自噬在细胞死亡方式的影响

文摘

自噬是一个自我平衡的细胞机制的营业额细胞器和蛋白质,通过lysosome-dependent降解途径。在饥饿中,自噬促进细胞存活代谢前体的回收。此外,自噬可以调节其他重要过程,如细胞程序性死亡(如细胞凋亡),炎症和适应性免疫机制,从而影响疾病的发病机理。选择性的途径可以针对不同的货物(如线粒体和蛋白质)自噬降解。目前,自噬之间的因果关系和各种形式的监管或监管的细胞死亡尚不清楚。自噬可以发生与necrosis-like细胞死亡引发的半胱天冬酶抑制。自噬和凋亡是一致的或敌对的,根据实验情况下,和信号转导元素之间相互分享。自噬可以调节的结果necroptosis等其他监管形式的细胞死亡。最新进展表明,自噬可以抑制炎症反应,包括inflammasome-dependent caspase-1促炎细胞因子的激活和成熟。自噬也可能作为监管机构的caspase-1依赖细胞死亡(pyroptosis)。 Strategies aimed at modulating autophagy may lead to therapeutic interventions for diseases in which apoptosis or other forms of regulated cell death may play a cardinal role.

1。介绍

Macroautophagy(缩写为“自噬”)是一个监管和基因的进化途径降解的亚细胞成分(1- - - - - -5]。这个过程涉及到新创胞质双膜结合形成液泡称为自噬小体,隔离胞质货物交付到溶酶体(5,6]。自噬货物可能包括各种亚细胞通过ubiquitin-modified代表目标或长寿主要胞质蛋白和细胞器(如线粒体和过氧化物酶体)7- - - - - -9]。然而,许多其他潜在基质已确定,包括脂质、核酸,网织红细胞,入侵的病原体(例如,细胞内的细菌、病毒等)(7,10]。定义的自噬通路通过几个步骤:(i)起始阶段涉及的形成一个隔离膜或phagophore, (ii)的伸长phagophore,(3)自噬小体的成熟与同化的胞质货物,(iv)成熟的自噬小体的溶酶体的融合,最后(v)的退化阶段被溶酶体蛋白酶内容(例如,组织蛋白酶)和其他水解酶(1- - - - - -5)(图1)。细胞自噬被公认为一个基本函数体内平衡和适应环境压力条件包括营养饥饿、能源消耗、内质网应激,氧化应激,缺氧11- - - - - -14]。此外,自噬在先天和适应性免疫机制起着至关重要的作用,包括抗病原体感染(10,15,16]。自噬的作用在疾病是一个新兴领域的调查,和最近的研究表明,自噬可能发挥多功能角色在特定的疾病,与潜在的适应和不适应的结果。此外,不足或缺乏自噬功能也可能导致人类疾病的发病机制2,12,17- - - - - -19]。

图1

自噬途径。自噬是一个membrane-dependent通路,包括一系列定义的步骤。通路是由自噬小体成核步骤(preautophagosomal结构导致形成一个隔离膜或phagophore)。这是紧随其后的是自噬体膜伸长。接下来的步骤包括成熟的自噬小体的形成,而engulphs胞质或特定底物如线粒体或ubiquitinated蛋白质。随后,包含货物的自噬体与溶酶体融合。自吞噬泡,autophagosomal货物被溶酶体水解酶消化和代谢循环的内容发布。

自噬的发生以响应环境压力,尤其是饥饿,通常被认为是一个细胞的生存机制(20.- - - - - -22]。由于常常重合的外观形态和生化标记的自噬在细胞死亡,自噬与细胞死亡之间的关系进行了广泛的研究和推测在[23- - - - - -26]。自噬曾被列为程序性细胞死亡的一种形式,被称为“自噬细胞死亡”来描述一种caspase-independent necrosis-like细胞死亡相关的细胞内自噬小体的积累(27]。这个分类是有争议的,随意的自噬与细胞死亡之间的关系仍未经证实的(25,26]。尽管如此,许多研究指出,自噬与细胞死亡程序之间的亲密关系,这还没有完全理解(28]。最近的研究也调查了潜在的信号通路之间的相互调节自噬和调节等不同形式的调节细胞死亡细胞凋亡(29日]。目前这些领域的进步将总结综述。

