甲基Jasmonate:假定的行动机制癌细胞周期,代谢和细胞凋亡

文摘

甲基jasmonate(乔丹),一个oxylipid诱发国防机制在植物,已被证明对癌细胞都是活跃的在体外和在活的有机体内,而不影响正常细胞。这里我们回顾的大部分描述MJ活动,试图得到一个集成视图和更好的理解其多方面的行动模式。乔丹(1)逮捕细胞周期,抑制细胞生长和增殖,(2)通过内在和外在proapoptotic导致细胞死亡,p53-independent凋亡,和nonapoptotic通路(坏死),(3)分离己糖激酶的压敏电阻器阴离子通道,将游离糖酵解和线粒体功能,线粒体膜电位降低,有利于细胞色素释放和ATP耗竭、激活pro-apoptotic和灭活凋亡蛋白,(4)诱导活性氧介导的反应,(5)刺激MAPK-stress信号在白血病细胞再分化,(6)等癌细胞的抑制酶过表达促炎aldo-keto还原酶1和5-lipoxygenase,和(7)抑制细胞迁移和显示反血管增生和antimetastatic活动。最后,乔丹可能充当chemosensitizer chemotherapics帮助克服耐药。完整的缺乏正常的细胞毒性和乔丹的速度导致破坏癌细胞MJ变成一个有前途的抗癌剂,可以单独使用或结合其他代理。

1。介绍

癌细胞不像正常细胞的形态和代谢行为(1];在这个前提下,努力投资全球为了开发抗癌疗法,可以杀死癌细胞而不伤害正常细胞。这些治疗方法尝试目标差异表达功能分子在癌症和正常的,是非细胞。为此,无数的新小分子量合成和/或天然抑制剂化合物正在测试旨在实现选择性的抗癌临床治疗。小分子量从植物化学物质(植物化学物质)经常完成多目标抗癌活动包括细胞周期阻滞,抑制细胞生长、增殖、转移和促进细胞凋亡和细胞死亡2]。

甲基jasmonate(乔丹),我们的重点在评估中,是一种自然的环戊酮脂质(图1)属于酸盐(雅)家庭植物oxylipin应激激素(含氧脂肪酸)。雅来自亚麻酸释放植物细胞的脂质池脂酶,随后含氧脂氧合酶(lox)形成氢过氧化物衍生物(环戊酮)3- - - - - -5]。雅家庭成员主要由茉莉酸(JA),独联体-jasmonate (CJ),和乔丹6]。他们处处发生在植物和生产是由不同类型的非生物环境(紫外线辐射、渗透压力和温度变化)和生物(病原体,食肉动物)压力,调节信号,触发对压力的防御反应7]。雅合成在应对压力时,诱导活性氧的生产(ROS)和植物次生代谢物等,例如,酚类化合物可用于化学防御(6- - - - - -12]。例如,紫外线- B (UV)辐射引发JA积累(10,13],而乔丹是食草动物的攻击下,可以作为挥发性信号被邻近的植物诱导合成的蛋白酶抑制剂(8]。雅改变植物线粒体功能和诱导活性氧(ROS)导致植物细胞死亡的方式类似于哺乳动物细胞凋亡(12,14]。

乔丹被证明有强大的抗癌活动通过多种机制(15- - - - - -24]。本综述的目的是收集最相关的结果关于MJ-mediated抗癌活动,试图整合成一个功能视图,可以帮助我们开发新的抗癌研究策略和治疗。

2。酸盐对哺乳动物的影响癌细胞

2002年,Fingrut和Flescher [15发现乔丹强烈和不利影响人类淋巴母细胞性白血病细胞抑制增殖和诱导细胞死亡,虽然是非正常淋巴细胞和角化细胞未受影响(15]。在最初的研究中,他们发现,雅选择性地靶向肿瘤细胞的体外混合的白血病和正常外周血单核细胞(PBMCs)患者慢性淋巴细胞白血病(CLL)。雅也增加了t细胞的寿命lymphoma-bearing老鼠(17]。此后雅,包括乔丹和相关合成类似物,抑制被发现在体外癌症细胞增殖和诱导细胞死亡在其他人类和小鼠肿瘤细胞类型(16,19- - - - - -24),包括人类乳房(15,25],子宫颈[26- - - - - -29日),结肠(30.,31日],结直肠[32,胃33),肝癌34,35)、肺(19,36,37),淋巴瘤(15,17,18,38],黑色素瘤[15,30.,39,40),骨髓白血病(41,42),神经母细胞瘤(43- - - - - -45)、前列腺癌(15,46- - - - - -48],肉瘤(49(表)癌细胞1)。其他结果表明雅及其合成衍生物对选定的细胞毒性效应在活的有机体内对转移性黑色素瘤(21,39在高剂量)和抑制血管生成(这是相反的低剂量)鸡胚绒毛膜尿囊的膜(CAM)的(40)(表2)。一般而言,乔丹被发现是优于CJ和JA在细胞毒性和诱导细胞凋亡在人类癌症细胞33,38,44]。独立如果酸盐溶解在有机溶剂,大多数实验在体外雅和乔丹已报告发挥其生物效应类似低毫克分子(mM)浓度(表1和3MJ)除了一些情况,特别是一些化学衍生品是活跃在微摩尔的(μ米)的浓度在活的有机体内(表2)。微分色散和/或可用性的小疏水性MJ脂滴在文化媒体或溶解度相分离后在生物液体在活的有机体内或许可以解释这些差异。尽管如此,雅一直在发现无毒剂量高于通常的药理剂量用于其他化合物(nM,µ米);例如,输液注射乔丹236毫克/公斤体重小鼠(相当于≈5.0毫米循环浓缩的。在一个25 g成年小鼠)是无毒的15]。无毒剂量静脉输液,然而,发现低Reischer老鼠等人(75毫克/公斤)39]。另一方面,口服急性毒性研究执行MJ谢尔曼Wistar鼠10日公布克/公斤,显示正常验尸分析,而皮肤急性剂量10克/公斤从研究白化兔子,又显示正常验尸分析(50]。没有观察到当乔丹皮肤刺激局部应用于2 g /公斤10白化病老鼠和1%的乔丹6白化新西兰兔;同样,没有皮肤过敏当乔丹10%的解决方案是局部应用豚鼠10日和50名志愿者(后者评估人类重复侮辱补丁测试)(50]。重复应用10% MJ的解决方案在同一皮肤网站在豚鼠和50名志愿者没有显示皮肤敏化;无论是photoirritation还是光变态反应是观察到的志愿者。没有观察到粘膜刺激后体积0.1毫升的整洁乔丹被灌输进右眼6白色新西兰兔(左眼担任控制)50]。最后,当局部应用于皮肤癌细胞和癌前病变的八个不同的疾病,患者MJ展示出了有前景的结果:3/8口腔扁平苔癣患者表现出积极的反应,和1/8黏膜白斑病患者完全恢复(第一次治疗后18个月),而乔丹治疗雀斑患者面部maligna导致干肿瘤表面的减少化生的治疗期间,但癌症三个月后再次出现。乔丹并没有造成严重的局部或全身性副作用(51)(表2)。明显缺乏MJ正常细胞的毒性和对人类健康和动物在毫米剂量表明MJ可能在癌症治疗中安全地使用这些剂量(15,19,21,22,38,39,50]。此外,位于毒性研究的豁免要求对乔丹最近公布的美国联邦环境保护署(EPA) (52]。在本文档中,乔丹被认为是无处不在的,天然的植物激素,被认为是一个安全的和自然的一部分,人类饮食一般通过食用水果。没有发现毒理学端点通过任何的接触途径和乔丹表示,乔丹几乎是无毒的人类和其他不属预定目标的生物,通过接触的所有航线,包括口服。进一步支持这些论点,提到乔丹同样是评估和批准由粮农组织/世界卫生组织(FAO / WHO)作为食品添加剂。毒性结果报道在EPA文件(52)同意被发现与先前发表的其他团体(50,51]。

