RNA病毒:ROS-Mediated细胞死亡

文摘

活性氧(ROS)是众所周知的是有益的和有害的。本文的主要目的是探讨活性氧的作用在核糖核酸(RNA)病毒的发病机理。多证据积累了在过去的十年中,表明患者感染RNA病毒在慢性氧化应激。改变身体的抗氧化防御系统,SOD、抗坏血酸,硒、类胡萝卜素、谷胱甘肽,已报告在各种组织rna病毒感染的患者。本文侧重于RNA病毒和逆转录病毒,特别重视人类的流感病毒,丙型肝炎病毒(HCV),人类免疫缺陷病毒(HIV)和水生Betanodavirus。氧化应激通过RNA病毒感染会引起病毒性疾病发病机理的几个方面包括细胞凋亡、免疫功能丧失,病毒复制,炎症反应,以及体重的损失。我们专注于如何ROS生产与宿主细胞死亡。此外,ROS可能发挥重要作用作为信号分子在病毒复制和细胞器功能的规定,可能在预防和治疗提供新的见解的RNA病毒和逆转录病毒感染。

1。介绍

细胞新陈代谢产生不同种类的活性氧(ROS)作为副产品。这些活性氧扮演重要的角色在细胞信号和调节激素作用,生长因子、细胞因子、转录、细胞凋亡、离子运输、免疫调节、神经调节(1,2]。贷款基本援助人体免疫系统的正常运转和增殖提供免疫防御的t细胞(适应性免疫)3,4]。然而,当相同的ROS是由激活的中性粒细胞,巨噬细胞通过氧化破坏细菌/病毒和邻近细胞破裂(5]。任何不平衡生产活性氧和身体无法消除这些活性氧被称为氧化应激(6]。超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的主要防御活性氧产生的细胞(7,8]。研究表明,儿童患有乙肝或丙肝展览增加了脂质过氧化水平,这表明弱抗氧化防御由于过氧化氢酶和SOD活性较低9]。早些时候,最近的研究表明,活性氧(凋亡10- - - - - -12),引起细胞凋亡的特工氧化剂或生成活性氧。这一假设后来被证明是正确的bcl - 2当研究人员演示了原癌基因的作用在抗氧化剂防止细胞凋亡方式(13]。

Peterhan和他的同事是第一个证明病毒可能产生ROS吞噬细胞(14]。后来的研究显示,许多逆转录病毒DNA病毒RNA病毒可以引起细胞死亡在感染细胞产生氧化应激(15- - - - - -17]。1994年,科学界举行了第一次会议,讨论可能的病毒感染之间的交互和ROS详细(18]。RNA病毒一般使用RNA作为遗传物质,和那些在他们的复制周期中使用DNA中间体被称为逆转录病毒。这些病毒拥有每一个生物之间的变异率最高(19- - - - - -22]。因此,它并不总是很容易开发成功和有效的疫苗和药物对抗这些病毒。氧化应激总是扮演着主导在艾滋病毒和肝炎感染致病的作用。艾滋病是艾滋病病毒感染的最终阶段。这次大流行是由hiv - 1和hiv - 2组的细胞病变引起的病毒,在谷胱甘肽的水平,胱氨酸、维生素C和SOD降低和MD HNE水平升高的患者感染了hiv - 1 (23- - - - - -25]。降低抗氧化剂的削弱免疫系统,免疫细胞需要更多的抗氧化剂来维持其功能和完整性。CD4 +辅助细胞,免疫系统的重要组成部分是HIV病毒的主要目标。病毒开始生产减少,约5%的t细胞被破坏和取代每天通过凋亡过程。这反过来会导致减少锌和维生素E(抗氧化剂)。锌的减少导致细胞内病毒复制的抑制作用26],硒降低表明艾滋病毒对艾滋病的进展。后的主要疾病,患者没有显示任何症状超过10年,在此期间病毒负荷下降但病毒并不停止复制。这反过来会导致更高的CD4 + t细胞计数下降,最终导致艾滋病和晚期的感染。hiv - 2感染是缓慢而hiv - 1感染。在肝炎患者中,艾滋病毒更多地感染CD4 +淋巴细胞和巨噬细胞。丙型肝炎病毒属于黄病毒家族的RNA基因组正链RNA (27)在9400个基点的大小(28]。大约有1.5亿人被感染,有更高的机会发展肝癌或肝硬化(29日]。世界卫生组织报告说,80%的慢性肝炎、急性丙型肝炎患者进展为2%患肝硬化和1 - 5%发展中丙型肝炎癌(30.,31日]。研究人员首先表现出氧化应激的发生在1990年慢性丙型肝炎(32]。这个操作系统是与肝损伤,减少gh,增加血清malondialdrhyde (MDA), 4-hydroxynonenal (HNE)和半胱天冬酶的活动,和减少血浆和肝锌浓度(33- - - - - -35]。锌治疗增加存活的肝组织的功能(35]。然而,锌和硒缺乏影响DNA修复和免疫系统,增加长期性和恶性肿瘤的机会36]。丙肝病毒复制发生在肝细胞,这可能攻击免疫系统细胞和传播。不同流感病毒的感染呈现不同的临床场景(37]。甲型流感病毒是高度活跃,使上、下呼吸道的感染。它可以分为16个不同血凝素和神经氨酸酶组合,三公顷(HA1, HA2和HA3)和NA1钠分子在人类普遍(38]。在19个不同国家进行的研究表明,希娜和H3N2最主要的A型流感病毒(39]。流感病毒和parmoviruses显示激活单核细胞和polymorphonuclar单核细胞产生活性氧在体外(15]。激活吞噬细胞释放细胞因子不仅ROS也和肿瘤坏死因子。TNF的pro-antioxidant效应可能是流感病毒感染有关,因为儿童雷伊氏综合征(40)表现出增强剂和脂质过氧化物水平上升。操作系统最终会导致降低抗氧化水平,表明降低免疫系统的功能。免疫系统细胞比其他细胞通常需要更高浓度的抗氧化剂来维持系统的rodex平衡和保持它的完整性和功能。

