2-Cys抗氧化蛋白:哺乳动物的信号网络的新兴中心确定氧化还原依赖

文摘

哺乳动物细胞有一组定义良好的抗氧化酶,包括超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽氧化酵素,抗氧化蛋白。最近发现家庭的抗氧化抗氧化蛋白的酶催化过氧化物的还原反应,如H₂O₂。特别是,典型2-Cys抗氧化蛋白过氧化物酶的酶,它接收来自NADPH的电子耦合与硫氧还蛋白和硫氧还蛋白还原酶。这些酶分布在整个细胞隔间,因此,被认为是广泛抗氧化剂的捍卫者。然而,最近的证据表明,典型2-Cys抗氧化蛋白发挥各种信号网络中的关键信号的监管角色相互作用或特定redox-sensitive分子附近居住。这些发现帮助揭示氧化还原信号景观在哺乳动物细胞和可能会进一步的治疗方法提供了一种新的范例基于氧化还原信号。

1。介绍

人们普遍认为细胞抗氧化酶属于一个集团的氧化还原酶酶维持细胞氧化还原内稳态。然而,抗氧化酶的重要性是给定一个聚光灯后细胞功能的一种范式转移活性氧(ROS)毒性呼吸信号第二信使的副产品。酶类(插件可以)是一种抗氧化酶家族展出过氧化物酶活动降低了水的氢过氧化物的存在适当的电子给体。插件可以被归类的半胱氨酸残基参与过氧化物酶活动:2-Cys插件可以和1-Cys插件可以。的2-Cys插件可以形成二硫键与过氧化物和二硫化反应是减少硫氧还蛋白加上硫氧还蛋白还原酶和NADPH。因此,2-Cys插件可以是第一个thioredoxin-dependent过氧化物酶酶(1,2]。的2-Cys插件可以纯粹是cysteine-based过氧化物酶酶没有代数余子式和硒代半胱氨酸的要求。他们分为典型和非典型组基于催化机理。典型2-Cys插件可以(Prx1-Prx4)是活跃的二聚体组织在反平行的方式:即peroxidatic半胱氨酸残基氨基末端的一个亚基氢过氧化物和由此产生的反应次磺酸形成二硫键的巯基解决半胱氨酸残基羧基末端的另一个亚基(3]。相比之下,非典型(即2-Cys插件可以。Prx5)催化H₂O₂还原反应通过分子内二硫键的形成4]。酶2-Cys插件可以具有不同的角色在不同的细胞过程,如增殖、迁移、凋亡,和新陈代谢,从根本上支持广泛的分布在整个亚细胞亚型的隔间。例如,这种破坏和Prx2在胞质最丰富的抗氧化酶。Prx3线粒体过氧化物酶是一个主要负责有效消除H₂O₂不断产生的超氧化物歧化作用的阴离子形成的部分还原溶解氧分子在线粒体呼吸。Prx4在内质网(ER)和细胞外液。最近的研究表明,Prx4参与氧化蛋白质折叠途径的再氧化蛋白二硫化物异构酶(5,6]。Prx5有些复杂的分布:高在线粒体中,一些在过氧物酶体,低细胞溶质(4]。因此,细胞丰度和广泛分布的2-Cys插件可以标记它们作为主要在哺乳动物细胞抗氧化系统。

在他们的主要功能是抗氧化酶,旁边的观察2-Cys插件可以过氧化物酶活动很容易被氧化过度活跃的站点半胱氨酸残基和减少sulfiredoxin-dependent来重新激活(7突出了小说和不可预见的这些酶的功能。在这两个在体外酶反应与高浓度的H₂O₂和oxidatively-stressed细胞-sulfenic酸的活性部位典型2-Cys插件可以是overoxidized sulfinic /磺酸酸(8]。与细菌同源染色体,典型的2-Cys插件可以在真核生物特征显示解决半胱氨酸的结构特征埋葬在潜在的酶,然后反应-sulfenic酸由当地展开的糖基9]。因此,解释糖基的构象变化等真核2-Cys所需插件可以形成一个二硫键-sulfenic酸的容忍一个额外的反应-sulfenic酸与二分子H₂O₂。因此,2-Cys插件可以在反应周期中可以被氧化过度灭活,如果不活跃的酶是累积的,当地的H₂O₂浓度可以提高(“水闸”假说)。

后来的研究状态的氧化过度最有可能对应于一个增益函数的2-Cys插件可以在真核生物。第一个令人惊讶的结果是,overoxidized 2-Cys插件可以独处和功能作为分子伴侣防止展开蛋白质不可逆聚合(10]。因此,真核生物的演变2-Cys插件可以敏感氧化过度意味着一种高效在真核生物氧化应激适应生存策略。最近,小牛肉和她的同事们报道,氧化过度的2-Cys插件可以扮演一个角色在细胞生存除了作为分子伴侣(11]。在这项研究中,失活的2-Cys插件可以通过氧化过度排放的关键耦合氧化还原蛋白质、硫氧还蛋白,进而拯救其他氧化减少客户机蛋白质。另一个引人注目的生物作用氧化过度2-Cys插件可以在正常生理与昼夜节律相关。奥尼尔和Reddy表明,氧化过度2-Cys插件可以展品的昼夜节律振荡一段关于人类红细胞(24小时12]。之后,它变成了一个transcription-independent生理标记普遍保守从细菌到真核生物(13]。因此,的内在敏感性2-Cys插件可以通过氧化过度似乎是失活的一部分重要的氧化还原正常和异常的生理机制。此外,一项研究使用酵母突变株缺乏多个硫醇氧化酵素包括所有五个插件可以和三个谷胱甘肽过氧化物酶基因表明硫醇氧化酵素可能ROS信号转移到基因表达转录调节(14]。因此,在本文中,我们收集的证据特定信号函数的典型2-Cys插件可以较低对H₂O₂并讨论其含义概念上信号网络的新中心。

