ROS和胰岛素信号之间的亲密关系:影响抗氧化治疗脂肪肝

文摘

氧化应激损害多个细胞组件包括DNA、脂质、蛋白质和与病理改变非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。活性氧(ROS)排放,造成营养过剩和线粒体功能障碍,被认为是一个主要的中介在非酒精性脂肪肝进展,特别对肝胰岛素抵抗的发展。在胰岛素信号,ROS的双重角色,作为主持人和胰岛素信号级联的抑制剂。ROS调解这些影响通过氧化还原修改影响磷酸酶酶活性的半胱氨酸残基,物激酶,代谢传感器。本文亮点redox-sensitive蛋白质之间的错综复杂的关系和胰岛素信号在脂肪肝的背景下,在更大的程度上,活性氧作为主要的重要性在新陈代谢活跃的细胞信号分子。

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在人类中,过度的储存的甘油三酯在肝脏,造成各种病因包括慢性营养和缺乏身体活动,强化了非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的发展。疾病的第一阶段是简单的脂肪变性,以甘油三酯沉积在肝细胞内脂滴。简单的脂肪变性可以发展为非酒精性脂肪肝炎后肝细胞损伤(肝细胞膨胀,细胞死亡),炎症和纤维化。20 - 40%的人口工业化国家高水平的脂肪在肝脏由于饮食、久坐不动的生活方式和健康状况不佳1- - - - - -3]。我们对非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的发病机制是有限的早期检测和诊断的困难(4]。可怜的肝脏健康影响许多器官系统和影响代谢综合征的多个武器,包括心血管健康,胰岛素敏感性,循环血脂水平(5,6]。一半的肥胖的人类(成人和儿童)脂肪肝脏和稳步上升的肥胖发生率,脂肪肝可能会成为一个重大的负担我们的卫生保健系统(7]。NAFLD和纳什也强烈与胰岛素抵抗、2型糖尿病的主要危险因素(3]。有趣的是,肝脏脂肪的存在是一个更好的预测2型糖尿病的风险比肥胖或体重指数(8,9]。此外,纳什病人的风险明显高于发展中肝癌(肝癌)10]。

有令人信服的证据的核心作用线粒体功能异常在非酒精性脂肪肝的病理生理学/纳什[11- - - - - -18]。线粒体功能异常改变脂质代谢,增加氧化应激,并促进促炎细胞因子的生产(11,16]。炎性细胞因子信号和星状细胞的激活导致纤维化和内质网压力,刺激细胞凋亡和坏死19,20.]。改变氧化磷酸化和增加活性氧(ROS)水平在NASH患者(13- - - - - -17)和与结构性异常肝线粒体出现肿胀,圆形,嵴减少密度(16,21]。因此,减少线粒体电子传递链(等)复杂活动和ATP合酶在非酒精性脂肪肝患者(15]。几项研究在实验动物模型和人类显示强大的非酒精性脂肪肝的严重程度/纳什和之间的联系程度的线粒体功能障碍和氧化应激12,15,22- - - - - -24]。增加血清氧化标记(硫氧还蛋白,氧化低密度脂蛋白,硫代巴比土acid-reactive物质,丙二醛)也观察到在病人22,25]。不足是一个主要的因素促进氧化应激和抗氧化防御降低辅酶Q10, CuZn-superoxide岐化酶,过氧化氢酶活性、谷胱甘肽,谷胱甘肽S-transferase与肝病的严重程度(26,27]。

氧化应激发生时,有一个不平衡的防御(氧化剂(ROS)形成和减少抗氧化剂28]。活性氧自由基是由氧气和包括单线态氧(),超氧化物阴离子(O⁻)和羟基(或何⁻)自由基。ROS是高度活性,导致一个短暂的生命和有限的扩散半径(如超氧化物阴离子的半衰期为10⁻⁶s) (29日,30.]。ROS形成通过激进的泄漏等酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶(31日),环氧酶(32),脂氧合酶(33)、线粒体等(34]。氮氧化物的NADPH氧化酶家族酶是膜结合电子载体,用NADPH作为电子供体和氧气为受体。NADPH氧化酶类定位通过针对细胞膜隔间蛋白质,促进过氧化氢(H₂O₂)空间局限在区域内生产31日,35]。有各种各样的细胞内分子机制旨在抵消生产过剩的活性氧。由线粒体超氧化物阴离子是dismutated锰超氧化物歧化酶(MnSOD) H₂O₂,这是更多的化学稳定性和具有潜在广泛的扩散范围。然后解毒成水通过线粒体谷胱甘肽peroxidase-1 (GPx) [29日,36]。线粒体过氧化氢酶也有排毒的效果对过氧化氢的生产过剩37]。