2.1。酸盐(MJ)可以导致癌症细胞周期阻滞在不同阶段不同的癌症细胞,抑制生长和扩散

真核细胞周期分为四个阶段:G₁S, G₂和M,发生在对生长因子或有丝分裂原的反应。DNA合成(S)和有丝分裂(M)阶段之前的差距阶段(G₁G₂)。染色体复制发生在S期;复制的染色体分离成单个核(有丝分裂)在有丝分裂期和细胞分裂的两个。细胞周期进程可以调节G₁G₂分由不同的细胞内和细胞外的信号。如果细胞外环境不利,通过G细胞延迟进度₁并可以进入静止状态称为G₀,他们可以保持几天,几周,甚至几年前恢复增殖。如果细胞外条件优惠和信号生长和分裂,细胞在早期的G₁或G₀进步通过限制检查站在G₁之后,细胞DNA复制致力于即使刺激细胞生长和分裂的细胞外信号(删除53,54]。细胞周期活动是由细胞内ROS水平调节,调节细胞生存,细胞增殖和细胞凋亡53- - - - - -58]。进程通过G₁S, G₂,和M阶段是由细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs),这是积极的和消极的细胞周期蛋白和细胞周期蛋白激酶抑制剂受到(长江基建),分别和活性氧。不同于通过S, G₂,G和M阶段₁进程通常依赖于有丝分裂原刺激的,可以被抗增殖因素;通过检查点和进入S期的限制是由CDKs顺序受细胞周期蛋白D, E, (53,54,56- - - - - -58]。一般来说,CDK活动需要细胞周期蛋白绑定和取决于监管磷酸化(正面和负面54]。ROS水平影响磷酸化和ubiquitinating酶活动,从而控制细胞周期进展(54,57,58]。

一个主基因调节细胞通过循环Myc基因的转录因子家族;开关的同步合成成千上万的不同细胞生长所需的蛋白质和细胞周期函数58,59]。抵消Myc蛋白质活动,细胞周期也是由p53蛋白(60,61年),一个感官DNA损伤DNA结合转录因子(发生在暴露于电离辐射,紫外线,氧化应激,或其他DNA损伤因子)和激活基因停止在G细胞周期进程₁维修,或者启动细胞凋亡56,62年]。当造成的损害细胞压力是温和,p53激活细胞周期阻滞机制和修复受损的DNA;如果损害是不可挽回的,p53启动细胞凋亡(63年]。轻微的细胞压力,低水平的p53可以激活TP53-induced糖酵解和凋亡调节器(TIGAR)基因,降低糖酵解的速率,因此细胞ROS水平(64年]。糖酵解对癌症恶化至关重要,但TIGAR提供免受活性氧和细胞凋亡。然而,如果压力造成的损害是不可挽回的,p53防止扩散的细胞ROS水平改变DNA和诱发增加的触发细胞死亡(56]。水平的提高活跃p53抑制或诱导细胞凋亡(细胞进入s阶段56]。p53的损失或失活导致失去细胞循环逮捕或抑制细胞凋亡DNA损伤或生理应激后(65年)导致遗传不稳定性增加,增加突变的积累,最终瘤形成(61年]。细胞周期时不再受p53,细胞仍然骑自行车(支持myc基因超表达),颠覆细胞周期出口,成熟,和终端分化66年]。超过50%的人类癌症港细胞周期蛋白和p53基因突变和基因改变直接影响至关重要的细胞周期蛋白的功能,呈现了p53基因在调节细胞生长无效的逮捕和促进癌症细胞死亡(62年,67年,68年]。ROS生产是根据p53的规定,从而p53, redox-sensitive蛋白质,是受到活性氧的水平;因此,ROS可以作为一个上游信号触发激活p53和下游因子,介导细胞凋亡(69年]。因此,突变p53基因表达下调其活动,因此,ROS生产(70年]。通过活性氧,p53也可以直接控制代谢特征的细胞(71年),调节线粒体膜电位,诱导细胞色素独立的细胞凋亡(被bcl - 2);ROS-mediated中断构成p53的凋亡通路中的关键一步,和这个途径不涉及细胞色素释放(72年]。活性氧可以通过p53,从而调节细胞命运的生理ROS水平触发细胞保护途径,而在细胞毒性细胞氧化应激p53的行为更像一个杀手(70年,73年]。

雅(主要是MJ)发现了逮捕不同癌症细胞的细胞周期不同阶段(表1):G₀/ G₁人类急性淋巴细胞白血病,Molt-4 [14,38)和人类神经母细胞瘤SK-N-SH, (2) - c (45];G₀/ G₁s在人类乳腺癌MCF-7和melanocytic mda - mb - 435肿瘤细胞(25,74年];年代,在人类神经母细胞瘤(2)- c (43];s g₂人类腺癌/ M,结肠HT-39 [31日];G₂/ M, nonsmall A549细胞性肺癌(NSCLC)行和H52037],人类神经母细胞瘤SH-SY5Y [44),人类宫颈癌,海拉细胞(27]。在0.1毫米,乔丹被捕在体外人类脐静脉内皮细胞(HUVEC) G₁(40]。

上面的分子机制jasmonate-mediated在癌症和胚胎HUVEC细胞细胞周期阻滞在体外还没有完全理解。检查上面的数据与TP53突变数据库(UMD格式http://www.p53.fr/)和修改文章Berglind et al。75年),我们找不到相关性给定MJ-mediated细胞周期阶段逮捕和TP53野生型或突变的癌细胞类型(数据未显示),因此,同意的原始观察Fingrut和Flescher15]说明MJ-mediated细胞死亡是独立于p53的状态(17]。然而,其他研究表明,乔丹可以通过干扰作用不同的细胞周期调控机制。在植物中,乔丹是能够绑定TGACCG主题出现在细胞周期细胞周期蛋白启动子(76年];我们可以推测MJ TGACCG-like图案在哺乳动物细胞中细胞周期蛋白启动子的识别;然而,这需要实验确认。在一些植物,乔丹削弱了G₂m过渡的抑制有丝分裂期基因激活(77年]。乔丹G受损₂m过渡在人类神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞,表达下调的表情增殖细胞核抗原(PCNA,持续因素包围位点的DNA复制和修复)和N-Myc45]。正如上面提到的,MYC是主基因允许癌细胞沿细胞周期和调节大多数基因需要满足代谢细胞增殖和生存的要求(78年]。癌症细胞周期阻滞在不同阶段本身就是密切依赖于细胞能量,因此它非常依赖于代谢ATP由己糖激酶的可用性和它的使用。Downregulation Myc的乔丹(45)是有趣的结果,必须确认,特别是因为缺乏特定抑制剂对Myc [57]。

在某些情况下的细胞周期阻滞,乔丹已经发现移植p21 [37)而在他人表达下调存活素mRNA和蛋白水平(43- - - - - -45)(表1)。生存素是细胞凋亡蛋白的抑制剂的重要成员(IAP)家族,也有丝分裂期的细胞周期的调节入口,在癌细胞代理连接调节细胞周期和细胞凋亡的抑制(79年]。

2.2。酸盐(MJ)可以导致癌症诱导细胞死亡的凋亡或坏死

细胞凋亡可由两个信号级联,即外在和内在的途径。引发的古典外在途径是绑定的细胞外信号,如肿瘤坏死因子(TNF)、肿瘤坏死factor-related凋亡诱导配体(TRAIL),和细胞凋亡antigen-1 (Fas)配体(FASL)死亡受体如肿瘤坏死因子受体1 (TNFR1)和Fas [80年]。这种交互导致procaspase-8劈开成为caspase-8激活。然后,caspase-8可以分裂并激活procaspase-3 caspase-3劈开很多基质细胞内诱导典型的细胞凋亡形态学改变。内在途径可以引发细胞内压力信号,如氧化应激和DNA损伤。不同的信号是由线粒体感觉到通过pro -之间的平衡和凋亡蛋白bcl - 2家族的成员。proapoptotic信号克服凋亡信号时,线粒体成为permeabilized导致线粒体电化学势的耗散,释放膜间隙的蛋白质和细胞色素,如果Smac /暗黑破坏神和HTRA2 /尾身茂。细胞色素与procaspase-9和Apaf-1形成apoptosome复杂导致caspase-3激活(81年]。外在与内在途径可以连接通路通过解理caspase-8投标到tBid(截断),这是一个proapoptotic bcl - 2家族的成员,会导致线粒体透化作用[82年,83年]。bcl - 2家族的成员调节线粒体透化作用,包括抗凋亡(bcl - 2、Bcl-xL) proapoptotic(伯灵顿,Bak)和proapoptotic BH-3只有蛋白质(坏,投标,彪马和病因)(82年- - - - - -84年]。线粒体透化作用机制之一是由巴克斯和贝克蛋白质通常表示在每一个细胞,但维护抑制凋亡的成员。当有信号,细胞凋亡,BH3-only蛋白质与凋亡成员交互,释放伯灵顿/贝克或直接激活它们,导致寡聚化和线粒体外膜透化作用(MOMP)。线粒体透化作用的另一个机制是线粒体通透性转换(MPT)的形成孔隙压敏电阻器组成的离子通道VDAC,腺嘌呤核苷酸的移位酶(蚂蚁),还有D [85年]。包括VDAC1 MPT毛孔,直接受坏(86年]。相比之下,VDAC2已被确定为一个凋亡,贝克的负面调节器(87年- - - - - -89年]。