2。2-Cys插件可以在蛋白质磷酸化信号网络

蛋白质磷酸化是一种最重要的转译后的修改膜受体介导生长因子和细胞因子信号,调节蛋白质的相互作用,酶活性和蛋白质稳定性和结构。人类基因组编码500多假定的激酶基因和150多个蛋白质磷酸酶包括dual-specificity磷酸酯酶和蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTP)。的异常EYA亚科,大多数蛋白质磷酸酶包含low-pKa半胱氨酸残基的活性部位。巯基集团因此deprotonated硫醇盐离子的生理pH值(15,16),这使得它容易氧化的H₂O₂在体外和在活的有机体内(17,18]。由于H₂O₂提出了小说作为一种细胞内第二信使血小板源生长因子(PDGF)和表皮生长因子(EGF)信号通路19,20.),H₂O₂介导的可逆氧化中,已成为一个重要的调节机制控制蛋白质酪氨酸磷酸化(21,22]。最近,似是而非的证据也表明,蛋白激酶是由可逆氧化redox-regulated半胱氨酸残基的监管区域,而不是其积极的网站。例如,我κB激酶α/β(IKKα/β)被证明港两个丝氨酸残基之间的活性半胱氨酸,双重磷酸化网站激活的关键,在T-loop [23- - - - - -25]。ataxia-telangiectasia突变(ATM)激酶和Src激酶林恩被证明被激活的H₂O₂介导的半胱氨酸氧化(26,27]。这样的证据一致表明,磷酸化信号网络涉及redox-regulated激酶/磷酸酶,因此它与细胞内的动态H₂O₂的水平。在活细胞中,细胞内H₂O₂水平是由平衡H₂O₂发电机(如线粒体、氧化酶类和重金属)和抗氧化剂(如过氧化氢酶、谷胱甘肽氧化酵素和抗氧化蛋白)。在细胞氧化酵素,2-Cys插件可以是最丰富的酶和多才多艺的亚细胞分布。特别是,两种胞质形式的证据表明,这种破坏和Prx2可能的关键酶磷酸化信号通路(图1)。第一个迹象的信号功能插件可以是1998年和表明,这种破坏的过度和Prx2消除细胞内H₂O₂增加生长因子,如PDGF-B和表皮生长因子,细胞因子肿瘤坏死因子(TNF)α(1]。从那时起,许多调查显示Prx1/2在磷酸化信号传导的重要的监管作用。Prx1消融被证明导致Akt hyperactivation在H₂O₂处理细胞,但不是在PDGF-treated细胞(28]。这种破坏与磷酸酶和tensin同族体(PTEN) H₂O₂处理细胞,从而促进了Ras -或ErbB2-drived细胞转换。因此,它被提出,这种破坏可能以某种方式有助于肿瘤发生。然而,Prx2作为信号调节器的功能最初提出的差动调节TNF -α全身的MAP激酶激活(29日]。同时,Prx2负调节PDGF-induced酪氨酸磷酸化在成纤维细胞和血管平滑肌细胞(30.]。在这种情况下,删除Prx2,不是这种破坏,选择性地增加了PDGFR的自身磷酸化β只有在两个酪氨酸(Y579和Y857)网站,不是模仿的添加外源性H₂O₂。这种选择性的调控是通过Prx2和PDGFR stimulation-dependent交互β蛋白质,使得膜相关PTP的复活。这是第一个报告显示内生H的选择性作用₂O₂区别的外生来源H₂O₂。最近,Prx2也显示保存VEGFR2-dependent酪氨酸磷酸化通过保护血管内皮细胞受体氧化失活的内生和外生H₂O₂(31日]。这个函数似乎是由于colocalization Prx2和血管内皮生长因子受体2 (VEGFR2)内皮细胞膜穴样内陷。虽然内生H的来源₂O₂不确定,这是一个重要的发现Prx2功能上游的受体酪氨酸激酶的活动是由一个oxidation-sensitive半胱氨酸残基。

的胞质2-Cys插件可以是自身磷酸化有关网络活动是由磷酸化。张等人报道,2-Cys插件可以包含守恒CDK磷酸化序列(刺^90年-Pro-Arg-Lys),其中的这种破坏和Prx2确实磷酸化Cdk1 / Cdc2 [32]。尽管这样的苏氨酸磷酸化导致的损失过氧化物酶活动的2-Cys插件可以在体外观察,它只有在这种破坏在活的有机体内使用海拉细胞有丝分裂逮捕。然而,其生物学意义仍然没有解决。其他研究也显示,这种破坏苏氨酸磷酸化是由丝氨酸/苏氨酸激酶Mst1/2 [33,34]。同样,这磷酸化灭活的过氧化物酶活性,因此导致增加细胞内H₂O₂的水平。相比之下,由T-cell-originated Prx1的丝氨酸磷酸化蛋白激酶(TOPK)增加了过氧化物酶活性35]。在Ser TOPK结合和磷酸化这种破坏³²在体外人类黑色素瘤细胞。值得注意的是这种破坏的激活TOPK与核,核Prx1的第一个迹象。之后,这种破坏和Prx2在细胞核被发现,尤其是Prx2保护癌细胞死亡对DNA损伤因子(36]。的苏氨酸磷酸化Prx2与增加损失的多巴胺神经元线粒体损害(37]。有趣的是,在这种情况下,磷酸化是由Cdk5 / p35区域和增加nigral神经元帕金森症患者的尸检组织。与帕金森病有关,另一个有趣的报告,有一个突变的富亮氨酸重复激酶2体内基因LRRK2(),在甘氨酸- 2019是丝氨酸变异,增加线粒体的磷酸化Prx3 [38]。Prx3的磷酸化是与增加细胞死亡的神经细胞线粒体的压力和体内基因LRRK2明显在帕金森症患者发现突变。因此,phosphorylation-dependent线粒体Prx3失活和胞质Prx2似乎协调参与多巴胺能神经细胞线粒体损害的损失。