1.1。细胞死亡的方式

细胞死亡的主要类型,研究了最广泛的背景下,自噬的研究包括细胞凋亡、坏死,necroptosis, pyroptosis,简要总结。

1.1.1。细胞凋亡

代表一个细胞凋亡调控的细胞死亡形式的协调行动,需要一个完整的质膜内蛋白酶和核酸酶。细胞凋亡的形态学特征包括DNA碎片,质膜起泡,细胞收缩,细胞分解成膜结合凋亡的身体是被吞噬作用[30.- - - - - -33]。红衣主教细胞凋亡的生化特性包括线粒体功能障碍,呼吸链抑制,失去内心的线粒体膜电位(Ψ_米),线粒体膜通透性增加,磷脂酰丝氨酸的外化30.- - - - - -33]。细胞凋亡具有一个至关重要的功能在生理条件下组织内稳态的维护也作为发展项目的一个组成部分,而且也可能导致疾病的发病机理。几个胞内信号通路可能激活细胞凋亡。“内在”(mitochondria-dependent)凋亡通路代表一个主要机制暴露在有害的细胞外刺激引发细胞凋亡。这个途径取决于蛋白水解激活级联(即监管和执行。监管还存在)和主题,bcl - 2家族蛋白质。外在凋亡通路,分享共同的下游特征与内在途径,由依赖receptor-ligand定义(例如,Fas-Fas配体)为起始的交互。

1.1.2。坏死

坏死是细胞死亡的一种严重的结果,意外,或nonphysiological伤害30.- - - - - -33]。这种类型的细胞死亡与细胞裂解膜损伤的结果和随后的细胞成分泄漏到细胞外空间,这可能会导致局部炎症和破坏周围的组织。在某些情况下,细胞肿胀或肿瘤病可能会先于坏死(33]。坏死和凋亡形态学特征不同,但两个过程不一定是相互排斥的。细胞凋亡和坏死都可以发生在与许多有害刺激对治疗的反应,通常剂量依赖性的方式。许多代理商导致细胞凋亡在低到中度剂量可能最终导致坏死相对高剂量。许多内生事件可以确定凋亡和坏死的死亡之间的平衡。细胞能量(即收费。,ATP levels) may represent one such factor that influences cell fate decisions. Whereas ATP is required for certain steps of caspase activation, rapid decline of cellular ATP levels typically leads to necrotic cell death.

1.1.3。Necroptosis

坏死细胞死亡通路的存在监管的内在死亡程序不同于细胞凋亡也被提出。监管Fas-dependent但caspase-independent nonapoptotic细胞死亡,称为“necroptosis“就像坏死被描述34,35]。在这种形式的监管的坏死,死亡受体的配体结合,如肿瘤坏死因子受体1 (TNFR1)能促进大分子复杂(necrosome)的形成,涉及receptor-interacting蛋白(RIP)激酶1和激酶3,启动坏死(36,37]。越来越多的证据证实了这种细胞死亡方式的相关性在各种疾病的发病机制38- - - - - -42]。

1.1.4。Pyroptosis

Pyroptosis代表一种细胞死亡所引发的促炎的信号,这是与炎症相关的(32,43,44]。这种类型的细胞死亡主要发生在炎症细胞如巨噬细胞和可能由细菌或病原体感染引起的。pyroptosis的一个主要特点是要求caspase-1激活。Caspase-1负责促炎细胞因子如il - 1的成熟β并通过inflammasome-dependent通路的地震。细胞接受pyroptosis释放il - 1的含量增加β和地震。pyroptosis可能还需要caspase-7的执行。坏死的细胞接受pyroptosis分享一些共同的特征。导致细胞死亡发生膜孔隙的形成和胞质肿胀和胞质内容的泄漏。类似于凋亡细胞,pyroptotic细胞也可能显示DNA分裂和核凝结。

1.2。自噬的分子调控

自噬通路由基因高度管制程序。自噬的分子机制监管的主题最近的评论(45,46]。后续识别的酵母,许多关键autophagy-related基因(Atg)已确定的基因产物调节不同步骤的感应或恶化自噬(45,46]。