癌症的特点之一是抵抗细胞死亡(90年]。这种阻力是通过一系列不同的癌细胞遗传缺陷,如在场的p53肿瘤抑制基因(62年,68年,91年]。正常p53响应基因毒性、致癌和其他压力信号通过诱导抗增殖转录程序导致增长逮捕(细胞修复)或细胞凋亡92年]。通过转录激活p53调和周期阻滞p21(CDKN1A),14-3-3σ(SFN),GADD45α基因,而p53-dependent凋亡是由打开蛋白质的合成,产生活性氧(58,93年)和线粒体proapoptotic transactivating不同基因以及死亡受体合成相应的蛋白质(58,94年]。当p53(及其目标基因)表达水平低于一个阈值,他们诱导细胞周期阻滞而不是细胞凋亡;超过这个阈值,p53引发细胞凋亡(95年]。降低这个阈值与凋亡抑制剂bcl - 2家族蛋白质使敏感细胞p53诱导细胞凋亡(95年]。通过破坏细胞,chemotherapeutical药物打开p53的转录功能移植proapoptotic蛋白质的表达。p53功能缺陷或凋亡级联反应导致细胞表型耐化疗。抗癌药物引起的细胞凋亡也可以独立于p53通过直接调节凋亡机制,或直接与线粒体(交互96年]。ROS水平可能发挥核心作用在调解各种形式的nonapoptotic, caspase-independent,程序性细胞死亡通过直接不可逆的氧化损伤的关键蛋白质,核酸分子,细胞结构或prodeath信号转导的激活程序(97年]。在ROS-dependent nonapoptotic细胞死亡通路,呼吸通过线粒体电子传递系统(ETS)链不重要,ROS生成通过NADPH氧化酶类(97年]。与线粒体ETS产生ROS作为副产品的呼吸,NADPH氧化酶类产生ROS作为他们的主要功能(98年]。提高ROS的特点是电离辐射后,化疗和靶向治疗治疗(58,99年),可以通过杀死癌细胞nonapoptotic ROS-dependent细胞死亡途径。

肿瘤细胞维持高ATP / ADP和NADH / NAD⁺比率,以确保ATP水平从来没有限制;ATP耗竭将是不可持续的代谢应激对肿瘤细胞和它与坏死有关死亡在某些细胞类型(One hundred.]。最近,这是显示一个信号级联集中在蛋白质RIP1和RIP3可以通过坏死在很多情况下,触发细胞死亡和RIP1-RIP3复杂似乎促进ATP耗竭的侵犯组件在necroptosis MPT孔隙(101年,102年]。坏死是一个术语,用来描述一个意外的细胞死亡的过程,细胞肿胀和破裂释放其细胞内的内容,而necroptosis现代,而是指一个有序的细胞死亡程序不同于细胞凋亡;细胞凋亡是一个caspase-dependent细胞死亡的过程,而坏死是caspase-independent过程(102年,103年]。关于坏死的研究主要关注细胞膜渗透率propidium碘(π)流citometry双染色annexin-V /π。

Fingrut et al。17]通过研究乔丹的影响在两个克隆一个高度恶性b细胞淋巴瘤(一个窝藏正常野生型(wt)p53另一个表达突变基因,不活跃的p53蛋白)(表1)报道称,乔丹也同样都有毒的克隆(17]。相比之下,p53突变细胞抵抗radiomimetics(药物影响放射治疗中产生类似)和化疗药物。在这个癌症细胞模型中,乔丹在wt主要诱导凋亡细胞死亡p53表达淋巴瘤细胞,而没有早期的凋亡检测到突变的迹象p53表达淋巴瘤细胞被乔丹通过p53-independent nonapoptotic细胞死亡机制。然而,其他类型的癌症细胞可以进行细胞凋亡有或没有功能p53,正如我们将看到的,乔丹可以诱导凋亡和/或nonapoptotic细胞死亡在wt p53以及TP53突变细胞(表1)。Nonapoptotic细胞死亡的后果可能是严重的生物能量学的直接相互作用引起的损害与线粒体MJ,导致增加活性氧的水平,抑制ATP的合成、和ATP耗竭20.,30.]。酸盐,包括乔丹和其类似物,已经发现强烈proapoptotic在体外在不同类型的癌细胞,外在和内在途径(表1),没有或几乎没有细胞毒性正常细胞(15,25,36,37,44,45]。因此,乔丹诱导TNFR1表达的人类乳腺癌MCF-7和mda - mb - 435细胞(25,74年]和在人类前列腺曲泽hormone-independent DU 145外在途径促进癌细胞凋亡的细胞(48]。小道(TNF-related凋亡诱导配体)在前列腺癌的细胞能诱导细胞凋亡,但过度凋亡蛋白质和抑制proapoptotic蛋白质导致递减TRAIL-mediated凋亡通路。跟踪已成为一种有效的抗癌剂在实验室研究和临床试验,和雅发现TRAIL-mediated使癌细胞凋亡[32)(表3)。J7,乔丹的合成类似物,增强TRAIL-mediated人类肝癌细胞凋亡通过upregulation ROS水平HepG2细胞;的差别凋亡的诱导是通过投标乳沟,对这些基因的抑制细胞凋亡蛋白(XIAP)的细胞抑制剂apoptosis-1 (cIAP-1), b细胞lymphoma-extra大(Bcl-xL)和激活还存在的35]。其他的例子MJ-mediated凋亡和/或nonapoptotic不同的癌细胞类型(表中细胞死亡1)如下:(1)乔丹诱导活性氧产量肺腺癌A549细胞,激活Bcl-2-associated-X-protein(伯灵顿)以及Bcl-2-Like-1 (Bcl2L1) proapoptotic蛋白质在这些细胞(36];(2)乔丹激活caspase-3白血病Molt-4,前列腺SK28, LNCaP癌细胞(15];(3)乔丹抑制凋亡bcl - 2蛋白和增强proapoptotic蛋白质在人类前列腺癌radio-resistant细胞系曲泽[104年];(4)乔丹抑制神经母细胞瘤细胞系的增殖SH-SY5Y, SK-N-SH并通过强大的凋亡诱导效应(2)- c,以膜联蛋白VFITC /π;乔丹治疗也下调抗凋亡蛋白的表达XIAP和存活素(44,45];(5)MJ-mediated观察细胞死亡在宫颈癌和骨髓瘤细胞,据报道是由于混合细胞凋亡和坏死的特点26,105年]。到目前为止,研究表明MJ诱导RIP1信号级联没有报道;然而,这将是重要的深入这些分析,明确区分MJ-induced细胞凋亡或坏死。