线粒体是细胞活性氧的主要来源,由于电子沿着等[泄漏37]。线粒体的氧化反应(氧化,克雷布斯循环)生成减少代数余子式(NADH和FADH₂),然后氧化(NAD⁺和时尚)。电子由这些减少代数余子式是通过氧化呼吸链的氧化还原中心(复合物我、III和IV)最终电子受体,分子氧(37]。线粒体ROS生成是由呼吸链的氧化还原状态(38- - - - - -40]。通过线粒体呼吸链电子转移生成一个电化学梯度和梯度的能量用于生成三磷酸腺苷(ATP)由ATP合酶。线粒体ROS生成生物能疗法可以调节基质如解偶联剂、游离脂肪酸、二磷酸腺苷(ADP) [34,41,42]。持续暴露于高水平的线粒体活性氧会有害的后果,如氧化损伤等复合物mtDNA或脂质(21),导致线粒体功能障碍。

主调节器线粒体生物起源和功能的转录辅激活过氧物酶体proliferator-activated受体-coactivator-1(PGC-1)[43,44]。PGC-1坐标的转录活动等核转录因子核呼吸因子1和2 (NRF-1和2)和transactivates基因参与呼吸链,线粒体进口机械、和mtDNA转录因子(如mtDNA转录因子(TFAM))。降低线粒体生物起源与生物活性的PGC-1受损或减少TFAM一直在观察脂肪肝脏(45- - - - - -47]。此外,慢性肝脏特异性删除PGC-1,或其同系物PGC-1,在老鼠身上导致肝脂肪变性和胰岛素抵抗48,49]。PGC-1同时也规定了诱导的抗氧化防御系统包括杆、过氧化氢酶、GPx [50)和增加代谢传感器NAD的表情⁺端依赖脱乙酰酶sirtuin蛋白3 (Sirt3),线粒体的抗氧化系统的关键调节器(51]。肝脏易诱发小鼠纳什(Sirt3活动不足52]。此外,核Sirtuin蛋白1 (Sirt1)脱去乙酰基PGC-1调节线粒体生物起源和功能(53]。在非酒精性脂肪肝大鼠模型(Sirt1却降低了54),Sirt1肝不足导致氧化损伤和胰岛素抵抗[55]。因此,有一种强烈的机械之间的联系缺乏蛋白质控制线粒体生物起源、功能、抗氧化能力和脂肪肝的发展,针对这些途径刺激很大兴趣的新疗法(56]。

虽然是一个引人注目的线粒体功能障碍与脂肪肝之间的相关性,直接连接的分子途径改变线粒体功能,胰岛素抵抗,和炎症仍不清楚。而ROS增加仍是一个有吸引力的理论,仍有许多争论和一些直接证据是否积累ROS由于线粒体功能异常在非酒精性脂肪肝/纳什是一个重要的诱发因素,特别是肝胰岛素抵抗。Houstis和他的同事们(57)表明,ROS生产之前在培养3 t3-l1脂肪细胞和胰岛素抵抗活性氧清除救援胰岛素敏感性,提供证据对ROS作为胰岛素抵抗的主要原因。地址是否线粒体活性氧导致胰岛素抵抗在活的有机体内,安德森和他的同事们进行一个有效的小分子抗氧化肽,SS31,专门针对线粒体(58,59]。他们表明共同服用SS31的老鼠食用高脂肪饮食六个星期减少线粒体H₂O₂排放50%,可实现线粒体H₂O₂排放的潜力,并防止胰岛素抵抗的发展(58,60]。此外,palmitate-induced肝胰岛素抵抗是依赖线粒体ROS的生成61年),证明ROS的负面影响胰岛素信号是由多种代谢现象共同组织。其他方法针对线粒体抗氧化剂,如转基因老鼠overexpressing线粒体的酶类3 (62年)或靶向线粒体过度的过氧化氢酶(63年),建立了线粒体H₂O₂作为主要代谢失衡与胰岛素抵抗的信号。