总之,自噬通路响应监管,营养状态,包括营养缺乏(饥饿)和能量损失费用47]。饥饿诱导自噬通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR),驻留在一个multiprotein复杂,mTORC1 [47]。为了应对由营养或生长因子刺激,mTORC1负调节高分子基质复杂,包括ULK1, ATG13, ATG101,和FIP200 (RB1CC1),导致自噬抑制(48- - - - - -54]。能源消耗,促进自噬抑制mTORC1,部分通过AMP-dependent激活的蛋白激酶(AMPK),导致ULK1的激活,自噬的重要启动步骤(47,55,56]。

自噬也coregulated multiprotein复杂组成的Beclin 1(酵母Atg6同系物),与第三类phosphatidylinositol-3-kinase associates (VPS34)和一些额外的刺激或抑制coregulatory蛋白质(如ATG14L, UVRAG Ambra1,卢比孔河)(57]。proautophagic刺激,增加生产phosphatidylinositol-3-phosphate (PI3P)通过这个复杂的调节自噬体的形成57,58]。Beclin 1复杂是受到PI3 -监管K / Akt通路(59)以及通过绑定与凋亡bcl - 2家族蛋白质相互作用[60]。phagophore形成后,自噬体膜的伸长需要两个ubiquitin-like共轭系统的作用:Atg5-Atg12共轭系统和microtubule-associated蛋白1轻链3 (LC3 Atg8)接合系统(61年,62年]。Atg4B转换proform LC3B的胞质自由形式(LC3-I)。在哺乳动物中,转换LC3-I(和其他Atg8同系物)phosphatidylethanolamine-conjugated和autophagosome-membrane相关表单(即。,LC3-II)是一个初始步骤在自噬63年- - - - - -66年]。

2。自噬在细胞内稳态

自噬是现在公认的发挥多功能作用在维持细胞内稳态。一度被认为是相对特异性的,现在认为自噬是一种高度选择性的过程,不同的细胞机制是用来识别和目标货物自噬小体。这种选择性自噬途径已确定的营业额(mitophagy)和其他细胞器,线粒体变性蛋白的营业额(aggrephagy)。

2.1。细胞生存在饥饿

在饥饿(例如,葡萄糖剥夺或生长因子或细胞能量的损耗费用)自噬延长细胞存活细胞大分子的降解和回收。这个过程补充的前体分子在营养缺乏状态池(20.]。老鼠缺乏自噬蛋白Atg5易受饥饿的致命的影响(21]。抑制自噬的Beclin 1或Atg5击倒,或通过化学抑制剂如3-methyladenine,可以促进细胞凋亡和caspase-3激活在饥饿的海拉细胞22]。这些研究表明自噬作为一种手段的作用,延长细胞存活在饥饿。

2.2。Mitophagy

自噬执行一个红衣主教的止血功能的损坏或不正常的线粒体,在选择性过程称为mitophagy [9]。Mitophagy扮演着一个重要的角色在红细胞成熟和维持细胞内稳态。线粒体的营业额增加mitophagy可能发生由于化学或物理压力(如缺氧)[67年]。Mitophagy可以调节线粒体数量与代谢的需求。线粒体是移除在BH3-only红细胞成熟的蛋白质,Nix / Bnip3L1。无定位在线粒体外膜和直接与哺乳动物Atg8同系物通过其LIR主题(68年]。损坏或不正常的线粒体被雇来的自噬小体去除mitophagy通过一个过程监管的磷酸酶和tensin同族体染色体10中删除(PTEN)全身的假定的激酶1 (Pink1)和帕金森protein-2(帕金)[9,69年,70年]。在相应的突变PINK1和PARK2相关基因是隐性的家庭形式的帕金森病(71年]。在小鼠中,PINK1和PARK2删除与线粒体功能障碍(72年]。线粒体膜电位的损失和增加产量的线粒体活性氧(ROS)可能为mitophagy提供启动信号。跨膜蛋白,Pink1损坏或线粒体去极化的稳定。线粒体膜电位的下降,可能是由于化学压力,Pink1新兵胞质帕金,E3泛素蛋白连接酶、线粒体(69年,70年,73年]。帕金发起polyubiquitin链的形成,识别线粒体去极化的退化。帕金ubiquitinates线粒体外膜蛋白包括孔蛋白,mitofusin,米罗(74年,75年]。随后Ubiquitinated线粒体是公认的和有针对性的自噬小体的自噬货物适配器蛋白质(9,69年,70年]。

