高血糖诱导透明质酸的变化导致受损的皮肤伤口愈合在糖尿病:审查和视角

文摘

溃疡和糖尿病患者和慢性伤口是一个特别常见的问题与高血糖有关。在此有针对性的复习,我们总结证据表明糖尿病患者中有缺陷的伤口愈合是因果关系,至少在某种程度上,高血糖诱导的变化状态驻留的透明质酸(HA) pericellular外套(glycocalyx)内皮细胞的小皮血管。潜在机制通过暴露于高葡萄糖水平造成的损失glycocalyx内皮和加速白细胞的招聘,创建一个促炎的环境中,将详细讨论。高血糖还会影响其他细胞在血管周的区域,包括周和平滑肌细胞,通过增加细胞因子水平和组织液中的葡萄糖海拔。可能作用的新认识,交联形式的哈,和交互的主要HA受体(CD44)与细胞因子和生长因子受体在高血糖,也进行了讨论。

1。介绍

糖尿病、影响~ 2400万人占美国人口的8% (1),是一种不正常的葡萄糖代谢疾病中起着重要的作用。高血糖(定义为高血液中的葡萄糖水平)损失的结果在1型糖尿病胰腺产生胰岛素的细胞,或失去正常insulin-responsiveness靶细胞,如肌肉和脂肪细胞在2型糖尿病,并导致严重的临床并发症,随着时间的推移2]。这些并发症包括肾功能衰竭、视网膜病变、动脉粥样硬化、末梢血管疾病,外周感觉神经功能丧失(神经病),和受损的愈合能力。神经病变和伤口愈合的影响导致形成愈合的脚和下肢皮肤溃疡,糖尿病患者尤其常见的问题。近15%的糖尿病人将开发一种足部溃疡,和许多最终失去肢体截肢,整体医疗成本至少在美国每年109亿美元(3]。最近的证据表明,在糖尿病患者受损的伤口愈合与监管不力的血清葡萄糖水平直接相关。例如,最近在糖尿病患者的临床研究表明,高水平的糖化血红蛋白,可怜的高血糖的控制的指标,与延迟伤口愈合(直接关联4]。不幸的是,尽管改进方法提供适当的胰岛素交付和血糖控制,慢性溃疡愈合的伤口,保持一个持续的问题。

透明质酸(HA)是一种粘多糖,存在于所有哺乳动物的组织,完全由两个糖单元组成,葡萄糖醛酸和N-acetylglucosamine5]。非常丰富的皮肤和其他组织,哈是结构简单但功能复杂6]。在这里,我们审查的证据表明,在糖尿病患者的伤口愈合障碍的机械化与高血糖通过改变合成和降解的透明质酸(HA)。提供一个简短的伤口healing-orientation之后,我们将从文献总结的证据表明高血糖导致HA的降解glycocalyx (pericellular大衣)内皮细胞,从而增加白细胞招聘和创建一个不利的炎性微环境不仅影响血管功能,而且相邻周,平滑肌细胞和成纤维细胞。

在皮肤、炎症和纤维化(疤痕形成)在正常伤口愈合是突出的特性,详细综述了在这哈特刊7]。伤口愈合是一个非常复杂的过程,涉及三个重叠的阶段组成炎症阶段~ 1 - 3天;组织再生(增生性)阶段~天3 - 10;和装修阶段~ 2周,3个月(8,9]。在1 - 3天,一波又一波的中性粒细胞招募从血液里。应对局部细胞因子梯度,中性粒细胞坚持腔的壁小postcapillary小静脉,遍历内皮,迁移到真皮组织。3天,第二波白细胞(单核细胞/巨噬细胞)到死者中性粒细胞吞噬和删除已经发布了他们的颗粒和经历了细胞凋亡。中性粒细胞和巨噬细胞分泌大量的细胞因子,包括转化生长因子β(TGF -β),主要的细胞因子,刺激成纤维细胞分化成激活,收缩myofibroblasts。Myofibroblasts的细胞产生的大部分胶原蛋白和其他基质分子组成新的细胞外基质(ECM),或疤痕。疤痕组织逐渐改建在许多个月,接近但不复制原始的架构;因此,治疗成人创伤通常只达到~ 70%的抗张强度未受伤的皮肤。整个的事件序列在伤口愈合意味着炎症和纤维化密切相关。过多或长期存在炎症细胞在伤口将推动myofibroblast转换,增加纤维化(与不完美的大分子胶原蛋白的组装和插科打诨元素),并导致功能受损的疤痕组织。

在糖尿病伤口愈合延迟(10]。一个主要的原因似乎是慢性、增强炎症,这扰乱了ECM合成的时机,最终减少恢复胶原蛋白结构的质量。差的糖尿病患者高血糖的控制似乎处于炎症状态,即使没有受伤或感染。这个重要的概念是令人信服地证明了临床研究108名糖尿病患者和健康对照组36 ~ 2年随访治疗效果11]。在研究开始时,患者ulcer-free,但脚溃疡发展近三分之一(29%)的糖尿病患者。在第一次访问学习,所有患者接受血液采样和前臂皮肤活检的测量血清蛋白标记和皮肤组织病理学。值得注意的是,许多细胞因子的水平,与炎症相关的蛋白质(白细胞介素il - 6和引发;肿瘤坏死因子α,TNF -α;c反应蛋白;纤维蛋白原)显著升高糖尿病患者在基线。从前臂(完好无损的)皮肤活检,糖尿病患者有较高的细胞的数量,和血管周围炎症细胞的数量(强烈的炎症指标)更高。糖尿病受试者也有更高的表达CD31(血管增殖)和MMP-9(白细胞和血管)在皮肤上。这些发现表明既存,hyperinflammatory状态。在糖尿病动物模型实验研究,包括老鼠(12和兔子13),也清楚地证明了基线增加炎症细胞因子(引发,il - 6和TNF -α)在糖尿病皮肤没有伤害。

我们建议这个慢性,促炎州糖尿病皮肤可能是由于潜在的异常在HA和其他笑料,pericellular矩阵的顶端表面内皮细胞(EC)。pericellular矩阵(glycocalyx)是一个结构,由HA和各种GAG-containing蛋白聚糖,存在不同程度在大多数细胞类型(14]。在部分2和3下面,我们描述数据显示,glycocalyx腔的表面血管EC的改变(减少)由于高血糖并讨论机制如何这可能导致促炎的后果。节4,我们推测高血糖和促炎细胞因子信号可能如何影响血管周的细胞,改变细胞增殖和细胞死亡之间的平衡和改变ECM的生产。