相反,一些人认为胰岛素抵抗,导致营养过载和线粒体疲惫,导致线粒体功能障碍和触发事件增加活性氧代谢疾病(64年]。然而,胰岛素受体缺陷,至少在肌肉,不会产生氧化应激(65年),大多数研究使用环境和营养因素诱导胰岛素抵抗,如高脂肪饮食,报告增加活性氧和氧化损伤前胰岛素抵抗的发展(66年- - - - - -68年]。有趣的是,老鼠全身GPx1不足,活性氧解毒的关键酶,无法成为肥胖老鼠高脂肪的饮食,不发展肝脂肪变性,改善肝脏胰岛素信号(69年]。虽然这表明活性氧的增加并不一定导致肝胰岛素抵抗和脂肪肝,全球GPx1删除,这些小鼠的一般故障脂肪量很难隔离GPx1损失的直接影响肝脏代谢。进一步调查使用条件基因敲除方法将有助于澄清GPx1的作用,如果有的话,在脂肪肝。尚不清楚是否增加活性氧是一个主要玩家在减少脂肪肝胰岛素信号。精心设计的研究利用组织和诱导胰岛素抵抗的遗传模型(例如,胰岛素受体或胰岛素受体底物蛋白质淘汰赛)和更高级的工具,可以检测活性氧产量的变化在活的有机体内需要破译的精确时间胰岛素抵抗之间的联系和活性氧。

证据表明ROS增加抗胰岛素性强,但它仍不清楚改变激素信号是如何解释ROS浓度的变化。不可逆的氧化损伤提出了关键信号介质;然而,该系统进一步复杂化,ROS也至关重要的球员在许多hormone-regulated细胞过程。H₂O₂是被广泛接受的一个至关重要的信号分子(70年,71年]。代的H₂O₂在浓度并不认为促进氧化应激或损坏参与氧化还原信号通路的规定(71年]。的半胱氨酸残基在蛋白质组,据估计,超过10%是redox-sensitive [71年]。在半胱氨酸硫原子可以存在作为减少硫醇(SH)或在不同的氧化状态,如硫醇盐阴离子(S⁻),sulfenate (⁻),二硫(s)亚磺酸盐()或磺酸盐()[22]。这些硫原子的氧化还原状态变化引起蛋白质构象的变化影响酶活性,蛋白质相互作用、走私、退化,以及转录因子结合DNA (71年]。事实上,细胞内氧化还原电路主监管机构在细胞内磷酸化/脱磷酸作用事件由于redox-sensitive半胱氨酸残基的存在在几乎所有类的蛋白质磷酸酶酶(72年]。因此,磷酸酶活性可以减少在回应一个氧化氧化还原环境的转变。例如,蛋白质酪氨酸磷酸酶(中)被氧化释放的守恒redox-sensitive半胱氨酸残基在其催化网站(73年]。对丝氨酸/苏氨酸磷酸酶的磷蛋白质家族也容易出现氧化失活(74年,75年]。蛋白磷酸酶2 (PP2A)和蛋白磷酸酶1 (PP1),占大多数的所有对丝氨酸/苏氨酸磷酸酶活动(76年),敏感氧化失活是由于存在守恒CXXC主题在催化领域(74年,77年]。

在静止的条件下,氧化还原环境的状态和磷酸酶活动超过激酶活性降低了10倍(78年]。这产生一个细胞内“磷酸酶基调”防止不恰当的磷酸化的事件在活的有机体内(75年]。H₂O₂排放导致关键磷酸酯酶的失活,其余激酶活性和改变细胞中的信号传播。助氧化剂和抗氧化剂之间的失衡,引发磷酸酶失活与疾病的发展。例如,氧化磷酸酶酶的变化,如MAP激酶磷酸酶(MKP-1),磷酸酶和tensin同族体(PTEN)和线粒体基质目标PP2C (PP2Cm)都与老化79年,癌症80年),和细胞凋亡81年]。激酶和磷酸酶活动传播中发挥不可或缺的作用和调节细胞的胰岛素反应。