2.3。在维护Proteostasis Aggrephagy

自噬可以维持细胞蛋白质体内平衡(proteostasis)通过提供一种机制来消除ubiquitinated蛋白质总量,在选择性的过程称为aggrephagy(8]。最近的研究表明,自噬可以提供另一种通路蛋白水解作用除了泛素蛋白酶体系统(76年- - - - - -78年]。Aggrephagy需要选择性自噬货物适配器p62 / SQSTM1 (p62)可以通过ubiquitin-associated ubiquitinated蛋白质相互作用(非洲联合银行)域76年]。此外,p62可以通过其与LC3 LIR (LC3-interacting区域)的主题,从而促进ubiquitinated的目标蛋白质自噬体(77年]。选择性自噬适配器,NBR1(邻居BRCA1基因的1),促进ubiquitin-positive蛋白质聚集的形成,促进他们的封存和删除aggrephagy [78年]。这个过程涉及到400 kDa, PI3P-binding autophagy-linked FYVE域蛋白质(阿飞)p62-interacting蛋白(79年]。

2.4。其他形式的选择性自噬

除了mitophagy外,其他形式的organelle-specific或substrate-specific自噬被鉴定出来,并都可能导致细胞完整性的维护下压力。这些包括过氧化物酶体的选择性自噬降解80年],核糖体[81年],内质网碎片(82年]。除了蛋白质外,自噬过程涉及不同的细胞生物分子的降解,包括脂质(83年)和RNA (84年]。此外,自噬可以降低体内基质,尤其是细菌、病毒粒子,和其他寄生虫,一个选择性的过程称为“xenophagy”[10,15,16]。尽管最近的研究开始解开线粒体的作用选择性自噬在细胞死亡通路,多样的选择性自噬的作用通路在细胞死亡的调制方案很大程度上保持着一个未知的领域。

3所示。自噬和凋亡

尽管被广泛接受的角色自噬在细胞生存,自噬也一直与各种细胞死亡通路相关的规定,尤其是细胞凋亡。自噬是一个规范的程序与生存相关或压力适应。然而,自噬体的形成往往是重合的增加细胞死亡。因此,自噬可能代表一个失败的自适应机制,在温和的条件下可能会阻止死亡。假设,自噬可能导致的过度激活凋亡细胞死亡通过无节制的趋向下降的过程(23]。自噬和凋亡的形态学和生物化学特征明显。细胞发生自噬增加显示一个自噬小泡(即。、自噬体和autophagolysosomes)。虽然部分染色质凝结出现在自噬细胞,DNA碎片不发生。自噬与凋亡之间的差别仍然不完全的划定,两个进程并不总是相互排斥,可能同时发生在同一细胞类型。

3.1。自噬和凋亡蛋白之间的相互作用

最近的研究表明,众所周知的因素来调节细胞凋亡通路也有可能发挥调节自噬和监管活动因素亦然(图2)。这些监管活动,称为“相声”,是集成到一个细胞命运的决定机制还不完全理解。

图2

自噬是由磷脂酰肌醇负监管3-kinase (PI3 K) / Akt信号通路,它激活哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)生长因子和磷酸化Beclin 1。腺苷5′-monophosphate-activated蛋白激酶(AMPK)的负调节mTOR从而充当一个积极的监管机构应对AMP的自噬水平。mTOR驻留在mTOR信号复杂(mTORC1),调节哺乳动物uncoordinated-51-like蛋白激酶(ULK1)复杂,包括ULK1, ATG13 ATG101, RB1CC1。自噬也受Beclin 1复杂,包括Beclin 1,第三类phosphatidylinositol-3-kinase (VPS34或PI3KC3)和ATG14L或UVRAG。刺激Beclin 1复杂生成phosphatidylinositol-3-phosphate (PI3P),触发autophagosomal成核。自噬体膜伸长受ubiquitin-like共轭系统。ATG12是共轭ATG5 ATG7和ATG10酶,导致ATG5-ATG12-ATG16L1复杂的形成。Atg8接合系统涉及microtubule-associated蛋白1轻链3 (LC3 Atg8)。LC3和其他Atg8同系物与细胞脂质改性磷脂酰乙醇胺。Pro-LC3由ATG4B裂解生成LC3-I形式。 ATG4D may similarly process other Atg8 homologs. Lipid conjugation of LC3-I occurs from the action of ATG7 and ATG3 activities. The conversion of LC3-I (free form) to LC3-II (lipid-conjugated form) is a major step in autophagosome formation. Antiapoptotic Bcl-2 family proteins can interact with the autophagy machinery at the site of Beclin1, resulting in inhibition of autophagy. The tumor suppressor protein p53 and activated caspases potentially interact with the autophagy machinery at the indicated sites. Caspase processing can result in activation of autophagy (e.g., Atg4D) or inhibition of autophagy (e.g., Beclin 1, Atg3). Additionally, Atg12 and a cleavage product of Atg5 can act as proapoptotic mediators by antagonizing antiapoptotic Bcl-2 family proteins.