最近,这种破坏在酪氨酸磷酸化^194年蛋白质酪氨酸激酶,比如Lck Abl,在体外和在各种哺乳动物细胞生长因子治疗39]。这个证据是明显的失活磷酸化Prx1的小窝膜microdomain可能会改变当地的氧化还原状态。尽管作者展示了磷酸化Prx1的C57BL / 6小鼠伤口愈合,选择性的生理相关性Prx1磷酸化伤口愈合过程仍不确定。然而清楚phosphorylation-dependent失活需要动态调节的生理优势与失活细胞内激酶/磷酸酶信号网络相比,插件可以通过氧化过度,sulfiredoxin逆转的后者是一个缓慢的反应需要一个ATP能量需求40,41]。

这样的过氧化物酶磷酸化调节插件可以活动如何?磷酸化在刺^90年和磷酸化酪氨酸^194年活动都被证明能够调节插件可以通过一个类似的机制,可能涉及扰动后的活性部位构象带负电荷的磷酸基的引入在活性位点的附近吗残渣(32,39]。Prx1的晶体结构也表明负电荷的引入可能破坏这种破坏为进一步导致插件可以活动的减少对H₂O₂。

考虑到亚型2-Cys插件可以广泛分布于亚细胞的隔间,这样modification-dependent失活的2-Cys插件可以可能是一个重要的机制在决定局部高程的H₂O₂的水平。

3所示。2-Cys插件可以在乙酰化信号网络

可逆乙酰化蛋白质的赖氨酸残基是一个重要的调节酶活性的转译后的修改,蛋白质相互作用和蛋白质构象42]。大多数的初步研究集中在组蛋白乙酰化作用,直接调节基因转录和染色质重塑43]。自从microtubule-associated HDAC6和线粒体,Sirt3被发现44- - - - - -46),可逆乙酰化作用被认为是参与细胞信号一般修改。

有几项研究暗示赖氨酸乙酰化的氧化还原调控网络。一项研究表明,H₂O₂抑制il - 1β全身HDAC2气道上皮细胞的活动,这是与酪氨酸硝化HDAC2 [47]。另一项研究表明,H₂O₂和肥厚性刺激诱发半胱氨酸氧化在HDAC4细胞(48]。氧化后,HDAC4形成了分子内二硫键氧化HDAC4是出口到细胞质中。二硫化时减少Trx1,减少HDAC4重新进入到细胞核。因此,核质穿梭HDAC4是由半胱氨酸的氧化状态。二类hdac, Sirt1,被证明是敏感的氧化,尤其是S-glutathionylation半胱氨酸^67年残留的S-nitrosoglutathione (GSNO) [49]。有趣的是,GSNO抑制resveratrol-stimulated,基底,Sirt1的活动,这表明redox-sensitive半胱氨酸残基可以暴露在修改时激活。Sirt3基因敲除小鼠显示氧化应激在骨骼肌表型及其击倒在培养成肌细胞ROS水平增加(50]。

许多研究表明,2-Cys插件可以活动是由乙酰化作用(图1)。最近的高分辨率质谱分析结合稳定同位素标记的氨基酸在细胞培养(SILAC)揭示了赖氨酸乙酰化酶的插件可以在不同的细胞类型(51]。先前的研究表明,这种破坏和Prx2细胞质基质中HDAC6及其乙酰化过氧化物酶活性和抗氧化过度增加52]。结果表明,糖基赖氨酸残基的这种破坏和Prx2酶(在这种破坏和Lys196 Prx2 Lys197)是乙酰化作用的一个网站。因此,尽管acetylation-dependent活动增加背后的分子机制目前不清楚,有可能是c端乙酰化作用可能影响的解决步骤伴随着构象的变化残渣(9]。对于Prx2, lysine-independent乙酰化作用在其demethionylated n端授予在海拉细胞抵抗氧化过度处理高浓度的H₂O₂(53]。值得注意的是乙酰化作用的2-Cys插件可以增加酶活性和防止氧化过度与磷酸化酶失活。