胰岛素信号级联始于胰岛素结合在细胞表面胰岛素受体,激活内在酪氨酸激酶活动(图1)。胰岛素受体底物(IRS)对接蛋白质磷酸化,导致招聘和激活磷酸肌醇3-kinase (PI3K)。PI3K的主要基质膜脂质phosphatidylinositol-4, 5-bisphosphate (PIP)₂),这是磷酸化产生phosphatidylinositol-3, 4, 5-trisphosphate (PIP)₃)。皮普的增加₃吸引pleckstrin同源domain-containing信号蛋白,如对丝氨酸/苏氨酸激酶phosphoinositide-dependent蛋白激酶1(基因)和蛋白激酶B (PKB / Akt)。磷酸化的基因激活PKB / Akt激酶,通过磷酸化的糖原合成酶激酶3强化糖原生成,刺激脂肪酸通过激活ATP合成柠檬酸裂解酶,抑制磷酸化,抑制糖质新生的蛋白质O1 Forkhead框。PKB / AKT也促进mTORC1信号调节蛋白质合成。放大信号,胰岛素结合启动磷酸酯酶的失活,如应用PTP1B PTEN和SH2 domain-containing磷酸酶(SHP2) [82年- - - - - -84年]。失活的磷酸酶由于氧化的氧化还原环境的质膜强化下游激酶信号(82年,83年]。insulin-induced氧化转变的根源在质膜上似乎是细胞外的H₂O₂氮氧化物生成的复合物(85年,86年)(图1)。一致,暴露在H₂O₂显著降低骨骼肌对丝氨酸/苏氨酸磷酸酶活动(75年和肝细胞84年]。此外,这种机制可能是独立于胰岛素受体结合。脂联素,增加胰岛素敏感性,通过小GTPase Rac1激活和5-lipooxygenase刺激。它创建一个活性氧杀死应用PTP1B的破裂,增加胰岛素信号(87年]。此外,受体酪氨酸激酶激活导致瞬态磷酸化和失活的膜相关的酶类,H₂O₂解毒酶(88年]。因此,刺激酪氨酸激酶和NADPH氧化酶激活坐标代氧化环境局部沿等离子体膜抑制磷酸酶活性,促进胰岛素信号。一旦胰岛素水平下降,NADPH氧化酶活性降低和当地的氧化还原环境质膜回到减少因抗氧化系统的活性(过氧化氢酶、抗氧化蛋白),恢复磷酸酶活性和重置的胰岛素信号级联基状态。因此,胰岛素信号需要有效和ROS似乎自相矛盾的证据指向ROS升高的胰岛素信号和降低胰岛素抵抗的主要原因(57,58]。然而,有越来越多的证据表明,改变活动redox-sensitive磷酸酶酶是参与活性氧的不利影响胰岛素信号通路。

一些研究表明,激活物对丝氨酸/苏氨酸激酶引起抑制磷酸化胰岛素受体和IRS1/2。氧化环境中由于活性氧积累抑制磷酸酶活性,从而促进stress-kinase活动,提供一个潜在的机制ROS-induced胰岛素抵抗[89年]。其中对丝氨酸/苏氨酸激酶,p70-S6激酶1 (S6K1) c-Jun n端激酶1 (JNK1),细胞外信号调节激酶(ERK1)和NF -抑制剂κB激酶(IKK)都与胰岛素抵抗89年]。此外,老鼠缺乏JNK1 [90年],ERK1 [91年],S6K1 [92年],IKK(93年)免受食源性胰岛素抵抗。此外,减少肝脏S6K1活动(94年),IKK,JNK1 [95年)提高了肝脏的胰岛素敏感性。相反地,S6K1激活fat-fed老鼠肝脏或特定活化的肝ERK1 c反应蛋白与脂肪变性和胰岛素抵抗96年,97年]。这些压力激酶PP2A的目标98年- - - - - -One hundred.),redox-sensitive蛋白磷酸酶在氧化环境中灭活。除了加强压力激酶活性,oxidant-mediated失活PP2A会引起持久hyper-activation NF -κB后肿瘤坏死因子刺激(101年),这可能对胰岛素敏感性也有负面影响。这些研究结果是一致的证据表明,胰岛素抵抗的发展由于异常Ser-phosphorylation事件在胰岛素信号通路的关键分子组件(82年,102年,103年]。然而,尽管对丝氨酸/苏氨酸磷酸酶的氧化还原敏感性是很成熟,它的上下文中没有被彻底调查胰岛素抵抗与代谢性疾病有关。以类似的方式磷酸酶,氧化还原修改激酶也可能在ROS-mediated胰岛素抵抗中发挥作用。p38 MAPK负责整合成phosphorylative ROS信号级联(104年),已被证明调解palmitate-induced在肝细胞胰岛素抵抗105年]。大部分的研究没有调查这些途径在胰岛素抵抗的背景下,尽管激酶参与胰岛素信号(PKB / AKT)直接由活性氧(106年]。相对较少的研究调查了这些机制是否适用于脂肪肝患者。因此,它将必须评估是否改变了磷酸酶活性激酶酶,ROS水平变动的结果,在恶化中起着致病作用的胰岛素敏感性的非酒精性脂肪肝/纳什。