凋亡蛋白bcl - 2家族,表达下调细胞凋亡(即。,Bcl-2) by antagonizing the activity of proapoptotic proteins, can downregulate autophagy. Beclin 1 interacts with antiapoptotic Bcl-2 family members including Bcl-2 and Bcl-X_l。绑定的bcl - 2家族蛋白质Beclin 1抑制自噬通过防止Beclin协会与第三类PI3K复杂(57,60]。最近的研究已经确定了Bcl-B作为小说Beclin - 1结合蛋白(85年]。BNIP3 BH3-only蛋白质是由隔离凋亡bcl - 2家族蛋白质可以触发凋亡和促进伯灵顿/坏依赖线粒体释放proapoptotic介质。BNIP3也刺激mitophagy通过扰乱bcl - 2之间的交互和Beclin 1 (86年]。这些相互作用表明,自噬和凋亡可能协调由bcl - 2家族蛋白质。实验证据也表明,一旦激活,细胞凋亡效应分子可能抑制自噬;例如,Beclin 1可能裂解和灭活还在激活细胞凋亡的87年]。

进一步的研究表明,某些Atg蛋白质可能在自噬和凋亡调节中扮演了双重角色;例如,自噬蛋白Atg5可能影响外在凋亡通路通过交互Fas-associated死域(FADD)蛋白质88年]。Atg5调节自噬可以接受calpain-dependent乳沟来生成一个proapoptotic截断产品(tAtg5)。这乳沟产品促进细胞凋亡抑制和凋亡蛋白如Bcl-X_l(89年]。最近的研究也表明Atg12,绑定伙伴Atg5所需autophagosomal伸长,作为效应器的固有细胞凋亡通路90年]。Atg12可能绑定和灭活凋亡Bcl2家族蛋白质(如bcl - 2和mcl1),通过交互涉及BH2图案,从而充当proapoptotic调节器(90年]。

最新进展已经确认其他监管目标之间的半胱天冬酶调节自噬相关分子;例如,Atg4D Atg4 Atg8处理酶家族的成员,已被确定为一个衬底proapoptotic caspase-3 [91年]。半胱天冬酶处理Atg4D激活对proautophagic活动的结果。自噬蛋白Atg3最近被确认为caspase-8基质,这是在TNF裂解α全身的细胞凋亡(92年]。凋亡蛋白细胞Flice-like抑制蛋白(c-FLIP)可以作为负调节自噬的93年]。c-FLIP,内源性抑制剂caspase-8加工和外在凋亡通路,防止行为绑定Atg3 LC3,损害LC3的处理(93年]。

已知的基础上,对分子相声自噬与凋亡之间目前仍不清楚是否自噬和凋亡coregulated或相互排斥的过程。凋亡(例如,bcl - 2)以及proapoptotic(例如,caspase-3)分子可以通过与Beclin交互1表达下调自噬。此外,其他caspase-dependent事件涉及anti-autophagy或proautophagy事件。例如半胱天冬酶处理Atg4D proautophagy,而半胱天冬酶处理Beclin 1是antiautophagy。

的细胞机制,控制每个一个或两个决定着手这些途径来响应特定的刺激仍不明朗。分析任何一个孤立的管理组件(例如用siRNA击倒)为其潜力cross-regulate自噬和/或细胞凋亡会不会回答这些问题。因此,需要一个综合的方法来了解整个细胞凋亡和自噬的分子机制协调影响细胞命运的决定。