2。高血糖会导致内皮细胞的损失Glycocalyx皮肤小血管

的结构和重要性内皮glycocalyx被描述在几个评论(14- - - - - -16]。位于腔的血管壁,这glycocalyx是一个重要的结构与几个关键功能,包括以下几点:(1)作为水库等抗血栓形成的因素,防止凝血和抗凝血酶III盾防止循环血小板之间的直接接触和欧共体将进一步引发血栓形成;(2)调节一氧化氮(NO)的生产和NO-mediated信号以响应流剪切应力;(3)调制的渗透性大分子在内皮细胞之间的紧密连接;(4)调节白细胞粘附。

最近的一项重要发现是,高血糖,对血管endothelia glycocalyx的厚度显著降低,导致失去保护功能和其他有害的变化。在人类研究中,可以测量的厚度内皮glycocalyx间接通过比较血管内分布体积glycocalyx渗透的示踪剂(例如,右旋糖酐40)与一个不透水的示踪剂(如标记红细胞)。Nieuwdorp等人在健康受试者显示,急性高血糖与~有关glycocalyx体积减少50% (17]。glycocalyx可能是因为伤害的减少活性氧(ROS)生成的高血糖的条件下,因为注入(NAC)可以防止减少[抗氧化剂防治作用17]。进行进一步测试这个假说,glycocalyx测量在1型糖尿病患者和年龄组(18]。除了上面的间接示踪方法,正交偏振光谱(OPS)成像也用来可视化舌下微循环(舌下血管)。系统性glycocalyx体积和直接测量glycocalyx厚度减少50 - 86%在1型糖尿病患者相对于正常对照组(18]。同一研究小组表明,HA glycocalyx和影响的一个重要组成部分在糖尿病19]。为了做到这一点,他们测量透明质酸酶的活性,HA-degrading酶组成五名成员在哺乳动物(HYAL1、HYAL2 HYAL3, HYAL4, PH20;HYAL1和HYAL2体细胞组织的主要透明质酸酶)[20.]。透明质酸酶活性和循环的血清HA水平均升高糖尿病患者(19),这表明透明质酸酶活性可能导致退化的内皮glycocalyx糖尿病。

2.1。动脉粥样硬化的研究提供的证据表明,欧共体Glycocalyx理解糖尿病血管异常是很重要的

Nieuwdorp等人表明,扰动的HA新陈代谢容易使1型糖尿病患者动脉粥样硬化(19]。这些研究者进行了一项研究来评估HA和透明质酸酶之间的关系与颈动脉内膜中层厚度(cIMT’),建立代理心血管疾病的标志。在1型糖尿病患者和对照组,测量病人的颈动脉测量,多元回归分析来确定之间的关系哈,透明质酸酶,和测量。1型糖尿病患者显示动脉壁的结构变化与HA分解代谢增加,从而支持改变粘多糖在1型糖尿病代谢参与加速动脉粥样化形成的潜在机制。

透明质酸酶也是一项研究的主题Kucur et al。21),162名非糖尿病的患者接受冠状动脉造影时,有或没有稳定的冠状动脉疾病(CAD),检查。这些患者的透明质酸酶化验显示显著增加在CAD患者血清透明质酸酶活动,暗示公顷退化在动脉粥样硬化的病理生理学的作用。

另一项研究调查了HA的潜在作用在动脉粥样硬化的发展通过使用HA合成的抑制剂(4-methylumbelliferone) atherosclerosis-prone老鼠(22]。这项研究,在部分更充分地讨论3所示。4得出结论,HA合成抑制干扰的防护功能glycocalyx和加速动脉粥样硬化进展。

除了哈,ECs的glycocalyx也包含蛋白聚糖,包括硫酸乙酰肝素(HS)和硫酸软骨素(CS)链与核心蛋白质如syndecan versican,和所有与HA直接或间接相互作用;看到评审Reitsma等人的简明总结这些呕吐组件(14]。商品的重要性在内皮glycocalyx提出了一项研究,heparanase(一种酶,这种酶降解HS) microinfused毛细血管的仓鼠的提睾肌,导致红细胞的浓度的增加这些毛细血管内流动(23]。如果heparanase heat-inactivated注入之前,然后被废除的影响。这些数据表明,海关在内皮glycocalyx对毛细管的生理响应性很重要。汉等人的研究扩展这个糖尿病,通过展示,减少大量的HS-containing蛋白聚糖(HSPGs)可以导致糖尿病内皮损伤(24]。猪主动脉ECs培养在正常的葡萄糖(5.5毫米),或在高葡萄糖(30毫米),胰岛素的存在与否。石斑鱼的浓度与细胞或自由的文化媒体的测定。高葡萄糖笑料与细胞的数量减少和增加笑料在中;增加胰岛素高葡萄糖文化恢复笑话向正常的水平。因此,高血糖诱导HSPG退化或抑制其合成(可能是因为EC受伤),和胰岛素可能直接在内皮保护作用,独立的血液的降糖效果。

2.2。高血糖减少正常内皮细胞(EC)功能,可能导致致命的EC损伤

Risso等人研究了人类脐静脉内皮细胞(HUVECs)文化和表明,间歇性高葡萄糖增强凋亡细胞死亡(25]。HUVECs培养14天在5毫米媒体含有葡萄糖,20毫米,或者每天交替方案5 - 20毫米显示更多的细胞凋亡细胞暴露于间歇性高葡萄糖。在这项研究中,水平的bcl - 2 (apoptosis-protective)和伯灵顿(apoptosis-promoting)蛋白质检测。持续高血糖导致bcl - 2、Bax的增加水平相对减少;这些变化是更大的在大小间歇性高葡萄糖曝光。因此,糖尿病患者,可变性在血糖控制更有害的内皮比常数高葡萄糖浓度。