由于亲密ROS参与胰岛素信号的多个方面,解开ROS的时间轴和动态生产胰岛素抵抗的上下文中将有助于确定是否活性氧代谢疾病的治疗是一个可行的目标。然而,当前的方法来研究细胞内ROS和在活的有机体内是限制。最常见的方法是redox-sensitive探针H₂-DCFDA;然而这是相当不敏感检测活性氧浓度的微小变化和不能区分不同细胞ROS生产隔间。此外,内生酯酶需要生成有源探头,酶本身受到ROS-inducing治疗和病理条件。Probe-based方法只允许氧化环境的快照,而ROS是高度动态和瞬态分子。因此,需要更多的敏感和准确的方法探讨活性氧对细胞信号的影响,如果我们要真正理解他们的角色,如果有的话,在胰岛素抵抗的相对渐进发展的代谢疾病。新的电子顺磁共振光谱学的发展107年和过氧化氢的电流滴定法108年将希望提供一个更详细的动态细胞环境的理解,这两种方法都非常敏感,可以应用在活的有机体内。单细胞荧光还允许直接观察ROS动力学在不同的细胞细胞器109年),可以应用到在体外系统。新兴技术如carbonyl-enriched样本的蛋白质组学分析(110年- - - - - -112年)和新开发的NOxICAT技术使用特定redox-sensitive半胱氨酸陷阱是全球性的方法对解开通路影响ROS生成(113年]。

而分子机制仍不清楚,增加活性氧与代谢综合征的多个方面包括肥胖、脂肪肝、糖尿病,因此,一个有吸引力的治疗目标改善胰岛素敏感性。此外,ROS升高和氧化损伤也参与炎症和内质网压力,额外加重因素在2型糖尿病的发病机制。而抑制或减少ROS似乎有吸引力的策略治疗代谢性疾病,很明显,ROS是必要的,有效的和高效的细胞内信号的传播,包括胰岛素信号级联。因此,简单的没有针对性抗氧化疗法治疗胰岛素抵抗可能有多个对信号通路的影响独立于防止氧化损伤。在代谢疾病的动物模型中,不完全恢复的一种抗氧化剂治疗后胰岛素敏感性(57),只有部分预防大鼠非酒精性脂肪肝进展后防治管理(114年]。在人类中,干预试验仅限于补充抗氧化剂未果,如果有的话,可衡量的影响在2型糖尿病患者胰岛素敏感性(115年,116年]。然而,在小群体的NASH患者,胰岛素敏感性似乎改善后政府的维生素E (117年]。Mitochondria-targeted疗法如SS31或MitoQ可能有更好的机会,因为他们并没有干扰ROS-potentiated胰岛素信号,但阻止线粒体H上升₂O₂浓度。MitoQ政府改善肝脂肪变性、高血糖和肝损伤在高fat-fed ApoE-deficient老鼠(118年),防止ROS-induced肝损伤动物模型和人类在丙肝病毒感染(119年),这表明线粒体活性氧的解毒在纳什可能有益的作用,特点是胰岛素抵抗和不受控制的炎症。2期临床试验是发起调查的好处MitoQ治疗脂肪肝(ID: NCT01167088),但最近这次审判是终止由于贫穷的登记。

线粒体功能障碍是一种非酒精性脂肪肝进展的标志。随后H₂O₂生产和排放氧化redox-sensitive最初半胱氨酸残基,增强胰岛素的作用,还可能导致胰岛素抵抗通过长期抑制磷酸酶和异常的激酶活性。蛋白质参与增强线粒体功能和限制活性氧积累,比如PGC-1,Sirt1, Sirt3,感兴趣的特定治疗靶点改善胰岛素抵抗中观察到非酒精性脂肪肝进展。此外,还有重大的承诺在使用mitochondrial-targeted抗氧化剂防止或逆转肝损伤在非酒精性脂肪肝患者,但需要额外的临床前和临床试验来确定这些策略的有效性。解体的影响全球肝细胞ROS信号和使用方法的最新进展ROS量化和定位有助于破译肝代谢改变氧化还原调控的重要性可能揭示小说,有针对性的疗法治疗非酒精性脂肪肝和纳什。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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