2.3。甲基Jasmonate诱发生产活性氧(ROS)的反应在某些癌细胞类型也导致细胞死亡

细胞内ROS水平调节细胞周期活动,细胞代谢和生存,细胞增殖和细胞凋亡53- - - - - -58]。压力条件下产生一个瞬变的细胞内ROS在正常组织;然而,慢性病理和氧化应激条件下,活性氧不断产生和持续过剩,引起DNA损伤,细胞膜,脂类,蛋白质,和诱导细胞凋亡;控制和避免氧化损伤,细胞中和过量的活性氧,酶(超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)和过氧化氢酶)和/或非酶的(谷胱甘肽,thoredoxin)抗氧化元素(99年,106年]。控制活性氧是中央细胞内氧化还原信号和体内平衡;另一方面,不可控/不平衡ROS生产修改细胞内氧化还原引发细胞凋亡(58,82年,99年,106年]。活性氧可以由不同的生物系统:(1)直接或间接细胞外刺激等离子体膜结合NAD (P) H氧化酶类(NOX)可以生成细胞内H₂O₂(57,107年- - - - - -110年];(2)相关的生化途径脂肪酸氧化,和脂氧合酶活动产生ROS作为这些活动的正常的副产品(111年];(3)ATP生成在线粒体氧化磷酸化(OxPhos)伴随着活性氧的生产由于电子从电子传递链漏;被认为是线粒体活性氧的主要来源在哺乳动物细胞尤其是在各种压力条件下(82年,99年]。过氧化物主要来源于复合体I和三世和H迅速dismutated吗₂O₂和氧气通过SOD (112年]。H₂O₂是一种有毒的氧化剂,一个重要信号分子调节细胞生物过程(113年]。线粒体膜电位(之间存在很强的正相关关系)和活性氧的生产106年,114年,115年]。产生更多的线粒体ROS在高膜电位,增加通过闭包的MPT孔隙或产生ATP合酶的抑制与ROS增加生产。然而,在线粒体功能紊乱的情况下,低和减少呼吸链的活动都伴随着同时增加活性氧(116年,117年]。据报道,癌症细胞有较高的活性氧含量比正常细胞(118年,119年)可能由于不正常的呼吸,因为线粒体功能失调的突变(120年),但他们也有增加内容的抗氧化剂(SOD、过氧化氢酶、谷胱甘肽、硫氧还蛋白等)来抵消ROS (58,121年]。肿瘤细胞不能容忍过度高活性氧水平(118年,122年]事实上,放疗,化疗和靶向治疗诱导细胞凋亡和杀死一些癌症细胞产生过多的活性氧(99年,106年,123年,124年]。因此,诱导高水平的ROS在癌症细胞可以利用作为一个有效的选择性策略杀死肿瘤细胞在正常细胞(119年]。然而,长时间用相同的药物治疗可以降低肿瘤细胞ROS水平(124年),这表明当他们成为耐药,肿瘤细胞ROS含量低于非癌细胞。证据表明,耐药细胞高表达在质膜过氧化氢酶,使ROS水平降低(121年]。

在植物,MJ-mediated线粒体损伤是紧随其后的是一个快速生产的H₂O₂(125年]。H₂O₂作为第二信使用于防御相关基因的诱导和产品食草动物和病原体(126年];此外,H₂O₂凋亡和衰老127年,128年]。另一方面,它已经暗示,MJ-induced生产H₂O₂在植物阻止了NAD (P) H氧化酶的抑制剂(128年,129年]指示另一个MJ-mediated活性氧的生产机制,这种酶的主要作用在MJ-induced ROS反应。乔丹也引发内生H₂O₂在一些癌症细胞系(表响应1)[19,36,38,130年- - - - - -132年]。在癌症肺癌A549细胞,H₂O₂响应由乔丹proapoptotic Bax的表达增加,Bcl-Xs(尽管不是凋亡bcl - 2和Bcl-xL蛋白质)的,这导致了细胞凋亡;这个事件被过氧化氢酶抑制(特定抑制剂的H₂O₂)[36]。乔丹增加了细胞内水平的H₂O₂和过氧化物(O₂)在人类C6神经胶质瘤细胞离子在体外和诱导的表达热休克蛋白72 (HSP72),负监管机构的H₂O₂全身的氧化压力,在这些细胞在体外;MJ-induced HSP72表达被活性氧抑制剂(130年]。观察升高活性氧生成响应乔丹和JA水平在急性髓系白血病HL-60 KG1a细胞株;但其他因素,比如MJ-mediated代细胞凋亡的线粒体SOD而不是ROS行列式或在这些细胞分化[132年]。抑制MJ-induced细胞凋亡(NAC)和过氧化氢酶等抗氧化剂防治作用,但不是通过羟基自由基和过氧化物离子抑制剂,表明H₂O₂还是参与MJ抗癌效果的重要因素之一(19]。

2.4。通过分离己糖激酶(香港)的电压依赖性离子通道(VDAC)线粒体外膜上,乔丹水解糖酵解的氧化磷酸化导致严重的生物能量学放松管制的癌症细胞

代谢和细胞生长是泰与两个细胞的过程和规范133年]。经典的生物能学表型的肿瘤细胞在有氧条件下增强糖酵解被华宝(134年]。然而,“Warburg效应”并不一定意味着线粒体功能障碍(135年]。增加糖酵解,癌细胞移植基因的转录参与糖酵解途径(即。葡萄糖转运蛋白,糖酵解酶,等等)。这种代谢重编程允许增加ATP生产,脂类的合成和氧化还原平衡。癌细胞实际使用相结合的糖酵解和线粒体呼吸作用产生的能量,他们可能不同关于优先使用这些通道,在某些情况下更多的糖酵解/少氧化和糖酵解/氧化,根据普遍常氧或缺氧环境条件和他们的能力来表达足够水平的癌基因和肿瘤抑制基因产物对细胞生长136年- - - - - -139年),或抑制糖酵解或OxPhos时,在的情况下可以有部分赔偿的其他代谢途径17]。将这两个过程之间的平衡与糖酵解和/或线粒体酶抑制剂可能代表一个有趣的方式来寻找新的抗癌药物。

葡萄糖的新陈代谢的第一步是由酶催化己糖激酶(香港),通过磷酸化葡萄糖是负的,隔离的形式进入细胞质glucose-6-phosphate (G6P)。在正常组织,这关键的一步是由四个不同的催化香港亚型(HK2 HK1, HK3,和葡糖激酶),表明葡萄糖磷酸化调节可以改变在不同组织在不同条件下(140年]。HK1和HK2重叠的组织表达,但不同的亚细胞分布,主要在线粒体和HK2 HK1相关线粒体和细胞质隔间(141年]。HK1广泛和持续表达,而HK2主导在胚胎发生和不是在成人组织中广泛表达,但只在有限数量的正常成人组织(141年];他们不同的亚细胞分布和动力学特性反映了他们不同的代谢角色(141年,142年]。在生理条件下,HK1主要是绑定到外部线粒体膜,主要渠道葡萄糖为糖酵解(140年),而HK2主要是可溶性和控制糖原的形成(140年,141年]。在恶性肿瘤组织中,HK1 HK2亚型是糖酵解和过表达(HK1超过HK2) (http://www.proteinatlas.com/)[143年),并紧密地绑定到线粒体。HK1和HK2绑定通过氨基端疏水区域的压敏电阻器钙通道isoform1 (VDAC1),普遍在线粒体外膜孔蛋白(24,82年,143年- - - - - -146年]。VDAC1也在肿瘤细胞(147年),香港的绑定VDAC1线粒体外膜上的一个基本方面癌症细胞的有氧糖酵解代谢82年,135年,147年,148年]。香港/ VDAC协会似乎防止肿瘤细胞线粒体外膜透化作用(MOMP),这是只能进不能退的地步导致细胞死亡(149年]。VDAC传输ADP和无机磷酸盐(P_我),所需的基质生产ATP,进入线粒体;它还传输ATP的细胞质和线粒体促进ATP HK2[的可用性143年,150年,151年]。连续的葡萄糖供应香港以恒定的水平和维护这个活动通过线粒体电子传递链控制流量,影响线粒体活性氧的生产(152年]。VDAC1香港结合通过疏水作用,普遍在线粒体外膜孔蛋白(24,82年,143年- - - - - -146年),从而保证,获得优先进入ATP (82年,150年,153年]。易位的HK2细胞溶质的线粒体是通过一种蛋白激酶的磷酸化香港监管141年];HK2只有结合VDAC磷酸化后一种蛋白激酶(151年,152年]。糖原合成酶激酶3β(GSK3β),一种蛋白激酶激酶的一个主要目标,磷酸化VDAC [154年- - - - - -157年和水解离香港156年]。HK2必然会增强其线粒体ATP和亲和力是较不敏感的酶抑制G6P产品(140年,141年,158年]。HK2可以产生从细胞质G6P葡萄糖和线粒体ATP没有监管限制,即使在缺氧,支持细胞的快速增长142年,143年,159年- - - - - -161年]。HK1和HK2更紧密地绑定到VDAC癌细胞比非恶性的细胞(156年,162年,163年]。香港/ VDA1交互HK1是相对稳定的,虽然它取决于G6P水平HK2 [140年,141年]。高亲和力的线粒体HK2葡萄糖,ATP,和VDAC1代表高癌细胞生存和增长的优势,赋予他们一个有氧糖酵解表型的Warburg效应(82年,135年,138年,142年,147年,148年,150年,160年]。微分HK1的相互作用和HK2与癌细胞线粒体可能构成不同的糖酵解概要文件(164年,165年]。随着glycolyic速率控制酶通路,香港代表抗癌治疗和药物开发的重要目标;香港抑制诱导肿瘤细胞死亡,据报道,成功地治疗癌症的(166年- - - - - -169年]。此外,香港和VDAC之间的联系提供了另一种治疗目标。肽以及线粒体小分子扰乱香港之间的交互,可以选择性地杀死肿瘤细胞在体外和在活的有机体内(149年,169年]。