另一项研究中,由Zuurbier et al,强化了间歇高血糖是一样糟糕,如果不是更糟糕的是,比连续血糖升高。老鼠normoglycemic,暂时性的高血糖的(25毫米)60分钟由于葡萄糖输液,或高血糖的(25毫米)2 - 4周(db / db老鼠)进行了研究[26]。glycocalyx是探索使用40 kDa德克萨斯红葡聚糖(控制)已知渗透glycocalyx在所有情况下,随着70 kDa FITC右旋糖酐排除在glycocalyx在健康的动物。从血液中清除这些染料测定。短期高血糖引起的能力迅速降低glycocalyx排除70 kDa右旋糖酐,解释为glycocalyx的屏障功能的丧失;障碍损失是一样严重,观察到持续的高血糖。

3所示。潜在的分子机制HA如何调节血管炎症在糖尿病

现在我们将讨论,详细提出了分子机制可能链接改变HA内皮glycocalyx炎症和血管并发症的糖尿病。

3.1。在血管炎症和血栓形成是加剧了血小板源透明质酸酶

欧共体glycocalyx是储层的各种抗血栓形成的因素,如抗凝血酶III和减少这存储池由于稀释的glycocalyx糖尿病可能会改变赞成和anticoagulatory因素之间的平衡(14]。此外,glycocalyx体积的减少可能会鼓励血小板和内皮细胞表面受体之间的相互作用,促进血小板粘附和聚集。同时,血小板已知促进白细胞招募和附着力,进一步提高炎性环境(27]。血小板是最近发现再调解促炎的机制,一个涉及HA乳沟。2009年,de la丛林等人证明了人类血小板含有专门HYAL2,但没有HYAL1(而大多数人类细胞包含)。HYAL2是透明质酸酶,GPI-anchored细胞膜和裂解细胞外哈为中型片段,而溶酶体HYAL1降解哈成很小的碎片(28]。血小板HYAL2存储在α颗粒和血小板激活成为表达在细胞表面,它功能降解细胞外HA矩阵(29日]。HA碎片产生的血小板源HYAL2启动炎症和血管生成信号通过刺激单核白细胞在不久的微环境产生促炎细胞因子,il - 6等,引发28]。这里的关键的关键信息是完整公顷退化时,较小的片段是高度血管生成,形成炎症和免疫原性尺度依赖的方式30.,31日),可以触发细胞应激反应(作为内源性危险信号)32,33]。

3.2。损失的EC Glycocalyx糖尿病导致减少一氧化氮(NO)的生产

一氧化氮(NO)是一种非极性气体分子由内皮细胞合成和释放和随后的工作取决于血管平滑肌细胞降低血管张力(34]。没有合成的合成酶(NOS)。ECs表达NOS的内皮形式(以挪士),可以由几个因素包括从流量激活剪切应力激活stretch-operated的非选择性阳离子通道(SOCC)细胞膜,导致细胞内钙水平的高度,以挪士的激活,没有从精氨酸和分子氧的生产35]。其他机制的剪切应力可能激活以挪士已经提出,包括与细胞内的细胞骨架相关蛋白激酶的磷酸化或通过与膜受体CD44等与脂质筏内连同其他信号分子包括以挪士(36- - - - - -38]。

节中描述2,EC glycocalyx降低高血糖。因此,也许有人会认为,一个失去glycocalyx可能影响shear-induced激活以挪士,没有合成,血管舒张,事实上这似乎是如此。当犬股动脉治疗与透明质酸酶降解HA glycocalyx, shear-induced没有生产受损(39]。Heparitinase治疗也没有生产牛EC受损,表明硫酸乙酰肝素的破坏glycocalyx也可能影响生产(40]。事实上,去除每个三个不同的特定组件glycocalyx(哈,硫酸乙酰肝素和唾液酸,但是不硫酸软骨素)显示显著降低shear-induced牛ECs(没有生产38]。

其他研究已经表明,shear-induced没有反应的损伤期间观察高血糖涉及到细胞骨架。研究猪主动脉EC在平行流室,Kemeny等人表明高血糖损害细胞内肌动蛋白校准和NOS激活在剪切应力(41]。在正常葡萄糖条件下,EC细胞骨架肌动蛋白纤维增加了10%的对齐剪切,但在高葡萄糖,肌动蛋白纤维重排增长了不到3%。以挪士磷酸化与剪切应力增加ECs在正常葡萄糖但没有显著改变细胞在高葡萄糖41]。陈等人使用原子力显微镜(AFM)和激光扫描共聚焦显微镜(LSCM)研究细胞骨架重排和HUVECs没有合成的作用42]。在恒高葡萄糖(25毫米)或波动高葡萄糖(25毫米/ 5毫米),HUVECs大大减少没有释放到文化上层清液;细胞也表现出减少以挪士表达和显示机械僵硬的细胞膜。号酶抑制剂(L-NAME)引发了类似的效果。总体而言,这两项研究的结论是,高血糖与硬化内皮细胞膜,改变细胞骨架对齐,并没有合成反应流剪切应力下降,所有这些都可能导致更严格的血管和血管扩张性容量减少,从而诱发血管闭塞及血栓的风险增加。

假设、HA在欧共体glycocalyx高血糖可以减少剪切压力诱导生产至少通过两种机制。HA通常结合CD44,受体驻留在膜脂质筏,也含有以挪士和其他信号分子,以挪士激活(可能是必要的37]。HA的丧失:CD44交互可能会因此减少当地以挪士活动。另外,CD44是已知的与细胞骨架(通过胞质尾CD44,描述部分3所示。3),所以理论上减少哈:CD44信号可能影响cytoskeleton-associated蛋白激酶磷酸化以挪士,从而降低没有生产。

3.3。高血糖损害的能力EC Glycocalyx调节大分子的渗透率

欧共体glycocalyx影响血液流动和提出了一种选择性障碍运动的大分子内皮表面等离子体。通过亨利和内皮glycocalyx Duling先进的磁导率的概念是由哈(43]。视频显微镜用于可视化在仓鼠的提睾肌微血管,探讨HA是否参与glycocalyx的渗透性能(即。示踪剂分子的能力,渗透到顶端glycocalyx)。glycocalyx厚度间的空间可视化为明确解剖一个小直径血管内红细胞的直径,船。调查人员问几个荧光标记右旋糖酐的示踪剂(70、145、580和2000 kDa),所有进入glycocalyx通常太大,可能这样做后实验公顷退化。1 h与hylauronidase治疗后,增加访问的70和145 kDa右旋糖酐追踪观察到glycocalyx(即。,hyaluronidase appeared to create a more open matrix, enabling the smaller dextran molecules to penetrate deeper into the glycocalyx). Following hyaluronidase treatment, an infusion of a mixture of high molecular weight (MW) HA and chondroitin sulfate was able to reconstitute the glycocalyx. Thus, HA appears to be an essential component for glycocalyx barrier function.