3.2。肿瘤抑制基因p53 Coregulates自噬和凋亡

p53肿瘤抑制蛋白是细胞周期调控的研究进展和细胞凋亡。p53调节bcl - 2家族蛋白的表达(如伯灵顿,收购)和其他apoptosis-related基因目标(例如,Apaf1)。p53的表达目标的核形式DRAM(破坏调节自噬调制器),既可以刺激自噬和凋亡94年]。另外,p53可以诱导自噬通过upregulation AMPK,它会使mTOR通路(95年]。最近的研究表明,基因或药物抑制p53还可以激活自噬和导致p53的胞质形式的识别作为一种自噬抑制剂(96年]。已知的化学刺激诱导自噬可以促进p53的蛋白酶体降解[96年]。

干扰素-细胞刺激γ(IFN -γ)诱发p53的脱乙酰作用,导致抑制Bmf表达,减少Beclin 1和Bcl2之间复杂的形成,和增强的自噬97年]。综合这些研究表明p53的复杂角色自噬的规定,与对立的角色p53的胞质及核形式(98年,99年]。

3.3。自噬作为细胞凋亡的主角

最近的一些研究,支持由自噬基因操作程序,显示在选择毒理学模型中,自噬可能与促进细胞凋亡有关。

在我们最近的研究我们发现上皮细胞受到暴露于香烟烟雾提取物(CSE)死于外在的激活凋亡通路(One hundred.,101年]。CSE-induced细胞死亡相关的激活Fas-dependent death-inducing信号还存在复杂的(盘)和下游激活(8 9 3)。上皮细胞受到CSE同时接触反应增加自噬小体的形成和增加处理LC3B-I LC3B-II在上皮细胞(One hundred.,101年]。可拆卸的自噬蛋白Beclin 1或LC3B抑制细胞凋亡对CSE曝光在体外增加,这表明自噬发生在与上皮细胞死亡(One hundred.,101年]。进一步的研究发现,LC3B可能在外在凋亡作为调节因子在这个模型(101年]。与Fas LC3B被发现与一个复杂的,阀瓣的重要组成部分,在一个时尚依赖于脂筏蛋白caveolin-1。CSE暴露引起的快速分离LC3B Fas,与细胞凋亡信号的激活(101年]。总之,这些结果利用基因可拆卸的实验涉及LC3B proapoptotic角色,在专业模型CSE-induced毒性,尽管自噬活动在促进细胞死亡的相对作用在这个模型尚不清楚(One hundred.,101年]。

应该注意的是,CSE-induced自噬可能不同于starvation-induced自噬,它发生在一个复杂的混合物的存在异物,可能改变自噬的功能反应。因此,“有毒自噬”的概念可能涉及修改功能,这可能是不仅依赖是否激活生理或过度,但也在外国基质的性质(例如,复杂的外源性物质焦油或病毒颗粒等)及其与自噬小体的相互作用。

进一步的同步自噬和凋亡的例子包括DRAM的p - 53依赖的自噬通过upregulation,与upregulation凋亡[巧合93年]。肿瘤坏死因子α可以诱导自噬的滋养层导致激活固有细胞凋亡通路(102年]。击倒的Atg5阻止肿瘤坏死因子α端依赖激活proapoptotic还存在在这个模型(102年]。删除Atg5也显示保护细胞免受prodeath环境刺激;然而,作者认为这种阻力补偿chaperone-dependent自噬的激活,而不是抑制macroautophagy本身(103年]。

这些研究提出一个重要的问题在一个特定的基因击倒autophagy-related因素不能确定自噬是否保护在任何情况下,目标可能潜在影响的差别是对这些独立的自噬信号通路,或者,促进补偿机制,如替代形式的自噬。

4所示。自噬、坏死和Necroptosis

4.1。在细胞凋亡抑制自噬相关的细胞死亡

术语“自噬细胞死亡”或II型程序性细胞死亡之前指细胞死亡的凋亡与自噬小体的形成和发生的独立还存在的26]。许多研究已经涉及自噬作为细胞死亡效应一直在执行apoptosis-compromised或caspase-deficient细胞;例如,细胞治疗z-VAD -fmk,还存在的一般抑制剂,或与caspase-8 calpain抑制剂,死基本上由nonapoptotic途径以戏剧性的累积自噬空泡(104年- - - - - -107年]。基因可拆卸的实验(如Beclin 1)表明,自噬在这些模型有助于细胞毒性(104年];然而,对比研究中,也使用廉价的自噬蛋白,也表明,自噬也可以保护nonapoptotic上下文中的半胱天冬酶抑制引起的细胞死亡(108年]。在伯灵顿^−−/贝克^−−/小鼠胚胎成纤维细胞(mef),不能激活内在细胞凋亡,与化疗药物治疗结果nonapoptotic necrosis-like细胞死亡伴随过度自噬小体的形成(109年]。