关于乔丹的一个主要发现是它能够分离HK1和HK2 VDAC以时间和剂量依赖性的方式在小鼠结肠癌癌CT-36细胞的线粒体分数,人类白血病Molt-4和小鼠BCL1细胞,肿瘤细胞和小鼠黑色素瘤B16转椅HK2专门绑定,根据香港免疫化学,表面等离子体共振和平面脂质双分子层VDAC-activity分析,没有抑制激酶活性(30.]。这些作者强调,癌症细胞的敏感性和线粒体酸盐依赖于香港超表达及其线粒体协会(30.]。离解的HK2 VDAC线粒体膜通透性改变,诱导细胞色素释放,抑制ATP合成、OxPhos阻塞,引起细胞内ATP水平的大幅减少,并停止ATP-driven膜泵,造成整体不可逆转的生物能量学损害线粒体肿胀和破裂,细胞死亡(图2)[17,20.,30.]。HK2 / VDAC中断事件从OxPhos分离糖酵解和糖酵解细胞等,例如,CaSki颈(26),多发性骨髓瘤(105年)细胞,乔丹治疗诱发乳酸产量的增加,而在线粒体层面,由内在的凋亡细胞死亡和nonapoptotic途径(包括坏死)被提拔149年),可能与增加活性氧的水平(163年)(图2)。另一方面,MJ处理诱导增加磷(p) Akt肉瘤细胞系和PI3K / Akt通路的激活减弱MJ的细胞毒性效应(49]。这种效应被PI3K / Akt通路抑制剂和2-deoxy-D-glucose (2 dg)(表3以协同的方式向乔丹)诱导致敏细胞毒性(49]。

MJ-induced ATP耗竭是独立于丙酮酸(一种OxPhos衬底)和寡霉素(OxPhos抑制剂)17),但这是被葡萄糖(糖酵解衬底上);尽管如此,2-deoxy-D-glucose(糖酵解抑制剂)协同增强MJ的抗癌效果(170年)(表3)。上述描述MJ-induced生物能量学只在线粒体分离效果观察癌细胞,但不是在那些孤立的从正常细胞19,38,170年),支持一般认为乔丹与分子结构对癌细胞的线粒体外表面可能比非癌细胞暴露截然不同的方式(例如,HK2 / VDAC复杂)(24,30.,149年,163年]。

2.5。酸盐压力刺激MAPK途径,这种效应会导致在一些肿瘤细胞分化和凋亡

MAPK通路转换不同的细胞外压力的关键信号(ROS,有丝分裂原,炎症介质,和其他压力)生物反应,如细胞生长、生存、炎症反应、细胞凋亡、细胞增殖分化(171年]。主要的MAPK信号通路的亚科包括stress-regulated c-Jun NH₂终端激酶(物),p38-MAPK和细胞外signal-regulated kinase-1/2 (ERK1/2)通路。ERK1/2行为主要是增殖增殖和分化的因素(172年),而物和p38-MAPK通路刺激AP-1转录因子和调节细胞生存和炎症反应,调节细胞死亡导致的接触各种压力刺激(173年- - - - - -175年]。

乔丹能够激活MAPK通路在不同肿瘤细胞类型(表1)。(1)在急性人类T-lymphoblastic Molt-4白血病细胞,乔丹激活物和p38-MAPK应激反应导致AP-1活动;然而,这种信号没有调解观察凋亡白血病细胞死亡(18]。(2)在A549肺癌细胞也出现了类似的效应(19,36]。乔丹的影响在这两种情况下是独立的物和p38活动,和AP-1没有调解这些细胞和细胞凋亡的影响是独立的RNA和蛋白质合成18]。因此,乔丹在Molt-4白血病细胞诱导两个独立的过程:死亡和一个典型的凋亡MAPK /物和p38应激反应(18]。(3)乔丹也激活p38-MAPK和ERK1.2通路melanocytic mda - mb - 435细胞,但不是在人类腺癌乳腺癌细胞系MCF-7 [25,74年]。(4)乔丹激活MAPK通路在人类粒细胞白血病细胞株HL-60,但这一事件的结果是细胞分化,而不是细胞凋亡(41];分化的效果被PD98059抑制,MEK1抑制剂,确认MAPK / ERK通路参与这个MJ-mediate活动(41]。急性髓系白血病(AML)是一个最糟糕的形式的白血病(AML爆炸是不成熟的髓细胞),因为它在很大程度上是抵抗化疗药物和其他形式的治疗(176年]。这些细胞可以诱导分化成正常,功能性髓细胞通过不同的化学物质;不幸的是,许多这些化学物质的毒性临床使用(http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003110-pdf.pdf)。乔丹(0.4毫米)停止这些爆炸细胞的生长,促进正常细胞分化,分化的表达式的推导出标记等电视台减少(myelomonocytic分化),形态分化成粒细胞,CD14表达(monocyte-specific)和CD15 (granulocyte-specific)表面抗原(41]。乔丹也引起Ca的表达^{2 +}绑定蛋白S100P在这些细胞中,据报道,与诱导分化(表1)[42]。

2.6。甲基Jasmonate和它的一些合成衍生品显示抗炎,抗血管新生,Antimetastatic活动

炎症和癌症之间的关系已被广泛接受的;尤其是慢性炎症是一个关键组件,生成活性氧,创建一个肿瘤微环境,促进肿瘤进展(177年]。相关炎症在癌症的目标包括cox - 2、5-lipoxygenase (5-LOX)和炎症因素(例如,炎性细胞因子:TNF、il - 1、il - 6,和趋化因子)。合成MJ-derivatives甲基4,5-didehydrojasmonate (MDDHJ或J2)和甲基5-chloro-4 5-didehydro jasmonate (J7),除了他们的抗增殖和prodifferentiation活动(表1),表现出显著的抗炎活动减少一氧化氮(NO)、白细胞介素- 6 (il - 6)、肿瘤坏死因子-在LPS-activated小鼠巨噬细胞(RAW264.7)细胞(178年,179年]。这些活动是介导的抑制NF -B通路mir - 155的差别,对这些178年,179年]。另一方面,乔丹也可以对抗炎症通过阻断促炎5-LOX-pathway [47)(图3);5-LOX 5-lipoxygenase代谢途径中的第一个酶是导致5-HETE和白细胞三烯的合成,这是有害的炎性物质直接影响炎症慢性疾病过程,包括过敏反应(180年)和癌症恶化(5-LOX是许多积极的类型的癌症,在2.7节中讨论)。

建立肿瘤生成新血管的形成,主要是通过缺氧;血管生成中扮演一个重要的角色在癌症和炎症性疾病的发展,它被认为是一个潜在的癌症治疗的目标(181年]。雅在高剂量抑制血管生成,但反过来被认为在低剂量鸡胚绒毛膜尿囊的膜(CAM) (40]。目前,我们还没有找到满意的解释结果。