虽然没有证据显示的直接监管职责2-Cys插件可以在赖氨酸乙酰化网络,这将是有趣的调查机制如何与乙酰化和脱乙酰作用网络2-Cys插件可以在不同亚细胞的隔间。

4所示。2-Cys插件可以在细胞死亡信号网络

ROS的角色在细胞死亡的关键人物是一个长期的问题,因为线粒体凋亡和坏死细胞死亡通路。的确,线粒体电子传递发生的地方和泄漏的高能电子电子载体复合物与氧分子结合,可以产生活性氧(54]。高等生物与有氧呼吸系统已经进化出凋亡细胞死亡程序利用线粒体蛋白质,其中包括细胞色素c [55,56]。原则上,线粒体细胞色素c的释放导致呼吸链电子传递的中断,导致增加了线粒体ROS通过高能自由电子的泄漏。由此产生的ROS破裂可能氧化损伤细胞大分子,如蛋白质、膜脂质,和DNA。然而,证据表明,线粒体ROS不是凋亡细胞死亡的一个诱发因素,而是它的后果是破坏线粒体跨膜电位(57]。ROS的参与凋亡的死亡通路可以挑战的半胱天冬酶的活性部位是一个被动的半胱氨酸残基,这可以通过氧化灭活(58- - - - - -60]。与细胞凋亡,可能有在necroptosis ROS的函数。Necroptosis,也称为程序性坏死,是一种坏死细胞死亡包括死亡受体的激活,但发生独立的半胱天冬酶激活(61年]。死亡已经表明,激活受体,如肿瘤坏死因子-α受体(TNFR) 1和Fas (CD95)诱发necroptosis在某些细胞类型(62年,63年]。例如,老鼠纤维肉瘤细胞L929接受caspase-independent坏死与TNF -刺激时α(64年]。人类Jurkat T淋巴瘤细胞缺乏Fas-associated死域(FADD)适配器蛋白质通过坏死死当死亡受体,如TNFR和Fas RIP1-dependent地激活(65年]。因此,necroptosis发现需要RIP1激酶活性(66年]。进一步的证据表明,活性氧积累在RIP1 FADD-dependent方式和所需necroptosis [67年]。激活的NADPH oxidase-1通过RIP1 TNF -α全身的L929细胞坏死(68年]。此外,RIP3, necroptosis[证明是最重要的因素69年,70年),是通过能量代谢参与线粒体活性氧的生产(71年]。

细胞抗氧化酶的细胞死亡的研究调制显示一个明确的细胞内ROS在细胞凋亡的作用。尤其是2-Cys插件可以在凋亡中发挥监管作用,没有坏死,细胞死亡(图2)。这种破坏了保护从辐射诱导肺癌细胞凋亡细胞死亡减少物激活(72年]。有趣的是,这种破坏防止物激活通过保留物与谷胱甘肽S-transferase(销售税)-π,但不是通过过氧化物酶活性。也表明,这种破坏在多巴胺能神经细胞的表达抑制6-hydroxydopamine-induced凋亡的死亡减少p38 / caspase-3激活(73年]。这种破坏的程度显然是调节人类肺癌患者和Prx1击倒在肝癌细胞加速了TNF-related凋亡诱导配体(TRAIL)通过caspase-8 / 3活化全身细胞死亡(74年]。这种破坏也disulfide-linked激活介导的细胞凋亡信号激酶ASK1通过形成一个混合二硫中间与ASK1 peroxide-treated细胞(75年]。它已经表明,Prx2并通过mitochondrial-dependent内在Prx3减少凋亡细胞死亡通路(76年,77年]。有趣的是,Prx3活动转移到的氧化还原循环disulfide-containing氧化状态在Fas-mediated Jurkat和U937细胞凋亡单核细胞的细胞(78年]。总的来说,相关的证据2-Cys插件可以强烈表明,活性氧与凋亡细胞死亡。需要进一步的勘探确定的分子机制凋亡作用2-Cys插件可以。

5。信号的作用2-Cys插件可以超越过氧化物酶酶

尽管2-Cys插件可以作为一个复杂的具有高亲和力的过氧化物酶酶H₂O₂(79年),最近的研究还表明,可以作为氧化还原蛋白质2-Cys插件可以调节各种客户的活动蛋白质通过直接或蛋白质间交互作用interprotein二硫键。1997年,据报道,这种破坏与SH3 c-Abl域和抑制其酪氨酸激酶活性80年]。这是第一个报告显示2-Cys插件可以是一个氧化还原蛋白质激酶调节的关键信号的能力。随后,这种破坏被发现与Myc框II (MBII)域原癌基因的酵母二者混合屏幕(81年]。通过这种互动,这种破坏了一个抗氧化应力函数,它也抑制了c-Myc-dependent目标基因表达和肿瘤发生。公园和她的同事们发现,这种破坏与前列腺癌雄激素受体在不同细胞系和GST-pi肺癌细胞系(72年,82年]。这种破坏与雄激素受体促进受体的transactivation活动。后来,事实证明,这种破坏增加了受体亲和力二氢睾酮(83年]。调查结果似乎很重要的高Prx1表达在前列腺癌患者84年]。另一个有趣的结果是,这种破坏形式混合二硫键和GDE2交互激活脊髓运动神经元(85年]。在运动神经元祖细胞,这种破坏促进GDE2活动开神经元分化减少分子内二硫键的跨膜蛋白的胞质尾。这证据表明,这种破坏可以作为蛋白质二硫还原酶(PDI)。其他的例子PDI活动2-Cys插件可以在内质网Prx4。结果表明:二硫的氧化Prx4转移PDI (5,6]。的Prx4再氧化是通过代谢H₂O₂由Ero1,称为蛋白质的主要ER酶负责再氧化二硫还原酶(86年]。这个证据定义了一个新的角色随着Ero1 Prx4氧化蛋白质折叠。

与这种破坏的情况下,最近的同种型Prx2几乎没有直接与任何蛋白质。事实上,很少有报道称Prx2 colocalizes和佛波醇与磷脂酶D1 ester-stimulated细胞(87年)以及与PDI家庭成员,ERp46,当在其overoxidized形式(88年]。的在体外活性测定表明,Prx2不如Prx1活动作为过氧化物酶酶(1,39]。考虑到在体外证据表明2-Cys插件可以在反应周期中被氧化过度灭活酶活性(成比例8),可想而知,这种破坏是过氧化物酶酶作为H下的抗氧化剂的第一道防线₂O₂压力。尽管如此,事实证明,Prx2更易感动物细胞在氧化过度的H₂O₂压力比这种破坏39]。同样的研究表明,这种破坏,而更喜欢下酪氨酸磷酸化H₂O₂压力在活的有机体内。这个差异在体外和在活的有机体内这种破坏的性质和Prx2可以解释为一个悖论:与势函数假定的在体外描述,Prx2可以真正的过氧化物酶酶在细胞中,而这种破坏主要功能蛋白质的氧化还原监管机构多样化的客户交互。支持这个想法在某种程度上,因为它是观察到,这种破坏是丰富的蛋白质数量多于Prx2在特定的细胞如成纤维细胞和海拉细胞。