2。细胞凋亡

细胞凋亡,细胞程序性死亡的过程,涉及到一系列事件导致各种细胞形态学变化包括细胞收缩,改变细胞膜膜不对称的丧失和附件等,核分裂,染色质缩合,基因组DNA碎片。细胞凋亡有重要的作用在许多疾病的发病机制包括癌症、炎症和神经退行性疾病。不同的细胞死亡方式是由形态学标准。术语“凋亡”,这是由克尔et al。41),使精确的生化机制,没有明确的引用,而是用来解释一个特殊的细胞死亡方式,特点是细胞的围捕,减少细胞体积固缩,染色质凝结,分裂的核(核破裂)和维护完整的质膜,直到很晚阶段的过程42]。程序性细胞死亡的过程是由不同范围的细胞信号通路来自细胞的外部环境(外部诱导物)或从细胞内部(内在诱导物)。外在诱发包括热、辐射、毒素(43),一氧化氮(44)和激素。他们必须进入细胞或与特定的受体存在于细胞膜内启动特定的信号转导通路。这一行动导致细胞凋亡。因此,任何外部或内部干扰的细胞内信号转导途径,如热、辐射、病毒感染、缺乏营养或钙离子浓度的增加45),导致细胞进行连续增殖或坏死。不同种类的细胞组件(如polyADP核糖聚合酶也可以帮助调节细胞凋亡(46]。因此,任何干扰调控凋亡过程的细胞内部或外部可导致过度凋亡导致营养不良,如缺血性损伤的形式,或导致癌症等不受控制的细胞增殖。然而,139000多篇研究论文已发表在相关的分子参与激活内在动力和外在的bcl - 2这样的凋亡通路,TNF, NF -κB和P53 [43]。相关基因研究线虫秀丽隐杆线虫表明分子Ced-3和Ced-4(细胞死亡异常“清洁能源”)是重要的131个细胞的凋亡在蠕虫发展(47]。这两个分子被发现还存在一样。还都是30 - 60 KDa细胞内酶原。他们是由不断和激活蛋白水解处理汽车催化地或在级联酶具有类似特征的(48,49]。这表明细胞凋亡过程是高度保守的。然而,在细胞损伤的情况下,一个受伤的细胞肿胀和破裂,细胞泄露其内容,吸引了不同的免疫细胞如淋巴细胞通过从事一个不必要的炎症反应(50]。

3所示。坏死细胞的死亡

“坏死”一词目前用于描述意外的细胞死亡,主要是由于细胞发生损伤导致早期死亡的细胞在受灾地区51]。因此,坏死总是有害的,甚至可以是致命的。在细胞损伤的情况下受伤的细胞肿胀和破裂,细胞泄露其内容,吸引了不同的免疫细胞如淋巴细胞通过从事一个不必要的炎症反应(50]。附近的吞噬细胞是阻止吞噬死细胞(52),进而导致坏死组织的形成。经常没有解释如何发生坏死细胞死亡(53]。因此,坏死缺乏的一些特性细胞凋亡和自噬。此外,坏死细胞的间隙操作不同于凋亡细胞(54]。