在血管发炎,泄漏的液体和蛋白质发生通过ECs之间的差距。单等人指出,这在糖尿病泄漏增加,他们提出了一个glycocalyx HA和CD44之间的相互作用机制,透明质酸的主要细胞表面受体,可能涉及到(44,45]。CD44,“漂浮”在细胞膜,在那些高胆固醇microdomains局部被称为脂质筏,血管完整性(有重要的调控作用46]。通常情况下,全身的HA必将CD44的细胞外部分;这个附件中的促进CD44的内部(细胞质)残基之间的相互作用和信号分子如Akt / Tiam1 / Rac1和膜联蛋白A2 / S100蛋白,从而提高大脑皮层的形成肌动蛋白丝,加强细胞间接触周边ECs (44,45]。高血糖会减少glycocalyx HA的(例如,通过透明质酸酶降解),留下更少的哈可以绑定到CD44。损失的哈:CD44绑定减少下游CD44信号。这将导致损失的皮质肌动蛋白细丝(通过转换压力肌动蛋白纤维)和允许EC撕开,现在允许泄漏的液体和蛋白质在细胞间连接,从而导致出现炎性微环境。

3.4。变化在欧共体Glycocalyx高血糖促进白细胞粘附

首先,我们将审查证据表明高血糖的损伤会导致增加白细胞的招聘网站的激活(发炎)血管在皮肤上。我们将讨论目前的一些想法如何公顷可能参与这个过程。

自参考点研究糖尿病应该总是病人,我们再次提到的临床报告Dinh et al。(在引言中讨论),报告更高的血管周的白细胞数量与皮肤小血管在糖尿病患者中,相对于normoglycemic控制(11]。然而,没有实验数据,是不可能预测HA特别是可能影响白细胞粘附。例如,工作由Siegelman集团在1990年代末,HA对培养ECs的表达增加了暴露在促炎细胞因子(TNFα和il - 1β),这个HA诱导选择性ECs来源于微脉管系统而不是从大型船只47]。此外,淋巴细胞被证明范围并遵守这个公顷glycocalyx通过受体CD44 (48]。从这些观察,可以预测,减少HA glycocalyx期间高血糖应该导致更少,而不是更多的白细胞粘附,而在大多数愈合研究观察到相反的。因为大部分白细胞中发现早期伤口是中性粒细胞和巨噬细胞,淋巴细胞,不同的招聘机制在不同的白细胞亚型仍然是一个明显的可能性。

开始调查的作用机制EC glycocalyx在动物模型体内白细胞招募,Constantinescu等人采用小静脉鼠标提睾肌来测试假设glycocalyx退化刺激leukocyte-endothelial细胞粘附[49]。当heparitinase本地管理降低内皮glycocalyx,附着观察白细胞增加。另一个代理,降低内皮glycocalyx氧化低密度脂蛋白(Ox-LDL);Ox-LDL管理系统到鼠标时,白细胞粘附增加剂量依赖性。灌注与硫酸乙酰肝素的小静脉或肝素重组内皮glycocalyx和减毒Ox-LDL-induced leukocyte-endothelial细胞粘附。作者得出的结论是,循环硫酸乙酰肝素、肝素高度小静脉壁和减弱Ox-LDL-induced白细胞固定。

伊等人研究了HA合成的潜在作用发展的动脉粥样硬化小鼠模型(22]。本研究在Apo E缺乏小鼠解决长期药物抑制HA合成的影响血管功能和动脉粥样硬化。管理4-methylumbelliferone (4-MU), HA合成的抑制剂,导致主动脉斑块显著增加负担在25周。增加招聘的巨噬细胞血管病变检测4-MU 2和21周后治疗。同时,严重损害后的内皮glycocalyx 2和21周的4-MU电子显微镜检测的无名动脉和心肌毛细血管。作者得出的结论是,系统性的透明质酸合成的抑制内皮glycocalyx 4-MU干扰的防护功能,从而促进白细胞粘附,随后的炎症和动脉粥样硬化的进展。

在我们的实验室中,我们利用HAS1 / HAS3 double-knockout (HAS1/3 null)小鼠作为另一个模型来研究的影响改变了HA在白细胞从血管招聘。在哺乳动物中,三个哈合酶酶(HAS1、HAS2 HAS3)通常表示。删除的Has2基因在小鼠胚胎致死,由于心脏缺陷发展;然而,老鼠缺乏Has1和/或Has3基因是正常的和可行的50]。有趣的是,皮肤伤口愈合中异常HAS1/3零老鼠和增加伤口发炎是由于增强招聘第一天的中性粒细胞和巨噬细胞在第三天,在伤口处源自皮肤微脉管系统(50]。相比正常的HA在血管和周围的真皮在野生型小鼠皮肤(图1(一)),减少大量的HA在真皮和血管壁(包括HA与EC)观察到HAS1/3零小鼠在相同的容器,大量的中性粒细胞招募(图1 (b))。进一步的实验正在进行在我们实验室测试的假设减少内皮glycocalyx HA允许白细胞粘附分子如V-CAM访问和我能在内皮表面。

3.5。HA结构变化扮演一个角色在促进白细胞粘附

到目前为止,我们已经讨论了哈定量改变在高血糖;也就是说,glycocalyx其数量减少。然而,哈也可以接受定性变化,改变结构的属性,当它是由细胞合成经历应激反应,如暴露于高葡萄糖。在最近的一次迷你回顾总结(52),细胞暴露于各种压力条件下产生的一种形式leukocyte-adhesive公顷。HA是“粘性”,形成聚集在细胞培养中类似厚哈“电缆”[53,54]。聚合是由于,至少部分交联的HA链通过蛋白质亚基(重链inter-alpha-trypsin抑制剂)添加共价通过肿瘤坏死factor-stimulated基因6蛋白的酶作用,TSG-6 [55- - - - - -58]。