为了获得一个全球的照片规定2-Cys插件可以,我们终于产生了网络模型在典型2-Cys插件可以使用通路工作室软件。我们获得了网络关系四个插件可以在知识库的通路工作室,由文学文本挖掘文本。假阳性或间接关系被手动通过检查相关的句子。图3显示了生成的网络模型,其中关系是特定于每个插件可以附近和实体参与相应的插件可以不止一个插件可以在其间的空间定位。这个网络包括的直接交互2-Cys插件可以和他们的客户蛋白质如前所述。正如预期的那样,很明显,所有四个插件可以是密切相关的细胞凋亡和细胞死亡,ROS生成和氧化应激、细胞增殖、生长、分化。这个图也说明了生物过程和函数或特定于每个插件可以常见的两个插件可以之间。例如,Prx3专门与线粒体损伤和脂质过氧化作用有关。很容易看出胞质Prx1酶通过PTEN和相关Prx2细胞生存,TNF, MAP激酶,PARP1。总的来说,典型的网络模型强调重要性2-Cys插件可以为枢纽连接细胞信号通路和分子生物学过程。

6。结论的话

亚科4个典型成员2-Cys插件可以存在于各种细胞车厢,包括胞质,质膜(特别是小窝),细胞核、线粒体和内质网。大多数酶主要功能丰富的2-Cys插件可以通用抗氧化系统,维持细胞内ROS水平在安全地带在正常和强调细胞。然而,一些酶功能的一部分信号在特定位置调节器通过调节当地ROS变化或通过调节互动的活动/邻近蛋白质redox-dependent的方式。由于H₂O₂是一个重要的第二信使信号网络,发现与细胞信号转导相关的函数应该2-Cys插件可以提供必要的线索来理解氧化还原信号结构和进一步解决ROS-mediated慢性病的医疗问题。

利益冲突

没有披露潜在的利益冲突。

确认

作者感谢Eun Kyung李和Yerin金纸准备。本研究支持的药物目标验证计划(2011 - 0030195),细胞内稳态的研究中心(2012 r1a5a1048236)和国家研究基金会(2012 m3a9c5048709)由韩国政府(MSIP)。这项工作也支持依据系统生物学基础设施建立格兰特(2013)。