转移,而不是原发肿瘤,主要负责抗癌治疗失败,贫穷的生活质量,在癌症患者和死亡。癌症转移在本质上是高度复杂、多步骤的过程,包括细胞外基质降解、修改后的肿瘤细胞粘附,活跃的肿瘤细胞迁移,改变肿瘤细胞增殖,改变癌细胞生存和血管生成;调制这些过程,特别是epithelial-to-mesenchymal过渡(EMT)中有一个深刻的转录基因表达的变化(57),使细胞能够逃离原发肿瘤微环境和传播本地/远侧地建立一个增殖集中在二级网站(182年]。乔丹的小鼠模型显示antimetastatic活动高度转移和耐药B16-F10黑色素瘤细胞(39]。在低浓度时,乔丹能够降低细胞黑色素瘤细胞的活性,并抑制在活的有机体内黑色素瘤肺的增长;同时,合成MJ导数5、7、9,10-tetrabromo jasmonate阻止细胞粘附和抑制肺转移较低剂量比乔丹(IC₅₀0.04毫米vs。集成电路₅₀(表2.6毫米)1和2)[24,39]。此外,subcytotoxic MJ的浓度(0.05 - -0.2毫米)废除迁移,入侵,与胃癌血管生成的细胞基质金属蛋白酶的差别通过对这些14 (MMP-14) [33)(表1)。

2.7。甲基Jasmonate可以抑制期摘要酶Aldo-Keto还原酶1 (AKFR1)提供在某些肿瘤细胞耐药性

Aldo-keto还原酶(AKRs)可溶性细胞质NAD (P) (H)氧化还原酶,减少产生初级和二级醇醛和酮,分别为(183年]。因为这个反应允许后续共轭反应发生(例如,硫酸盐化作用和glucuronidation), AKRs可以称为第一阶段摘要。人类AKRs可以代谢广泛的底物,包括药物、致癌物质,和醛反应导致其bioactivation或解毒(183年]。AKRs一般单体的34-37 kDa蛋白质存在于所有类群;总科由15个家庭,其中包含151个成员(http://www.med.upenn.edu/akr/)。十三个人AKRs存在使用内源性底物(糖和脂肪醛,前列腺素(184年)、视网膜和类固醇激素),在许多情况下他们调节核受体信号185年]。外源性底物包括代谢物与化学致癌作用[183年]。人类AKRs高度多态和有个人间变异影响易感性核受体信号和化学致癌作用[185年]。AKR 1 B1 (AKR1B1)和AKR成员成员B10 (AKR1B10)过表达在人类肿瘤,如肝癌、乳腺癌、肺癌,并可能发挥关键作用在癌症的发展和进展通过羰基解毒,视黄酸自我平衡的监管,和脂质代谢控制,以及烟草烟雾的活化致癌物质(186年]。AKRF1家族成员被一致认定为各种类型的癌症的潜在生物标记细胞(187年- - - - - -189年]。AKR1C2 AKR1B1 mRNA表达的增加,羰基还原酶(CR)和诱导carbonyl-reducing酶AKR1B1 AKR1C2可以占一些抗癌药物的耐药性190年- - - - - -192年),例如,人类胃癌癌细胞的抗道诺霉素(193年]。AKR1B1也与阿霉素和顺铂电阻在海拉宫颈癌细胞因为AKR1B1抑制剂增强这些抗癌药物的细胞毒性作用194年]。所有这些信息清楚地表明AKR家族成员成为癌症病理学的重要介质(132年,192年在肿瘤耐药性]和新目标;因此AKR1抑制剂可能代表一个小说类抗肿瘤药物。

乔丹可以绑定AKRF1家族成员(132年)和细胞之间的相关性已被确认对MJ的敏感性和较低的细胞内蛋白质含量HK2, pVDAC2/3, AKR1C1 [105年]。

2.8。许多激进的癌症细胞过表达5-Lipoxygenase (5-LOX)产生高度Proliferation-Stimulating代谢物5-HETE;乔丹可以抑制5-LOX

脂氧合酶(LOX;亚油酸酯:氧气氧化还原酶)是一个家庭的单体的nonheme, nonsulfur铁加双氧酶催化氧化的多不饱和脂肪酸(欧米伽)拥有一个独联体,独联体1,4-pentadiene一半到脂质氢过氧化物(195年]。液态氧同功酶添加氢过氧化物组(⁻哦)在碳5、12或15 AA和指定5 - 12 -或15-lipoxygenases [196年]。脂氧合酶在高等植物的主要基质亚油酸(18:2)和亚麻酸(18:3)。在动物身上,液态氧催化氧化的花生四烯酸(AA) (eicosatetraenoic C20:4;于高频)酸释放膜磷脂,磷脂酶(197年)和LOX-derived代谢物作为信号参与几个生化和生理过程(http://en.wikipedia.org/wiki/Arachidonic_acid)。花生四烯酸(AA)也可以转化为环氧合酶(COX)前列腺素(后卫)和其他代谢物。液态氧AA转换成5-hydroperoxy-eicosatetranoate (5-HPETE),然后到5-hydroxy-eicosatetranoic酸(5-HETE)和白细胞三烯B4(图3)。AA-metabolites来自考克斯或液态氧反应调节许多细胞过程和不仅参与各种炎症反应,而且在增殖和凋亡195年]。我们的身体应对高水平的dietary-generated AA(由丰富的食物6脂肪酸和高血糖指数的碳水化合物)通过增加5-LOX[的表达198年]。5-Lipoxygenase通路代谢物5-hydroxy-6 8 11日14-eicosatetraenoic酸(5-HETE)和白三烯LTB4刺激经济增长和增加癌细胞的生存overexpressing 5-LOX [199年- - - - - -203年]。5-HETE,也增强了细胞增殖和激活凋亡信号(图3),已与人类癌症进展。5-HETE强烈刺激的增长hormone-responsive (LNCaP)和hormone-refractory(曲泽)人类前列腺癌的细胞204年,205年]。5-LOX是合成速率限制5-HETE和随后的LTs生产;因此,抑制5-LOX能抑制促炎代谢物的生成,同时促进细胞死亡(47,206年- - - - - -211年]。

过度的5-LOX组织样本所示的原发肿瘤细胞(212年),在建立癌症细胞系和大多数人类癌症如乳腺癌mda - mb - 231细胞(208年[],曲泽前列腺细胞47,204年,205年,207年,213年),膀胱(15,214年),食管(211年,215年),胰腺(216年,胃217年),和恶性胸膜间皮的细胞(218年)、肺(219年),大脑15,220年),结肠(221年),肝细胞癌(HCC) (222年),神经母细胞瘤(223年],结直肠[224年[],神经胶质瘤细胞225年],巴雷特的腺癌226年];5-LOX过度还发现在口腔癌(227年和狗骨肉瘤228年),所有示例都强烈建议5-LOX参与癌症的发展。针对5-LOX与特定抑制剂或抑制其与5-LOX-activating蛋白质交互(瓣)导致减少细胞生长和凋亡增加肺癌和乳腺癌细胞系(201年,229年]。具体合成抑制剂的药物抑制5-LOX MK886阻塞5-HETE生产强有力地抑制肿瘤细胞生长,诱导细胞周期阻滞,触发细胞死亡通过内在的凋亡通路(204年,230年,231年]。诱导细胞凋亡抑制5-LOX活动在人类前列腺癌细胞(232年和人类胰腺癌细胞230年]和xenographs [200年]。5-LOX活动的抑制和诱导细胞凋亡在前列腺癌细胞逆转的5-HETE [204年,233年,234年]。

液态氧同功酶可以被紫外线照射,激活和调节坏脂肪的饮食,氧化应激,中的激活(药物、Fas) ROS-inducing药物,脂质氢过氧化物(LOOH) [198年),他们的二级ROS衍生品(自由基、氢氧化物、酮、醛等),可以产生有害影响膜脂质(包括线粒体膜脂质),因此符合第一个关键步骤LOX-pathways氧化应激导致细胞死亡。受损的线粒体脂质过氧化作用减少膜电位(),增加细胞色素释放和半胱天冬酶激活,所有这些事件最终导致细胞凋亡195年,235年]。LOX-mediated凋亡意味着以下:(1)ROS(氢过氧化物)诱导膜的修改属性(磷脂酰丝氨酸暴露,胆固醇增加,从而改变Ras表达式);(2)细胞骨架的修改;和(3)修改基因转录(通过核因子NF -B,保利(ADPribose)聚合酶(195年])。细胞凋亡后引发氧化应激引起的脂氧合酶激活是一种常见的由动物和植物细胞信号转导途径共享,通过进化保守235年]。最有趣的是,MAPK / ERK p38MAPK和MAPK / MEK磷酸化途径刺激5-LOX的压力(236年- - - - - -238年]。5-LOX磷酸化酶催化活性没有影响,而是调节与其它细胞成分的相互作用[239年,240年]。因此,例如,p38 MAPK可以使磷酸化5-LOX Ser271;磷酸化在这个网站负责压力诱导的核出口5-LOX CHO-K1细胞(一种从中国仓鼠卵巢细胞系)和HEK293(293)人类胚胎肾细胞(237年),而在NIH 3 t3(小鼠胚胎成纤维细胞的)细胞,磷酸化在Ser271刺激核本地化,随后,细胞5-LOX活动(236年]。