因为哈从细胞内产生单糖(葡萄糖醛酸和N-acetylglucosamine)前身,HA合成似乎特别敏感地方组织中葡萄糖的浓度。最近的工作由小王和Hascall在肾系膜细胞显示,一个重要的细胞机制处理高葡萄糖(例如,25毫米;正常~ 5毫米)是一种聚合的HA(“哈电缆”结构),反映了细胞(HA内部生产异常52]。HA通常是由酶在质膜和挤压直接进入细胞外空间,而公顷产生高血糖是由有酶在细胞内合成隔间驻留在呃,高尔基体和运输小泡。这个内部哈哈然后淘汰的细胞通过自噬机制HA-containing自噬小体与质膜融合,然后哈哈的聚合形式释放到细胞外环境。聚合HA电缆被巨噬细胞。

目的论的概念是,HA作为一种“葡萄糖陷阱”的过度时期的胞质葡萄糖涌入,帮助细胞消除葡萄糖通过合并成一个稳定的聚合物通过内部合成HA的内质网(ER)和高尔基体膜,然后释放到细胞外空间HA电缆(52]。然而,消除内部哈是要付出代价的,因为HA电缆高度胶粘剂白细胞会引发炎症,导致组织的破坏。这种高血糖诱导机制生产促炎HA矩阵现在正在建立糖尿病肾脏系膜细胞(59,60),最近对脂肪细胞暴露于高葡萄糖(61年]。一个有趣的问题,我们计划调查是否类似的自噬血凝机制可能是手术的小血管EC glycocalyx糖尿病皮肤。

4所示。潜在的分子机制的哈,改变了糖尿病,可以调节纤维化

4.1。糖尿病和ECM的生产异常细胞周围的血管

葡萄糖交换在毛细管壁已知发生扩散通过内皮细胞之间的孔隙(了62年])。这个自由交换的基础开发新设备连续葡萄糖监测允许一个估计血浆葡萄糖浓度的测量皮肤组织液中葡萄糖的浓度(63年- - - - - -66年]。在糖尿病患者62年,64年),在健康的志愿者67年),间质中葡萄糖浓度真皮达到近血浆葡萄糖水平一样,虽然有一个很好的描述的时间差在吸收动力学。这段时间滞后,而重要的临床血糖监测,对生物学不重要考虑,它足以知道细胞在血管外的位置(在真皮血管毗邻)是间歇性暴露于高葡萄糖浓度和接受高血糖的压力。这些没有血管的细胞包括成纤维细胞、平滑肌细胞和周。

周是一个特别有趣的类型的细胞,密切与小皮肤的血管和胞质过程,环绕的周长毛细血管和postcapillary小静脉,使接触ECs (68年]。而相对很少有人知道,似乎周围的周EC细胞增殖和生存起着重要的支持作用。事实上,损失的周细胞凋亡的眼睛的视网膜ECs与损失有关个人和是一个主要的机制导致糖尿病视网膜病变和失明69年]。在皮肤上,电子显微镜的三维重建图像糖尿病皮肤的毛细血管显示周仍然存在,但表现出异常形态,由肥大、胞质异常分支,基底膜的缺口可能占已知血管通透性增加(68年]。有趣的是,这些血管增厚的城墙的沉积带基底膜状般的材料混在变量的大量的胶原原纤维,还有另一个身份不明的物质沉积在血管壁本身(68年,70年]。这些经典的研究,局限于形态学观察,强烈表明,外膜细胞(一种间充质细胞)产生大量的异常增加ECM导致僵化或纤维化血管表型在糖尿病患者和影响船舶的正常运行。早些时候从我们的考虑,我们假定促炎细胞因子水平的增加,接触高葡萄糖水平,或两者都导致周皮细胞形态异常和过度ECM的生产。

4.2。高血糖增加HA合成和减少细胞凋亡促进纤维化的平滑肌细胞和成纤维细胞

HA生物可以惊人的特异性。因此,虽然高血糖引起的问题皮肤微血管减少EC glycocalyx公顷,高血糖影响HA glycocalyces真皮间充质细胞增加。部分小组的工作表明,在血管平滑肌细胞(SMC),高葡萄糖促进HA合成和基因表达,但会损害血管SMC作为反映在合同胶原凝胶能力下降;这提供了一个潜在的机制高血糖可能干扰血管重建和导致动脉硬化71年]。Vigetti等人表明HMW-HA可以保护人类主动脉smc 4-methylumbelliferone诱导细胞凋亡(HA合成抑制剂),这表明大量的HA与smc增加他们的生存,可能有利于积累smc在血管壁72年]。类似的关系,高公顷产量似乎是防止细胞凋亡是我们的研究证明在真皮成纤维细胞(51]。使用HAS1 / HAS3 double-knockout老鼠(51),我们表明,成纤维细胞弥补HAS1和HAS3 overexpressing HAS2,导致增加HAS2活动和合成的HA glycocalyx扩大相对于正常成纤维细胞(图2(一个))。当暴露于凋亡诱导应力如血清饥饿,HAS1/3空细胞不容易死(51]。

我们最近开始调查这些小鼠成纤维细胞如何应对高血糖。优雅Steadman集团的研究在人类肺成纤维细胞表明CD44(主要公顷受体)与TGF -β受体(转化生长因子βR),这种交互是下游TGF -的全部活动的义务β信号,包括转换myofibroblasts (73年,74年]。抑制HA废除TGF -β途径活性在他们的系统73年,74年]。我们假设一个类似的机制可能适用于小鼠皮肤成纤维细胞。数据2 (b)和2 (c)提供了初步的证据来支持这一观点。从HAS1/3空鼠成纤维细胞(即。,cells with large HA coats), collagen-synthetic responses are elevated relative to wild type fibroblasts under the following conditions: at baseline in normal glucose (lane 2); in response to 2 ng/mL of TGF-β1在正常葡萄糖(巷6);在应对高葡萄糖和TGF -β1(巷8)。这些观察是一致的认为HA glycocalyx支持TGFβR-driven profibrotic流程。在我们实验室工作正在进一步测试这个假说。