引用

1. s . w . Kang h . z崔m . s . Seo, k金,即c·贝恩斯和s . g . Rhee哺乳动物的酶类亚型可以减少过氧化氢generatedin生长因子和肿瘤坏死因子-α”,《生物化学》杂志上,卷273,不。11日,第6302 - 6297页,1998年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. h . z崔,s . j .涌,s . g . Rhee“Thioredoxin-dependent过氧化物还原酶从酵母、”《生物化学》杂志上,卷269,不。44岁,27670 - 27678年,1994页。视图:谷歌学术搜索
3. s . w . Kang s . g . Rhee t·s·艾。常,w·宋,m·h·崔”2-Cys酶类功能在细胞内信号转导:治疗意义,”分子医学的趋势,11卷,不。12日,第578 - 571页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. m . s . Seo, s . w . Kang k金,即c·贝恩斯t·h·李和s . g . Rhee”识别的一种新型的哺乳动物的酶类,形成了分子内二硫反应中间,”《生物化学》杂志上,卷275,不。27日,20346 - 20354年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. 大肠鸡头,e·p·梅洛,y, A。Wahlander、t . a . Neubert和d .罗恩,“氧化蛋白质折叠的内质的reticulum-localized酶类,”分子细胞,40卷,不。5,787 - 797年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. t . j . Tavender j。j Springate, n . j . Bulleid”回收的酶类IV为二硫化物的形成提供了一个新颖的途径在内质网中,“在EMBO杂志卷,29号24日,第4197 - 4185页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. b . Biteau j·拉贝尔,m·b·托”ATP-dependent减少美国cysteine-sulphinic酸酵母sulphiredoxin,”自然,卷425,不。6961年,第984 - 980页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. K.-S。杨,s . w . Kang h·a·吴et al .,“人类的酶类的失活我在催化氧化的催化部位的结果半胱氨酸cysteine-sulfinic酸,”《生物化学》杂志上,卷277,不。41岁,38029 - 38036年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. z . a .木材、l·b·普尔和p . a . Karplus”酶类进化和过氧化氢信号的规定,“科学,卷300,不。5619年,第653 - 650页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. h·h·张成泽,k . o . Lee黄懿慧气et al .,“两种酶在一个:两个酵母显示氧化stress-dependent切换从过氧化物酶抗氧化蛋白分子伴侣功能,“细胞,卷117,不。5,625 - 635年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. a . m ., j·d·布朗,s·r·泰勒,j·d·兰德b·a·摩根和e·a·小牛肉,“失活的酶类的过氧化氢对thioredoxin-mediated至关重要修复氧化蛋白质和细胞生存,”分子细胞,45卷,不。3、398 - 408年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. j·s·奥尼尔和a . b . Reddy”人类红细胞,生物钟”自然,卷469,不。7331年,第503 - 498页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. r . s .埃德加·e·w·格林,y赵et al .,“是昼夜节律的守恒的标记,抗氧化蛋白”自然,卷485,不。7399年,第464 - 459页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. d·e·托莉a Koc: Agisheva et al .,“硫醇氧化酵素调解具体全基因组基因表达调节在过氧化氢反应,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷108,不。7,2729 - 2734年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. d . Barford a·j·弗林特,n . k .唐克斯“人类蛋白酪氨酸磷酸酶1 b的晶体结构,”科学,卷263,不。5152年,第1404 - 1397页,1994年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. Z.-Y。张和j·e·迪克森,”就要蛋白酪氨酸磷酸酶活性部位标签:半胱氨酸的pKa活性位点的确定402年的功能守恒的组氨酸,”生物化学,32卷,不。36岁,9340 - 9345年,1993页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. j . m . Denu和k·g·坦纳”,具体由过氧化氢可逆失活蛋白质酪氨酸磷酸酶:证据次磺酸中间值和影响氧化还原的规定,“生物化学,37卷,不。16,5633 - 5642年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. d·赫克特和y齐克,“选择性抑制蛋白质酪氨酸磷酸酶活动H₂O₂钒酸和在体外”,生物化学和生物物理研究通信,卷188,不。2、773 - 779年,1992页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. y s Bae s w·康m . s . Seo et al .,“全身的表皮生长因子(EGF)生成的过氧化氢:EGF受体介导酪氨酸磷酸化的角色,”《生物化学》杂志上,卷272,不。1,第221 - 217页,1997。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. m .,转向开始涉足Z.-X。Yu v . j . Ferrans指出k . Irani和t·芬克尔”要求代H₂O₂血小板源生长因子信号转导,”科学,卷270,不。5234年,第299 - 296页,1995年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. p . Chiarugi p .卷须,“氧化还原调控的蛋白质酪氨酸磷酸酶在受体酪氨酸激酶信号传导,”生化科学趋势,28卷,不。9日,第514 - 509页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. s . g . Rhee y s Bae s r·李和j . Kwon“过氧化氢:一个关键信使调节蛋白通过半胱氨酸氧化磷酸化,”科学的抽烟可以,卷2000,不。53,p . pe1 2000。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. K.-I。全,M.-S。Byun, D.-M。爵,我“黄金复合金诺芬抑制κB激酶(IKK)通过修改IKK的半胱氨酸- 179β亚基。”实验和分子医学,35卷,不。2、61 - 66年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. e . f . m . s . h·科恩武泰:Vos,和y . m . w . Janssen-Heininger”细胞因子诱导的核转录因子的激活κB是抑制通过过氧化氢氧化失活的我κB激酶。”《生物化学》杂志上,卷276,不。38岁,35693 - 35700年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. a·罗西·Kapahi g . Natoli et al .,”我的前列腺素抗炎环戊烯酮直接抑制剂κB激酶。”自然,卷403,不。6765年,第108 - 103页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. s . k . Yoo t·w·Starnes邓,和a . Huttenlocher”林恩是一个氧化还原传感器,介导白细胞伤口吸引在活的有机体内”,自然,卷480,不。7375年,第112 - 109页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. 郭z s·科兹洛夫,m·f·拉文医学博士的人,和t . t . Paull“ATM由氧化应激激活”科学,卷330,不。6003年,第521 - 517页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. 曹j . j .舒尔特a骑士et al .,“Prdx1抑制肿瘤发生通过调节PTEN / AKT活动,“在EMBO杂志,28卷,不。10日,1505 - 1517年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. s·w·康,t·s·艾。Chang郭宏源。李,D.-Y e . s . Kim。Yu, s . g . Rhee“胞质酶类变弱的激活物和p38但强化Erk在海拉细胞与肿瘤坏死因子-刺激α”,《生物化学》杂志上,卷279,不。4、2535 - 2543年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. g·w·m·h·崔i . k . Lee金正日et al .,“监管PDGF信号和血管重塑的酶类二世”自然,卷435,不。7040年,第353 - 347页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. d·h·康·d·j·李,李k . w . et al .,“酶类II是一个重要的抗氧化酶,阻止氧化失活的VEGF受体2在血管内皮细胞中,“分子细胞,44卷,不。