目前尚不清楚的是,自噬的过程作为一个效应或旁观者caspase-independent necrosis-like细胞死亡,但自噬蛋白可能发挥辅助作用[25,26]。

4.2。相声的自噬和坏死

肿瘤细胞实验表明自噬和坏死细胞之间相互作用的可能性(110年]。自噬提供了一个保护功能限制肿瘤坏死和炎症反应代谢压力。自噬作用缓冲代谢压力时,结合损伤细胞凋亡和自噬促进坏死细胞死亡在体外和在活的有机体内(111年]。虽然还有待决定什么触发肿瘤细胞坏死,很可能ATP生产维护质膜完整性不足导致代谢灾难和细胞溶菌作用110年,112年]。ATP快速下降已经涉及坏死(113年]。自噬集成了一个代谢反馈系统允许足够的ATP生成维持细胞生存能力(114年]。亚精胺增强自我吞噬的自然聚胺,抑制膜完整性和释放染色质蛋白质高机动组B1 (HMGB1),坏死的生物标志物(115年]。

坏死曾被描述为意外的细胞死亡极端物化的压力。然而,最近的共识同意特定基因可以调节坏死,这称为necroptosis [35]。激酶receptor-interacting蛋白1 (RIP1)和RIP3 necroptosis的关键信号分子。发表的研究表明,治疗zVAD,半胱天冬酶抑制剂与广泛的特异性,诱导自噬和L929细胞的死亡;这死亡过程需要RIP1,表明自噬是参与necroptosis [107年]。在几个模型,自噬可以调节necroptosis [116年,117年]。在内皮细胞,抑制自噬救援十六段necroptosis [118年]。另一方面,最近的一项研究表明,necrostatin-1 (Nec-1),一个特定necroptosis抑制剂,抑制不仅坏死,而且自噬(119年]。这些观察表明,自噬可能引起necroptosis [120年压力,提高细胞的可能性在细胞死亡可能导致自噬的诱导。这种关系的分子机制仍然是难以捉摸的和有争议的121年]。人们很容易推测,所谓的自噬细胞死亡可能涉及的元素necroptosis,虽然需要进一步的研究来澄清这种关系,以及自噬信号通路连接necroptosis。

5。Pyroptosis Inflammasome激活自噬,相声

最近的观察显示之间的关系自噬蛋白质和inflammasome-associated促炎细胞因子成熟巨噬细胞(122年- - - - - -124年]。Inflammasomes胞质multiprotein复合物,构成小说炎症信号机制和治理的成熟和分泌不同的促炎细胞因子,如il - 1β、地震和IL-33 [125年]。胞质受体的nod样受体(NLR)家族(即。,NLRP3, NLRP1) interact with accessory proteins to form inflammasome complexes. NLRP3 interacts with an adaptor protein [apoptosis-associated speck like protein containing CARD (ASC)], which recruits and activates the procaspase-1 by proteolytic cleavage [125年]。

促炎细胞因子分泌il - 1β和地震)是增强atg16l1或atg7删除巨噬细胞在有限合伙人(122年]。相比之下,atg16l1或atg7缺陷不影响TNF和干扰素-β生产或NF -κB途径激活的巨噬细胞与LPS刺激122年]。此外,atg16l1删除老鼠显示增加易感性结肠炎小鼠模型,它可以改善anti-IL-18疗法(122年]。的激活增加il - 1β和地震也被观察到在巨噬细胞和单核细胞分离小鼠基因缺乏Beclin 1和LC3B [123年]。细胞因子激活有限合伙人和ATP在野生型巨噬细胞,以及放大观察LC3B或Beclin 1巨噬细胞不足,要求NLRP3 inflammasome通路(123年,124年]。自噬的机制缺乏增强NLRP3 inflammasome途径激活涉及线粒体功能障碍,包括增强线粒体活性氧的生产和增加线粒体膜通透性转换(122年,123年]。caspase-1依赖地震-分泌的途径抑制了巨噬细胞线粒体靶向抗氧化剂(123年]。这些实验表明,自噬蛋白抑制inflammasome途径激活通过稳定线粒体和/或通过自噬维持线粒体的质量控制。

