和肺微血管渗漏,以应对ventilator-induced肺损伤(118年]。HA WT老鼠为了应对ventilator-induced损伤产生的包含两个高分子量(1600 kDa)和流明瓦(< 360 kDa)哈只有高分子量哈在HAS3−−老鼠。王等人描述治疗改善通风过早小猪当表面活性剂治疗与HA(补充119年]。

4.9。细菌感染

细菌在繁殖的呼吸道或气道上皮粘膜,引起炎症,增加粘液分泌,和受损的黏膜纤毛的清除120年]。Juul在一个报告,et al .,新生儿肺小猪HA水平降低接种后4小时与B群链球菌(27μg / g湿重)和肺不张+肺炎(10μg / g)相比,控制小猪(51μg / g) ()(放射分析)(121年]。后来时间点没有检查。在一项由范德Windt et al .,增强肺部炎症与降低有关肺炎克雷伯菌增长CD44−−/老鼠相比WT老鼠(122年]。与这种细菌的致命剂量并不影响生存的CD44−−/老鼠与WT老鼠相比,尽管解决肺部炎症被推迟。其他研究证实和扩大这些观察(123年,124年]。马里恩等人提供了证据链球菌引起的肺炎有能力使用HA作为碳源在殖民(125年]。鼻内的葡萄球菌肠毒素B诱导中HA含量的提升矿山(~ 40 pg / mL)控制老鼠相比(~ 18 pg / mL) (ELISA-like试验)126年)和治疗HA合成的抑制剂(4-methylumbelliferone)对肺损伤有保护作用引起的这种毒素(127年]。张等人证明了气管内的接种大肠杆菌引起快速(2小时)诱导HAS1 HAS2基因表达与组织学染色增加有关,HA在肺部(128年]。

4.10。结论

这些研究表明以下。(我)HA合成的诱导肺损伤后的肺是一个早期事件,发生在数小时内的原始刺激。(2)HA合成先于肺纤维化,HA水平继续在高位在纤维化的初始阶段。(3)哈矩阵的间隙后肺损伤的妥善解决炎症是必要的。(iv) HA的大小是影响疾病的阶段,可以加重呼吸道症状后受伤(图2)。(v) HA与重链的共价修饰inter-a-inhibitor,酶TSG-6,气道炎症的发展中扮演着重要角色(15- - - - - -17,72年,73年)(图2)。

5。全面总结和结论

的兴衰HA水平受伤的肺是必不可少的修复和恢复体内平衡(图1)。综述了当前的数据模型,HA合成的航空公司可以引起急性损伤(即。,一个哮喘恶化)或一系列慢性侮辱(即。,exposure to environmental irritants, smoking, lung transplant, genetic diseases, etc.). The induction of HA synthesis in lung tissue following an acute injury can be relatively rapid, occurring within the first 24 hrs of injury [74年]。一旦损伤,引起肺HA水平可以为几周[居高不下74年]。慢性病导致低级,长期受伤导致异常高的积累中HA含量的肺部组织。两个急性和慢性肺损伤后,两个修改发生在HA调节其病理学:(i)重链的共价转移inter-alpha-inhibitor的C6羟基N-acetylglucosamine残渣HA和(2)降解为流明瓦片段(图2)。前者是一个过程受酶TSG-6 [14,15,17而后者是由透明质酸酶的活性和自由基的生产现场受伤的6,9]。

显然有一个HA水平升高及其地区分布之间的联系与炎性细胞浸润。白细胞一般发现嵌入在HA矩阵的气道黏膜下层和血管周的地区。HA与重链的共价修饰inter-alpha-inhibitor已经被证明可以促进白细胞粘附HA矩阵(77年,129年,这一修改被描述在几个呼吸系统疾病(15- - - - - -17,72年,73年]。这个修改对白细胞病理学的影响仍有待建立和促炎和抗炎数据报告(1,2,15,130年]。

虽然HA合成的诱导显然是由肺损伤,其作用,指导纤维事件有待定义和损伤后的信号,其营业额和编排退化并不完全理解。生产HA片段,由于矩阵重构和组织损伤,自由基,是一种信号,调节炎症和纤维化(3,45]。这些通过TLR4公顷“危险信号”操作,MyD88, TIRAP气道高反应性信号通路在调节的航空公司和促炎细胞因子的生产111年]。气管内的滴剂的流明瓦哈碎片诱发气道高反应性CD44-dependent滴剂的高分子量HA是保护39]。因此,在航空公司,和其他生物系统,HA的大小是一个机制,这个相对简单的多糖指导炎症和纤维化的事件。

发现了各种各样的刺激诱导HA在呼吸道分泌物的积累,达到27年至547年的水平μg / L BAL液体。这与相对低水平的HA的呼吸道分泌物中找到健康对照组,范围从0到53μg / L的流体综述报道。BAL中HA含量的变化不能解释为健康对照组差异分析技术,因为这些技术之间没有观察到的趋势。更有可能是一个特定的健康控制病人的选择标准队列和/或落下帷幕的体积流体灌输和收集可能负责的范围HA水平在健康对照组观察。HA呼吸道分泌物中找到的细胞来源包括气道上皮细胞(131年),黏膜下腺体的浆液性上皮细胞(132年,133年),虽然它似乎是一个微量组分的酒杯和粘液腺细胞分泌(133年]。HA的贡献使呼吸道分泌物不是完全理解,尽管其庞大的流体力学体积可能会导致粘液水化及其粘弹性性质。

而高浓度的HA促进急性损伤的肺伤口愈合,不太清楚高浓度的HA促进慢性伤口愈合状态。在过敏性哮喘,呼吸系统挂载免疫反应对相对惰性的“入侵者”,尚不清楚的感应HA有益或有害影响。如果哈施加有益的影响在一个特定的呼吸道疾病,那么治疗策略来增强这种效果可能加速和改善愈合。事实上,一些报道称政府的有利影响哈,本身,作为一个治疗几个肺条件(19,95年,97年,98年,107年,108年,119年,134年- - - - - -150年),尽管发生的机制,这些有利影响仍有待定义。如果哈施加负面影响,比如可能是一种慢性的情况或过敏状态,那么治疗策略对抗HA合成、结合蛋白、受体,等等会更有效。

总之,这些数据目前HA作为一个独特的多糖矩阵导致体内平衡,维护和修复受伤的肺(图2)。HA的生物化学和生物物理性质赋予多糖保护和再生的影响,导致气道高反应性水肿和监管。HA的积累肺损伤和修复的网站提供了一个重要的微环境,指导炎症事件和纤维化。未能做出有效的免疫反应,无法解决炎症,和/或不可逆转纤维化在呼吸系统的发展,在一定程度上受到的监管相对简单的粘多糖。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这项工作是在校内的部门支持的部分研究,国家环境健康科学研究所,国家过敏和传染病研究所和国家心肺和血液研究所AI067816 HL081064, HL103453 HL113325, HL107147。

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