4、545 - 558年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. t·s·艾。Chang w·宋,崔郑胜耀s, s w·康和s . g . Rhee”Cdc2-mediated磷酸化的酶类我活动的监管,“《生物化学》杂志上,卷277,不。28日,第25376 - 25370页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. s . j . Rawat c . l .有折痕的j·r·彼得森和j·切尔诺夫,“肿瘤抑制MST1促进细胞氧化还原状态的变化通过磷酸化和peroxiredoxin-1蛋白质的失活,”《生物化学》杂志上,卷288,不。12日,第8771 - 8762页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. 上杉a . Morinaka y Funato, k和h杨爱瑾,“寡聚peroxiredoxin-I是一个重要的中间p53 MST1激酶激活,细胞凋亡,”致癌基因,30卷,不。40岁,4208 - 4218年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. t . a . Zykova f·朱,t . i Vakorina et al .,“T-LAK cell-originated蛋白激酶(TOPK)的磷酸化Prx1 Ser-32防止UVB-induced RPMI7951黑色素瘤细胞凋亡通过这种破坏过氧化物酶活动的规定,“《生物化学》杂志上,卷285,不。38岁,29138 - 29146年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. k·w·李·d·j·李,j . y .李·d·h·康j . Kwon和s . w .康”的酶类II抑制DNA损害癌细胞死亡的积极调节JNK-dependent DNA修复,”《生物化学》杂志上,卷286,不。10日,8394 - 8404年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. d .瞿j . Rashidian m p . et al .,山”的角色Cdk5-mediated磷酸化注射的Prx2 MPTP药物毒性和帕金森症,”神经元,55卷,不。1,37-52,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. d . c .洛杉矶B.-H。甘,l . Onstead et al .,“体内基因LRRK2突变增加磷酸化的酶类3加剧氧化应激神经元死亡,”人类基因突变,32卷,不。12日,第1397 - 1390页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. d·h·h·a .哇,s . h .炎Shin d·康D.-Y。Yu, s . g . Rhee“钝化酶类我通过磷酸化允许局部H₂O₂积累对细胞信号。”细胞,卷140,不。4、517 - 528年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. h·a .哇,w·宋,t·s·艾。Chang et al .,“降低半胱氨酸亚磺酸sulfiredoxin特定2-Cys抗氧化蛋白,”《生物化学》杂志上,卷280,不。5,3125 - 3128年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. h·a .哇,h . z崔黄s . c . et al .,“扭转引起的抗氧化蛋白的失活半胱氨酸亚磺酸形成,”科学,卷300,不。5619年,第656 - 653页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. k·l·诺里斯J.-Y。李,陈宗柏。么,”全球乙酰化作用:乙酰化生物的出现,“科学的信号,卷2,不。97,p . pe76 2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. t . Jenuwein和c·d·阿莱,”翻译组蛋白密码”科学,卷293,不。5532年,第1080 - 1074页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. 施沃,b . j .北r·a·弗莱·m·奥特和e .韦尔丹“人类无声的信息监管机构(先生)2同系物hSIRT3线粒体烟酰胺腺嘌呤dinucleotide-dependent脱乙酰酶,”《细胞生物学》杂志上,卷158,不。4、647 - 657年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. p . Onyango Celic, j . m . McCaffery j . d . Boeke和a·p·范伯格“人类SIR2同系物,SIRT3 NAD-dependent脱乙酰酶本地化的线粒体,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷99,不。21日,第13658 - 13653页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. c·哈伯特瓜迪奥拉,r .邵et al .,“HDAC6 microtubule-associated脱乙酰酶,”自然,卷417,不。6887年,第458 - 455页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. k . Ito t . Hanazawa k .获利,p . j .巴恩斯和i . m .爱德考克,“氧化应激减少组蛋白脱乙酰酶2活动和提高引发基因表达:酪氨酸硝化作用,”生物化学和生物物理研究通信,卷315,不。1,第245 - 240页,2004。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. p t, t . Liu翟et al .,“第二类hdac redox-dependent通路和心脏肥大,”细胞,卷133,不。6,978 - 993年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. r . s . Zee c . b . Yoo d·r·皮门特尔et al .,“氧化还原S-glutathiolation sirtuin-1监管,”抗氧化剂和氧化还原信号,13卷,不。7,1023 - 1032年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. 大肠经,b . Emanuelli m . d . Hirschey et al .,“Sirtuin-3 (Sirt3)调节骨骼肌代谢和胰岛素信号通过改变线粒体氧化和活性氧产量,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷108,不。35岁,14608 - 14613年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. c . Choudhary c·库马尔f . Gnad et al .,“赖氨酸乙酰化目标蛋白复合物和粘住主要的细胞功能”科学,卷325,不。5942年,第840 - 834页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. r·b·Parmigiani w·s·徐,g . Venta-Perez et al .,“HDAC6特定脱乙酰酶的抗氧化蛋白,参与氧化还原的规定,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷105,不。28日,第9638 - 9633页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. j . h . Seo j . c . Lim D.-Y。李et al .,“小说保护机制对不可逆hyperoxidation酶类:Nα终端乙酰化的人类的酶类二世。”《生物化学》杂志上,卷284,不。20日,第13465 - 13455页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. d d Newmeyer和美国Ferguson-Miller线粒体:释放权力对生命和死亡的机械释放,”细胞,卷112,不。4、481 - 490年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. y福克斯和h·斯特勒”,程序性细胞死亡在动物发展和疾病,”细胞,卷147,不。4、742 - 758年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. 江x, x王”,细胞色素C-mediated凋亡。”年度回顾生物化学卷,73年,第106 - 87页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. s·w·g·泰特·d·r·格林:“线粒体和细胞死亡:外膜透化作用,”自然评论分子细胞生物学,11卷,不。9日,第632 - 621页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. m·b·汉普顿即Stamenkovic, c . c . Winterbourn”与衬底tslp caspase-3过氧化氢钝化,”2月的信,卷517,不。1 - 3、229 - 232年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. 贝克、b·d·桑托斯和g .战胜挑战者博伊斯“氧化还原控制caspase-3活动由硫氧还蛋白和其他减少蛋白质,”生物化学和生物物理研究通信,卷268,不。1,第81 - 78页,2000。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. 刘j·b·Mannick a . Hausladen l . et al .,“Fas-induced半胱天冬酶denitrosylation,”科学,卷284,不。5414年,第654 - 651页,1999年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. Galluzzi l . g .获得“Necroptosis:程序性坏死的特殊途径,”细胞,卷135,不。7,1161 - 1163年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. d . Vercammen g . Brouckaert g . Denecker et al .,“双重Fas受体的信号:启动凋亡和坏死细胞死亡途径,”《实验医学杂志》上,卷188,不。5,919 - 930年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. s . m .上鞋楦的j·g·伍德,l·r·古丁“肿瘤坏死因子可以引起apoptic和坏死的细胞溶菌作用形式,“《免疫学,卷141,不。8,2629 - 2634年,1988页。视图:谷歌学术搜索