与负调节自噬inflammasome,最近的一项研究表明,自噬诱导饿死增强caspase-1激活和il - 1的分泌β和地震126年]。Inflammasome-mediated il - 1β利用autophagy-based非传统分泌分泌途径(126年]。可能是不同类型的自噬诱导可能不同调节inflammasome通路。

综合这些研究表明自噬蛋白的一个重要的角色在促炎反应的抑制,在炎性疾病的模型需要进一步调查。

除了证实负监管角色inflammasome自噬的激活,它已经表明,刺激inflammasome途径可以通过激活促进自噬体形成GTPase RalB [127年]。此外,p62-dependent选择性自噬过程可能调节的营业额和退化ubiquitinated inflammasome复合物(127年]。进一步的研究表明,刺激的纤溶酶原激活物inhibitor-2 Toll样受体激活抑制NLRP3-dependent细胞因子激活自噬降解的促进NLRP3 [128年]。一个重要的和没有回答的问题是有关是否inflammasome激活和代inflammasome-associated自噬细胞因子对下游影响的处理。

Pyroptosis触发炎症细胞在caspase-1-dependent的过度炎症反应过程,导致释放促炎细胞因子(例如,il - 1β、地震和IL-33)死亡细胞。最近的研究表明,巨噬细胞激活自噬在inflammasome激活的同时,来延缓pyroptosis[的发生129年]。化学抑制自噬使用3-methyladenine或抑制pyroptotic Atg4蛋白酶导致发病率增加的细胞死亡在激活的巨噬细胞(129年]。自噬的影响调制在pyroptosis的规定,这些相互作用的相关性在活的有机体内炎症性疾病和脓毒症模型,需要进一步探索。

6。结论和治疗的影响

自噬是通常定义为一个细胞程序确保生存条件下的压力。自噬的能力清除受损或变性蛋白质亚细胞成分,如聚合(即。,aggrephagy)以及维持线粒体稳态(即。,米itophagy) appears to play important roles in the cytoprotective and homeostatic functions of autophagy [20.]。尽管自我平衡的角色,自噬是现在公认的复杂和不完全理解的角色在细胞死亡程序(图3)。此外,自噬的分子调控之间有相当大的相声和其他监管形式的细胞死亡(23- - - - - -26]。自噬的作用在疾病是一个新兴领域的调查,和最近的研究表明,自噬可能发挥多功能角色在特定的疾病,与潜在的适应性和有害的结果。此外,自噬功能不足或缺失可能发挥致病作用选择人类疾病(2,17- - - - - -19]。还需要更多的研究来定义之间的动态平衡自噬,细胞凋亡,坏死,监管和其他细胞死亡方式的背景下,人类疾病发病机理(121年]。此外,还需要更多的研究来确定自噬调控的相关性pyroptosis在炎性疾病130年]。增加的理解这些关系会发展的至关重要的治疗目标的自噬途径治疗疾病。

图3

自噬与各种复杂的关系模式的细胞死亡,包括监管(如细胞凋亡、pyroptosis necroptosis)和灾难性的(例如,坏死)类型的细胞死亡。自噬已卷入与caspase-independent apoptosis-compromised细胞中细胞死亡导致坏死和necroptosis。此外,自噬被牵连的抑制剂细胞凋亡和坏死通过保护细胞功能,清除有毒垃圾,维持细胞能量。然而,proapoptotic自噬的角色也被报道。促炎的刺激可以激活inflammasome-dependent caspase-1激活导致促炎细胞因子的成熟。这个途径可以导致的过度激活pyroptotic细胞死亡。线粒体功能障碍起着关键作用的细胞凋亡信号和inflammasome通路的激活。自噬可以影响这些通路通过线粒体的灯池。自噬和necroptosis或pyroptosis之间的关系需要进一步说明。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

承认

这项工作是由国家卫生研究院的基金号。P01 HL108801 R01 HL079904奥古斯丁·m·k·崔。

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