5。结论

在本文中,我们讨论了关于机制的现有证据改变皮肤微血管中透明质酸(HA)可能导致糖尿病患者伤口愈合不良。这些想法在图进行了总结3。的主要前提是高血糖导致损失HA-containing glycocalyx皮肤微血管内皮表面,导致白细胞增加粘性和引发细胞因子的释放,导致促炎的环境。这种变化可能会增加氧化损伤,减少血管ECs的适当的反应,并阻碍neoangiogenesis和其他修复反应在伤口愈合的组织再生阶段。附近的其他细胞或血管壁,包括周、平滑肌细胞和成纤维细胞,也高血糖和cytokine-rich环境负面影响,但通过不同的机制。机制之一可能是一个增强敏感性profibrotic TGF -等细胞因子β,其受体CD44和交互HA glycocalyx的间充质细胞。更好的理解hyperglycemia-related机制在皮肤上是一个值得追求的目标,因为它可能表明新方法治愈或预防糖尿病患者皮肤溃疡。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

承认

所有作者收到以下支持格兰特从美国国立卫生研究院:P01 HL107147。

引用

1. c·c·考伊k . f .锈蚀、e·s·福特et al .,“糖尿病和糖尿病前期的会计在美国人口在1988 - 1994和2005 - 2006年,“糖尿病护理,32卷,不。2、287 - 294年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. d·m·内森,b . Zinman, p . a .佳et al .,“现代临床的1型糖尿病经过30年的持续时间:糖尿病控制和并发症试验/糖尿病干预和并发症的流行病学和匹兹堡糖尿病并发症的流行病学经验(1983 - 2005),“内科医学档案,卷169,不。14日,第1316 - 1307页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. a . Gordois p . Scuffham希勒,a . Oglesby和j·a . Tobian“糖尿病周围神经病变的医疗费用在美国,“糖尿病护理,26卷,不。6,1790 - 1795年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. a . l .骤然加剧,e . Selvin d·j·马戈利斯·g·s·拉撒路,和l·a·加尔萨“糖化血红蛋白预测糖尿病伤口愈合率,”皮肤病学研究杂志》上,卷131,不。10日,2121 - 2127年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. p·h·魏盖尔、v c . Hascall和m .部分“透明质酸合成酶,”《生物化学》杂志上,卷272,不。22日,第14000 - 13997页,1997年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. 麻省理工学院的部分,a . j .天,e·a·特里“透明质酸和体内平衡:平衡。”《生物化学》杂志上,卷277,不。7,4581 - 4584年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. s . Ghatak r . r . Markwald v c . Hascall et al .,“角色的蛋白聚糖和粘多糖在伤口愈合和纤维化,”国际细胞生物学杂志》上。在出版社。视图:谷歌学术搜索
8. a·j·r·a·f·克拉克和歌手”,皮肤伤口的愈合速度。”《新英格兰医学杂志》上,卷341,不。10日,738 - 746年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. j . it和大肠诉Maytin“皮肤的伤口愈合,”皮肤外科,a . v . Vidimos c . t . Ammirati, c . Poblete-Lopez Eds。Saunders-Elsevier, 100,页81 - 2009。视图:谷歌学术搜索
10. p . Velander c . Theopold赫希et al .,“在急性糖尿病伤口愈合受损猪模型和当地高血糖的影响,“伤口修复和再生,16卷,不。2、288 - 293年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. t . Dinh f . Tecilazich a Kafanas et al .,”机制的发展和治疗糖尿病足溃疡,”糖尿病,卷61,不。11日,第2947 - 2937页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. p . Algenstaedt c . Schaefer t·比尔曼et al .,“微血管改变糖尿病小鼠与高血糖水平,”糖尿病,52卷,不。2、542 - 549年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. l . Pradhan x Cai, s吴et al .,“促炎细胞因子的基因表达和神经肽在糖尿病伤口愈合,”外科手术研究期刊》的研究,卷167,不。2、336 - 342年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. s . Reitsma d . w . Slaaf h . Vink m·a . m . j . van Zandvoort和m·g·a·o . Egbrink”内皮glycocalyx:组成、功能和可视化,”弗鲁格档案,卷454,不。3、345 - 359年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. m . Nieuwdorp m . c . Meuwese h . Vink j·b·l·霍克斯特拉·j·j . p . Kastelein和e . s . g .也是“内皮glycocalyx:健康和血管疾病之间的势垒,”当前舆论Lipidology,16卷,不。5,507 - 511年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. f·e·列侬和p . a .单例“透明质酸调节血管的完整性,”美国心血管疾病杂志》上,1卷,不。3、200 - 213年,2011页。视图:谷歌学术搜索
17. m . Nieuwdorp t·w·范·Haeften m . c . l . g . Gouverneur et al .,“失去内皮glycocalyx期间急性高血糖恰逢内皮功能障碍和凝固激活体内,”糖尿病,55卷,不。2、480 - 486年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. m . Nieuwdorp h·l .却j·克朗et al .,“内皮glycocalyx损害恰逢微蛋白尿在1型糖尿病中,“糖尿病,55卷,不。4、1127 - 1132年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. m . Nieuwdorp f . Holleman e . de Groot et al .,“摄动的透明质酸代谢容易使1型糖尿病患者动脉粥样硬化,”Diabetologia,50卷,不。6,1288 - 1293年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. r·斯特恩和m . j . Jedrzejas“透明质酸酶:他们的基因组学、结构和机制的行动,”化学评论,卷106,不。3、818 - 839年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. m . Kucur b . Karadag f . k . Isman et al .,“等离子体透明质酸酶活性作为动脉粥样硬化的指标在冠状动脉疾病的患者,”Bratislavske Lekarske Listy,卷110,不。1日,第21到26 2009页。视图:谷歌学术搜索
22. n .伊科德宝,a Melchior-Becker et al .,“抑制透明质酸合成加速小鼠动脉粥样硬化:新颖的见解透明质酸合成的作用,“循环,卷122,不。22日,第2322 - 2313页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. c·德斯贾丁斯和b . r . Duling Heparinase治疗表明内皮细胞的作用glycocalyx在毛细管比容、监管”美国Physiology-Heart和循环生理学杂志》上,卷258,不。3,H647-H654, 1990页。视图:谷歌学术搜索
24. j .汉f, j .谢r . j .林哈特和l . m . Hiebert说道,“改变高血糖的条件下培养的内皮细胞粘多糖和胰岛素和肝素的影响,“心血管疾病糖尿病学第四十六条,卷。8日,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. a . Risso f·麦克利l . Quagliaro g . Damante和a . Ceriello“间歇性高葡萄糖增强人类脐静脉内皮细胞凋亡在文化、“美国生理内分泌和代谢》期刊上,卷281,不。5,E924-E930, 2001页。视图:谷歌学术搜索