5-LOX雅的一个重要目标,因为这些oxylipids合成植物通过12-oxo-phytodienoic酸(12-oxo-PDA)氧化环化的产品亚麻酸导致环戊酮(3,4]。有结构和生物相似性12-oxo-PDA和动物prostanglandins酸盐3,15,38]。它不是那么意外发现雅可以抑制脂肪氧合酶途径在动物,乔丹本身是一个次要的环戊酮产品源自亚麻酸。MJ显著抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡和坏死非常恶性人类前列腺癌细胞数小时内,在剂量和kinetic-dependent礼仪,显示特定的交互与5-LOX通路(47)(表1,图3)。5-LOX活动的抑制机理,乔丹仍然未知;现在还不知道如果雅能够直接与5-LOX或造成间接的抑制效应的催化基团通过互动与别构部位或其监管5-lipoxygenase-activating(瓣)的蛋白质。有关这一点是5-LOX抑制将导致癌细胞的细胞毒性和抗增殖效果独立5-LOX催化活性的抑制(239年]。

3所示。酸盐与传统抗癌药物治疗相结合的治疗优势

常规抗癌治疗(手术、放疗、化疗和靶向治疗)都是强烈的诱导的活性氧,正如之前所讨论的,活性氧过剩是通过细胞凋亡诱导细胞死亡的一个主要机制(58,241年]。过量的活性氧是高度促炎癌症邻近正常细胞组织,主要负责的人痛苦的和侵略性的癌症患者中观察到的副作用(242年]。许多植物化学物质已被证明具有抗炎和预防癌症和抗癌特性(入侵与代谢、增殖,血管生成,和转移活动)显示除了正常的细胞毒性相对较低(243年]。因此,一个好的临床策略的理性是严厉的抗癌疗法结合天然抗炎和超强化合物增加治疗效果,同时降低药物剂量和毒性244年- - - - - -246年]。然而,组合的组件有相反的影响,例如抗氧化剂(anti-ROS)等可能影响治疗效果(57]。添加剂和协同效应可能是相当有利的减少副作用常见单一高剂量药物治疗除了防止耐药肿瘤细胞的发展(245年- - - - - -247年]。大量的研究来确定相关的分子,导致药物流出和耐药性,但代谢途径之间的相互依存和相互给予癌细胞代谢可塑性高,有利于他们适应新的环境和压力条件(245年,248年]。由于这些原因,植物化学物质,多效性的多目标,有伟大的能力与此同时调整多个代谢和生存途径,成为选择性细胞毒性没有诱导肿瘤细胞毒性在正常细胞(243年];通过这些属性,植物化学物质可以调节死亡受体途径,克服多药耐药性(MDR)蛋白,所记录的多个例子在实验室和临床实践248年]。

通过多种不同机制的行动(图4),乔丹可能显示强大的合作效果与其它抗癌药物诱导死亡在几个癌细胞,也帮助克服多药耐药性(19,23,170年]。乔丹的组合与任何抗癌药物可能有不同的理性的,合作是第一个,更重要的一个考虑。如果存在合作,结合MJ-drug配方可能允许更少的有毒的药物浓度,同时保持一个有效的治疗。化学结构、理化性质和分子机制选择药物的作用也是很重要的参数需要考虑组合。乔丹是一个小分子量脂肪acid-derived环戊酮非常疏水和不带电;然后更好的细胞膜,和两亲的车辆应该考虑如果结合亲水药物。雅、乔丹和其衍生品已经与电离辐射相结合,传统的化疗药物,也与其他植物化学物质,以增强癌细胞的细胞毒性抗癌治疗,从而降低有效剂量显示增强的功效在诱导细胞癌(表的死亡3)[23,28,170年]。乔丹对癌细胞非常有选择性的(17为正常细胞[],它不是有毒15,50),它主要由触发线粒体扰动诱发细胞死亡(分离线粒体外膜的香港30.],prooxidant活动等),推导出从先前的讨论。最激进的癌症显示糖酵解代谢剖面,结合糖酵解抑制剂与OxPhos抑制剂增强抗癌特性的组合。因此,组合的乔丹2-deoxy-D-glucose(糖酵解抑制剂)和四个传统化疗药物导致super-additive细胞毒性对多种类型的癌细胞(表的影响3)。乔丹显然是一个mitochondriotoxic抗癌化合物,化合物直接目标线粒体提供优势诱导线粒体外膜透化作用独立于上游信号转导的元素在人类癌症经常受损;这样,mitochondrion-targeted代理可能绕过某些形式的耐药性(96年),导致nonapoptotic细胞死亡。

从表1和2我们可以推断MJ作用于多种γ的癌症类型在体外和在活的有机体内,这个属性可能是由于其能力目标的多个代谢途径在不同的癌症细胞,导致凋亡和nonapoptotic细胞死亡,正如上面已经讨论过的。乔丹的报道合作效应与其他药物如表所示3:(1)BCNU(卡氮芥)、烷基化亚硝基脲代理没有对米娅PaCa-2胰脏癌细胞系细胞毒性的影响在体外结合MJ显示增强细胞死亡(170年]。这个组合的潜在的分子机制可能是BCNU在线粒体的DNA损伤作用有关(249年]呈现上述细胞敏感,乔丹也改变线粒体功能(32),从而表现出高度添加剂细胞毒性两mitochondriotoxic代理相结合的效果。这种组合的行为还表现为协同作用对小鼠b细胞白血病(BCL1)细胞(170年]。(2)乔丹(mitochondriotoxic化合物)结合2-deoxy-D-glucose (2 dg)(糖酵解的抑制剂)显示协同/添加剂效果和细胞死亡在各种癌细胞类型(表3)[170年];协同效应可能是由于OxPhos / ATP生物合成抑制和乔丹的糖酵解/ ATP生物合成抑制2 dg [17]。乔丹也增强紫杉醇的毒性作用170年]同样的原因(1)中讨论;紫杉醇诱导线粒体膜去极化导致易位的凋亡诱导因子(AIF),但不是细胞色素从线粒体细胞溶质。(3)乔丹明显增强在活的有机体内antileukemic毒性作用的抗生素阿霉素(阿霉素)在慢性淋巴细胞白血病(CLL)小鼠模型170年];阿霉素增加细胞内ROS水平,其次是线粒体膜去极化,细胞色素释放和激活半胱天冬酶3;的集成电路₅₀阿霉素价值下降了一半与乔丹相结合(170年,250年]。(4)MJ处理增加的水平pAkt肉瘤细胞系mca - 105和SaOS-2;然而,治疗两个细胞系的乔丹和小分子量PI3K / Akt抑制剂导致协同细胞毒性效应(49]。(5)葡萄糖减毒MJ-induced在这些细胞细胞毒性;但乔丹的结合治疗+ 2 dg导致协同细胞毒性效应(49]。(6)乔丹压制辐射诱导bcl - 2的表达在人类前列腺癌细胞加强这些细胞的敏感性辐射(104年]。(7)乔丹结合单萜perillyl酒精(POH)的细胞毒性增强顺铂在乳腺癌mda - mb - 231细胞和癌细胞mda - mb - 435 (74年,251年]。乔丹和POH激活TNFR1(外在凋亡途径),这进一步增加了的顺铂(251年]。乔丹和POH降低线粒体膜电位(内在的细胞凋亡途径诱导细胞色素)释放,这效果进一步提高顺铂细胞毒性的活动似乎很大程度上依赖于肿瘤细胞的糖酵解代谢(顺铂重定向癌症细胞氧化磷酸化的“Warburg效应”)(252年];在这个例子中,三种药物的治疗方法是更有效的比单一药物或两种药物在一起(251年]。(8)存活素(一种抑制剂细胞凋亡蛋白(IAP)成员)的负调节TRAIL-mediated结直肠癌(CRC)细胞凋亡但是乔丹,通过下调Wnt /转录因子通路,防止过度TRAIL-mediated因此存活素敏化癌细胞的细胞毒性(32]。小道也能够诱导前列腺癌细胞凋亡;然而,过度凋亡蛋白质和抑制proapoptotic蛋白质导致降低TRAIL-mediated凋亡[253年]。(9)乔丹结合Smac肽(iap抑制剂)显示IAPs-inhibiting协同作用在人类膀胱癌EJ T24细胞和人类胚胎肾HEK 293个细胞(254年]。(10)Hormone-refractory前列腺癌细胞相对耐MJ因为IAP的超表达蛋白质减少乔丹的proapoptotic活动。在这些情况下,IAP拮抗剂SmacN7(合成肽组成第一个n端七残留Smac)被成功用于synergically加强MJ-mediated凋亡[255年]。SmacN7 /乔丹组合诱导致敏细胞凋亡通过caspase-9-dependent和caspase-9-independent通路(255年]。(11)乔丹synergically工作顺铂以及x射线辐照各种宫颈癌细胞系增强这些传统疗法的细胞毒性效应,降低抑制这些细胞的生存所需的有效剂量(29日]。乔丹也与工作-射线提高细胞的选择性降低宫颈癌细胞的生存能力和生存的影响射线(29日]。(12)乔丹结合研究者用人类细胞腺癌结肠HT-39大大降低了研究者用集成电路₅₀值,这是很重要的,减少不必要的副作用通常与这种药物(31日]。(13),乔丹同样主体性bortezomib(蛋白酶抑制剂)在体外而持久的免疫缺陷小鼠的生存窝藏弥漫性病变的多发性骨髓瘤(MM.1S)细胞相比vehicle-treated老鼠(105年]。