64. d . Vercammen r . Beyaert g . Denecker et al .,“抑制还增加L929细胞坏死的敏感性由肿瘤坏死因子,”《实验医学杂志》上,卷187,不。9日,第1485 - 1477页,1998年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. f . K.-M。Chan j . Shisler j·g·Bixby et al .,”一个角色的肿瘤坏死因子受体2和receptor-interacting蛋白质程序性坏死和抗病毒反应,”《生物化学》杂志上,卷278,不。51岁,51613 - 51621年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. n .叫喊r . Zaru o . Micheau et al .,“Fas触发另一个,caspase-8-independent细胞死亡通路使用激酶RIP效应分子,”自然免疫学,1卷,不。6,489 - 495年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. 林y, s·乔科斯,小时。沈et al .,“肿瘤坏死因素nonapoptotic细胞死亡需要receptor-interacting protein-mediated细胞活性氧积累,”《生物化学》杂志上,卷279,不。11日,第10828 - 10822页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. Y.-S。金,m·j·摩根,美国乔科斯,Z.-G。刘,”TNF-induced Nox1 NADPH氧化酶的活化及其坏死细胞死亡的诱导作用,”分子细胞,26卷,不。5,675 - 687年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. l . s .他l . Wang苗族et al .,“受体相互作用蛋白激酶3决定细胞坏死反应TNF -α”,细胞,卷137,不。6,1100 - 1111年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. y曹,s . Challa d Moquin et al .,“Phosphorylation-driven组装RIP1-RIP3复杂的调节程序坏死和炎症,占据“细胞,卷137,不。6,1112 - 1123年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. D.-W。林,j .邵j . et al .,“能源代谢RIP3调节器开关TNF-induced细胞死亡的凋亡坏死,”科学,卷325,不。5938年,第336 - 332页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. Y.-J。金,W.-S。李,c Ip, H.-Z。崔,e。公园,Y.-M。公园”,这种破坏抑制辐射诱导c-Jun NH2-terminal激酶信号在肺癌细胞通过与谷胱甘肽的交互S-transferaseπ/ c-Jun NH2-terminal激酶复杂,“癌症研究,卷66,不。14日,第7142 - 7136页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. y . m . Lee, s . h .公园,大爷我。Shin et al .,“氧化改性的酶类与药物引起的凋亡信号在帕金森病实验模型,”《生物化学》杂志上,卷283,不。15日,第9998 - 9986页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. I.-S。歌,S.-U。金,N.-S。哦,et al .,“我的酶类有助于小道阻力通过抑制redox-sensitive人类肝癌细胞凋亡蛋白酶活化细胞,”致癌作用,30卷,不。7,1106 - 1114年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. r·m·贾维斯,s·m·休斯和e·c·Ledgerwood”过氧化物酶的酶类1函数作为一个信号接收、转换、过氧化和传输信号在哺乳动物细胞中,“自由基生物学和医学,53卷,不。7,1522 - 1530年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. h·j·j . y . Lee Jung,即美国歌曲et al .,“胞质2-cys保护作用的酶类在TNF -α全身的人类癌症细胞的凋亡的死亡。”自由基生物学和医学卷,47号8,1162 - 1171年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. t·s·艾。常,c。曹,公园,美国,s . w .康和s . g . Rhee”mitochondrion-specific过氧化物酶的酶类三世,调节线粒体凋亡信号,”《生物化学》杂志上,卷279,不。40岁,41975 - 41984年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. a·g·考克斯j . m . Pullar g·休斯,e·c·Ledgerwood和m·b·汉普顿”线粒体氧化的酶类3受体介导细胞凋亡的启动期间,“自由基生物学和医学,44卷,不。6,1001 - 1009年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
79. s . w . h . z崔h . j . Kim Kang和s . g . Rhee”描述的三种亚型的哺乳动物的酶类,减少过氧化物的硫氧还蛋白的存在,”糖尿病的研究和临床实践,45卷,不。2 - 3、101 - 112年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. S.-T。温家宝和r·a·范Etten,“PAG基因产物,应激蛋白具有抗氧化特性,是一种Abl SH3-binding蛋白质和生理的c-Abl酪氨酸激酶抑制剂活动,“基因和发展,11卷,不。19日,2456 - 2467年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. x z . m .μg .阴,e . v . Prochownik”PAG、假定的肿瘤抑制与Myc框二世域原癌基因和选择性地改变它的生物功能和目标基因的表达,”《生物化学》杂志上,卷277,不。45岁,43175 - 43184年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
82. S.-Y。公园,x, c Ip, j·l·莫赫勒p . n . Bogner Y.-M。公园,“酶类1与雄激素受体相互作用和增强其transactivation,”癌症研究,卷67,不。19日,9294 - 9303年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
83. r·r·Chhipa K.-S。李,美国奥、吴y和c Ip、“Prx1提高前列腺癌雄激素受体功能的细胞通过增加二氢睾酮受体亲和力,”分子癌症研究,7卷,不。9日,第1552 - 1543页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
84. j·r·里德尔w . Bshara m . t .莫泽j . a . Spernyak b a·福斯特和s . o . Gollnick”酶类1控制前列腺癌生长通过toll样受体4-dependent调节肿瘤血管,”癌症研究,卷71,不。5,1637 - 1646年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
85. 人力y, p . m . Rao, s . Sockanathan”抗氧化剂酶Prdx1控制神经元分化GDE2 thiol-redox-dependent激活,“细胞,卷138,不。6,1209 - 1221年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
86. t . j . Tavender和n . j . Bulleid酶类IV保护细胞不受氧化应激通过移除H₂O₂生产过程中二硫化物形成。”《细胞科学,卷123,不。15日,第2679 - 2672页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
87. n .小g . Du和m . a . Frohman酶类II H函数作为一个信号终结者₂O₂激活磷脂酶D1。”2月期刊,卷272,不。15日,第3937 - 3929页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
88. p e, a . v . Peskin m·h·汉·m·b·汉普顿和c c . Winterbourn”Hyperoxidized酶类2与蛋白质交互disulfide-isomerase ERp46,”生物化学杂志,卷453,不。3、475 - 485年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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