26. c . j . Zuurbier c . Demirci a·科曼h . Vink和c·因斯“短期高血糖增加内皮glycocalyx渗透率和敏锐地减少直系与流动的血红细胞,毛细血管密度”应用生理学杂志,卷99,不。4、1471 - 1476年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. a . Zarbock r·k·Polanowska-Grabowska和k·雷,“Platelet-neutrophil-interactions:连接止血和炎症,”血液检查,21卷,不。2、99 - 111年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. c . de la丛林j . Nigro a Vasanji et al .,“血小板源透明质酸酶2劈开透明质酸成碎片,触发monocyte-mediated促炎细胞因子的生产,”美国病理学杂志》上,卷174,不。6,2254 - 2264年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. s Albeiroti k . Ayasoufi d·r·希尔,沈,和c a . de la丛林”血小板hyaluronidase-2:一种酶,把表面上激活函数在细胞外基质降解,”血,卷125,不。9日,第1469 - 1460页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. c·m·麦基m . b . Penno m .牧场主人et al ., "透明质酸(HA)碎片导致肺泡巨噬细胞趋化因子基因表达:公顷大小和CD44的角色,”《临床研究杂志》上,卷98,不。10日,2403 - 2413年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. a·c·彼德雷和c a . de la丛林“透明质酸、炎症的重要调节器”免疫学前沿5卷,第101条,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. k . a . Scheibner m·a·鲁茨s Boodoo m·j·芬顿j·d·鲍威尔和m·r·霍顿“透明质酸片段作为内源性危险信号通过TLR2”免疫学杂志,卷177,不。2、1272 - 1281年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. 山崎裕k·r·泰勒,k, k a Radek et al .,“承认在无菌透明质酸释放损伤包括一个独特的复杂依赖toll样受体受体4,CD44, MD-2,”《生物化学》杂志上,卷282,不。25日,第18275 - 18265页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. 通用汽车Rubanyi, j·c·罗梅罗,p . m . Vanhoutte“流释放endothelium-derived放松的因素,”美国Physiology-Heart和循环生理学杂志》上,卷250,不。6日,第2部分,H1145-H1149, 1986页。视图:谷歌学术搜索
35. k·l·安德鲁斯,c . r . Triggle和a·埃利斯”没有和脉管系统:它从哪里来,它做什么?”心力衰竭的评论,7卷,不。4、423 - 445年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. m·h·阿里和p . t . Schumacker内皮反应机械应力:mechanosensor在哪里?”危重病医学,30卷,不。5、补充S198-S206, 2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. r . Kumagai x Lu, g . s . Kassab”glycocalyx在流一氧化氮和活性氧的生产,”自由基生物学和医学卷,47号5,600 - 607年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. m . y . Pahakis j . r . Kosky r . o .枯燥和j·m·塔”的作用内皮glycocalyx组件在流体剪切应力转导,”生物化学和生物物理研究通信,卷355,不。1,第233 - 228页,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. s . Mochizuki h . Vink o .一品”et al .,”作用的透明质酸葡糖氨基葡聚糖shear-induced endothelium-derived一氧化氮释放,”美国Physiology-Heart和循环生理学杂志》上,卷285,不。2,H722-H726, 2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. j·a·弗洛里安·j·r·Kosky k . Ainslie z彭日成,r . o .枯燥和j·m·塔“硫酸乙酰肝素蛋白多糖是一种mechanosensor内皮细胞,”循环研究,卷93,不。10、pp. e136-e142, 2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. s . f . Kemeny d·s·菲格罗亚,a . m . Clyne“海波,高血糖损害一氧化氮合酶激活内皮细胞肌动蛋白校准和剪切应力,”《公共科学图书馆•综合》,8卷,不。6篇文章ID e66176 2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. x, l·冯·h·金,“常数或波动性高血糖增加细胞膜刚度文化:人类脐静脉内皮细胞的细胞骨架重排和一氧化氮合成的角色,”BMC细胞生物学,14卷,不。1,第二十二条,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. c . b . s .亨利和b . r . Duling”渗透的腔的毛细管glycocalyx是由透明质酸,”美国Physiology-Heart和循环生理学杂志》上,卷277,不。2,H508-H514, 1999页。视图:谷歌学术搜索
44. p . a .单例,s·m·杜德克S.-F。妈,和j·g·n·加西亚,”Transactivation的鞘氨醇1-phosphate受体对血管障碍至关重要规定:透明质酸和CD44受体家族小说角色,”《生物化学》杂志上,卷281,不。45岁,34381 - 34393年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. p . a .单例,t . Mirzapoiazova y郭et al .,“高分子量透明质酸是一种新型抑制剂的肺血管泄漏,”美国Physiology-Lung细胞和分子生理学杂志》上,卷299,不。5,L639-L651, 2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. w·舒伯特、p·g·弗兰克、美国e .樵夫et al .,”的研究在caveolin-1(−−)淘汰赛老鼠。治疗与一个特定的一氧化氮合酶抑制剂、L-name恢复正常Cav-1空小鼠微血管通透性,”生物化学杂志,卷277,不。42岁,40091 - 40098年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. m . Mohamadzadeh h . DeGrendele h . Arizpe·埃斯蒂斯和m . Siegelman“炎性刺激调节内皮透明质酸的表达和CD44 / HA-dependent主要附着力,”临床研究杂志,卷101,不。1,第108 - 97页,1998。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. 答:南帝、p·埃斯蒂斯和m . h . Siegelman“透明质酸表面锚固和监管是通过功能活性形式介导的血管内皮细胞CD44,”《生物化学》杂志上,卷275,不。20日,第14948 - 14939页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. 答:a . Constantinescu h . Vink和j·a·e·跨度打“内皮细胞glycocalyx调节固定的白细胞内皮表面,”动脉硬化、血栓和血管生物学,23卷,不。9日,第1547 - 1541页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. j·a·麦克·r·j·费尔德曼:友et al .,“增强炎症和加速伤口关闭后tetraphorbol酯应用程序或全层伤害老鼠缺乏透明质酸合成酶Has1 Has3,”皮肤病学研究杂志》上,卷132,不。