4所示。结论和假设

从许多推断在体外和在活的有机体内这里讨论证据,雅是高度选择性对恶性肿瘤细胞(除了hormone-independent前列腺癌细胞和一些肉瘤细胞株,相对更耐乔丹比其他癌细胞),不影响正常细胞。特别感兴趣的是知道乔丹是耐受性良好,并没有发现有意义的局部或全身性的副作用在动物和人类在毒理学和皮肤病学研究急性毒性试验,皮肤刺激,粘膜(眼睛)刺激,皮肤敏感,光毒性,光变态反应,不是有毒健康生物体不同种类的测试和强调MJ在人类使用的安全50- - - - - -52]。雅,特别是乔丹已被证明刺激和/或抑制多种细胞内途径和蛋白质(图4)可能以不同的方式表达在不同癌症细胞类型。乔丹抗癌活动可以概括如下:(1)乔丹能够诱导活性氧(ROS),随后的介质的不同的胞内反应;(2)ROS可能刺激MAPK-stress信号通路,诱导ERK-dependent再分化,或在白血病细胞凋亡;(3)乔丹诱导细胞周期阻滞在不同阶段不同类型的肿瘤细胞,干扰了细胞生长,增殖,迁移;(4)MJ促进了超然的己糖激酶(香港)从voltage-dependent-anion-channel同种型1 (VDAC1)在线粒体外膜,游离糖酵解和线粒体代谢功能;这个事件降低了线粒体膜电位,支持细胞色素释放,导致ATP耗竭、激活proapoptotic和灭活凋亡蛋白;(5)乔丹诱导细胞死亡通过触发内在/外在proapoptotic,还有nonapoptotic通路;(6)乔丹抑制代谢酶如aldo-keto还原酶1 (AKR1)和5-lipoxygenase (5-LOX),有利于肿瘤细胞生存和增殖和已经发现在侵略性癌细胞;(7)Jasmonate-mediated NF -差别涉及对这些抗炎活动B转录因子的活动(178年,179年)和5-LOX通路的抑制;(8)乔丹和一些合成衍生物抑制癌细胞的入侵和转移的差别通过对这些NF -转录因子和mir - 155 (178年,179年]。这些途径可能全部或部分表示在给定agiven次癌症细胞类型,和乔丹(雅)可以针对所有人,导致灾难性的癌症细胞衰竭和随后的细胞死亡(除非诱导再分化),而使正常细胞。如上所述,伊利亚Flescher [23),所有乔丹抗癌机制并不是相互排斥的,可能与此同时发生,所以影响不同的癌细胞,或可以活跃在不同的时间框架和浓度范围23]。因此,乔丹可以同时在同一单元内的所有上述目标人口,和细胞可能会死于凋亡和/或nonapoptotic机制,因为它是观察到Kniazhanski et al。26)和Milrot et al。28与乔丹)对宫颈癌细胞治疗后(表1)。

整合所有上面的知识我们可以假设酸盐(主要是MJ)机制的行动导致哺乳动物的癌细胞死亡。以其高度疏水性ciclopentanone脂质结构,乔丹可能容易穿过细胞膜;运输期间,乔丹的prooxidant自然oxylipin导致氧化事件扰乱脂质双分子层,所反映的膜流动性下降在接触(25];这个事件刺激NAD (P) H氧化酶类(NOX)并生成活性氧(ROS)(主要是H₂O₂)[24),这两个事件与压力MAPK通路的功能(25];ROS可能随后充当调解人的其他细胞反应。乔丹与表面等离子体膜之间的相互作用也可能是负责TNFR1表达和表达的增加caspase-8激活观察到Yeruva et al。25)在一些癌症细胞,激活细胞凋亡的外在途径。细胞,乔丹可以绑定到脂质和蛋白质疏水性也与亚细胞的细胞器(线粒体、细胞核和过氧化物酶体)。可能的机制之间的表面结构歧视(s)正常和肿瘤细胞线粒体乔丹似乎发生,它可能是过度和紧密绑定的己糖激酶(s)(香港)VDAC1孔隙的癌细胞的线粒体外膜(石)(24,30.]。通过绑定到疏水香港/香港地区VDAC1复杂的石上,乔丹引发香港超然VDAC锚(图2)。当这发生时,伯灵顿/ bcl - 2平衡改变,凋亡bcl - 2蛋白释放,占领他们的网站和proapoptotic蛋白质诱导细胞凋亡的内在方式;与此同时,线粒体膜电位()减少,细胞色素被释放,caspase-3被激活时,线粒体ATP耗竭,ROS生成,细胞周期逮捕[23,25,30.),导致灾难性的能量分解和细胞死亡。Nonapoptotic细胞死亡的后果可能是严重的生物能量学的直接相互作用引起的损害与线粒体MJ,导致增加活性氧的水平,抑制ATP的合成、和ATP耗竭20.,30.]。然而,根据癌细胞类型对MJ的敏感性,凋亡的线粒体损伤程度可能是行列式和/或nonapoptotic细胞死亡。在细胞核,乔丹可能与细胞周期调控蛋白(细胞周期蛋白、CDKs和存活素)诱导细胞周期阻滞在不同阶段不同的癌细胞类型(表1),从而抑制细胞肿瘤生长、增殖和入侵。生存素的差别MJ-induced对这些严重影响细胞周期进展和凋亡32]。乔丹诱发线索细胞毒性,但过度的生存素阻止这个活动(32]。当针对几个细胞过程,乔丹产生ROS生产;ROS影响细胞周期进展通过磷酸化和泛素化CDKs和其他细胞周期调控分子(57]。

多个癌症细胞活动的抑制酸盐(MJ)变得很重要,当我们认为癌症是一种多因素疾病,应该通过目标来更好的治疗策略。由于其目标和pleotropic属性,雅,特别是乔丹能够快速杀死许多癌症细胞类型的独立因素,如细胞信使rna转录,蛋白质翻译(18],和p53表达[17)离开没有正常细胞(15]。由于这些属性,乔丹可能也作为chemosensitizer chemotherapics和帮助克服耐药性17,19];见表3,乔丹显著降低集成电路₅₀值的化疗药物相结合。它一直在评论和其他评论,雅可单独使用或与其他抗癌药物协同组合,可能会认真考虑被包含在当前的一些安全抗癌疗法。最后,乔丹导致破坏癌细胞的速度使它成为一个有前途的抗癌剂的治疗价值。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

我们实验室的研究是由CNPq,更进一步,FAPERJ。

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