1,第207 - 198页,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. m . e . y . Wang劳尔,s, j·a·麦克和e . v . Maytin“透明质酸合酶2保护皮肤成纤维细胞对环境压力诱导细胞凋亡,”《生物化学》杂志上,卷289,不。46岁,32253 - 32265年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. a . Wang c . de la丛林m·劳尔和诉Hascall,透明质酸矩阵在pathobiological过程中,“2月日报,卷278,不。9日,第1418 - 1412页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. c . a . de la丛林v . c . Hascall j . Drazba s . k . Bandyopadhyay和s . a .强劲,”单核白细胞绑定到特定的透明质酸结构在结肠粘膜平滑肌细胞治疗polyinosinic酸:polycytidylic酸。Inter-alpha-trypsin抑制剂对结构和功能是至关重要的。”美国病理学杂志》,卷163,不。1,第133 - 121页,2003。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. a . k .专业r·c·奥斯汀c . a . de la丛林et al .,“内质网应激诱导透明质酸沉积和白细胞粘附,”《生物化学》杂志上,卷278,不。47岁,47223 - 47231年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. m·e·劳尔m . Aytekin s a Comhair et al .,“修改透明质酸的重链国际米兰-α抑制剂在特发性肺动脉高血压。”生物化学杂志,卷289,不。10日,6791 - 6798年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. m·e·劳尔g . Cheng s Swaidanis m·a·阿罗尼卡·h·魏盖尔和v c . Hascall“肿瘤坏死factor-stimulated gene-6 (TSG-6)放大透明质酸合成气管平滑肌细胞,”《生物化学》杂志上,卷288,不。1,第431 - 423页,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. m·e·劳尔·t·t·Glant k Mikecz et al .,“不可逆转的重链转移到透明质酸低聚糖通过肿瘤坏死factor-stimulated gene-6,”《生物化学》杂志上,卷288,不。1,第214 - 205页,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. m·e·劳尔·d·Mukhopadhyay, C .费洛浦用C . a . de la丛林a . k .专业和v C . Hascall”主要小鼠气道平滑肌细胞暴露于聚(我,C)或leukocyte-adhesive衣霉素合成透明质酸矩阵,”《生物化学》杂志上,卷284,不。8,5299 - 5312年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. j . Ren v c Hascall, a .王”细胞周期素D3调节合成胶粘剂的透明质酸矩阵系膜细胞刺激单核细胞的分裂在高血糖的媒介,“生物化学杂志,卷284,不。24日,第16632 - 16621页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. a . Wang和v c . Hascall“透明质酸结构合成了对高血糖大鼠系膜细胞诱导单核细胞粘附,”《生物化学》杂志上,卷279,不。11日,第10285 - 10279页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. a . Wang r . j . Midura a . Vasanji a . j . Wang和v c . Hascall“高血糖转移分化成骨细胞的前体细胞的脂肪形成的途径和诱发合成透明质酸矩阵,对单核细胞粘附,”生物化学杂志,卷289,不。16,11410 - 11420年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. p·罗塞蒂,j . Bondia j .技术和c . g .把“评估血糖从间隙葡萄糖:校准算法的问题在商业连续葡萄糖监测设备,“传感器,10卷,不。12日,第10952 - 10936页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. 费舍尔,r . Ertle p .亚伯et al .,“评估皮下葡萄糖浓度:验证植入芯技术作为参考的电化学传感器在正常和糖尿病的狗,”Diabetologia,30卷,不。12日,第945 - 940页,1987年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. j.p. Bantle和w·托马斯,“葡萄糖测定糖尿病患者皮肤组织液,”实验室和临床医学杂志上,卷130,不。4、436 - 441年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. d·b·基南j . j . Mastrototaro s a . Weinzimer和g·m·斯泰尔”组织液葡萄糖时间间隔实时连续葡萄糖监测,校正”生物医学信号处理和控制,8卷,不。1,第89 - 81页,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. e . Kulcu j . a . Tamada g .达到r . o . Potts和m . j . Lesho”间隙葡萄糖和生理差异在人体血糖测量,”糖尿病护理,26卷,不。8,2405 - 2409年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. 黄懿慧门敏,h . y .金,李k . et al .,“血糖水平之间的相关性和准确性组织液和静脉血浆连续葡萄糖监测系统,”韩国糖尿病杂志,34卷,不。6,350 - 358年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. i m·布雷弗曼,j . Sibley和a . Keh“超微结构分析endothelial-pericyte糖尿病皮肤血管的关系,“皮肤病学研究杂志》上,卷95,不。2、147 - 153年,1990页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. H.-P。哈姆林j ., o .雷纳et al。”周和糖尿病视网膜病变的发病机制糖尿病,51卷,不。10日,3107 - 3112年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. i m·布雷弗曼和a . Keh-Yen”微脉管系统的超微结构异常和皮肤弹性纤维的青少年糖尿病患者,”皮肤病学研究杂志》上,卷82,不。3、270 - 274年,1984页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. a . Sainio t . Jokela,麻省理工学院的部分,和h . Jarvelainen“高血糖的条件调节结缔组织重组人血管平滑肌细胞通过刺激的透明质酸合成,“糖生物学,20卷,不。9日,第1126 - 1117页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. d . Vigetti,组织者m . Rizzi, p . Moretto et al .,“粘多糖和葡萄糖防止细胞凋亡在4-methylumbelliferone -人类主动脉平滑肌细胞治疗,”《生物化学》杂志上,卷286,不。40岁,34497 - 34503年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. s . Meran d . Thomas p . Stephens et al ., "透明质酸参与调节成纤维细胞表型,”《生物化学》杂志上,卷282,不。35岁,25687 - 25697年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. j·韦伯,r·h·詹金斯Meran, a·菲利普斯和r . Steadman TGF调制β1-dependent myofibroblast分化的透明质酸。”美国病理学杂志》上,卷175,不。1,第160 - 148页,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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