4所示。病毒感染细胞的凋亡

穿孔素/ granzyme途径是经常检查和高度参与病毒感染的研究,发现ctl和NK细胞可以根除病毒感染靶细胞通过细胞凋亡过程(55]。另一个重要apoptosis-related宿主防御机制包括细胞毒性t淋巴细胞,识别并杀死靶细胞通过细胞表面死亡受体(发送信号56]。死亡受体属于肿瘤坏死的一种特殊类型的受体家族(TNF)。它们包含特定的胞质尾同源的氨基酸序列,称为死域(DD)。最佳的死亡受体包括CD95 / FAS和TNFRI,尽管额外的死亡受体如DR3、4和5已经检查(56,57]。除了杀死病毒感染细胞,死亡受体帮助杀死成熟t细胞的免疫反应。

FAS-mediated细胞凋亡的情况,受体之间的相互作用和传奇需要适配器的帮助蛋白质信号目标细胞进行细胞凋亡过程(图1)。两个细胞之间的相互作用导致了集群的DDs在靶细胞胞内。然而,是有效的,这反过来激活FADD适配器靶细胞内的蛋白质。除了受体相互作用[58],FADD还包含一个caspase-recruiting领域还存在(卡),负责激活(caspase-8)。寡聚化,caspase-8激活本身还存在的级联(caspase-3)开始细胞凋亡过程58]。

图1

α 凋亡级联示意图和网站还存在一般和具体的行动。图中还说明了ROS产生病毒感染会影响凋亡级联。略语图:FAS / TNF -:肿瘤坏死因子-α(死亡受体);FADD: Fas死亡相关领域;TRADD:肿瘤坏死因子受体相关死亡域;中科院:半胱天冬酶;如果:凋亡诱导因子;PARP:保利(ADP)核糖聚合酶;EndoG:核酸内切酶G;40 KDa DFF-40: DNA分裂因素;tBID:截断投标;阀瓣:death-inducing信号复杂。

TNFR1——和DR3-type死亡受体需要FADD除了TNFR-associated DD (TRADD)适配器蛋白质。TNFR1——DR3-mediated细胞死亡很少出现除非蛋白质合成受到抑制(59]。当肿瘤坏死因子-α通路被激活时,它还可以抑制细胞内的细胞凋亡过程使用不同的信号通路,进而刺激抗凋亡基因的表达,如IAP bcl - 2,和BCL-XL TNFR-associated因素不允许激活半胱天冬酶家族的蛋白质(59- - - - - -61年]。NF -κB信号通路在细胞死亡的研究已经证明是重要的。尽管P53-mediated细胞死亡需要激活的NF -κNF - B信号通路激活κB由P53是截然不同的,因为它需要MEKi (MEK抑制剂)和pp90rsk [62年]。最近的研究进行病毒表明NF -爱泼斯坦栏κB中扮演一个重要的角色在virus-mediated细胞死亡与其他信号通路。NF -的活性κB可以调节通过一些病毒如EBV潜伏膜蛋白1 (LMP-1),进而增强对病毒感染细胞的生存63年- - - - - -65年]。

5。细胞ROS朋友和敌人

有许多不同类型的自由基,但这些生物系统中最大的关注源于氧气。过多的活性氧产量细胞会导致大分子的氧化和已经发现负责导致mtDNA突变,衰老和细胞死亡。任何不平衡ROS的产生通常被称为氧化应激(66年,67年]。的细胞内活性氧对细胞功能的影响取决于数量的ROS和多少时间细胞已经暴露于ROS(图2)。它已经多次证实,ROS作为朋友和敌人一个细胞。氧化应激可以扮演一个角色在不同病理条件下,如癌症、糖尿病和神经系统疾病(68年- - - - - -71年]。ROS包括自由基和nonradicals过程中产生多种代谢过程,主要在线粒体电子传递链,过氧化物酶体,ER应激和核和等离子体膜在细胞有氧代谢。ROS通常也在细胞正常代谢过程中产生。中和它们的抗氧化防御系统,包括酶SOD等自由基食腐动物,和金属螯合物。最重要的贡献,营养会使人体的抗氧化防御系统。人们普遍认为diet-derived抗氧化剂在预防人类疾病中发挥作用。这些抗氧化剂以协调的方式工作,缺乏一个可能影响另一个的效率。地道桥西,唐家璇报道,低血浆或血清水平的维生素A、E、B6、B12、和C;类胡萝卜素;硒; and zinc are common in many HIV-infected populations and may contribute to the pathogenesis of the HIV infection via increased oxidative stress and compromised immunity [72年,73年]。另一研究小组表明,维生素E和硒的缺乏使正常不痛苦的转换B3柯萨基病毒病毒毒力通过改变基因的核苷酸序列的良性病毒,引起心脏损伤(74年]。然而,埃文斯和哈利维尔表明缺铁可能作为疟疾或保护鼠疫感染和铁过载可能使患者容易感染通过提供足够的铁细菌繁殖[75年]。因此,氧化应激产生的微量营养素缺乏成为重大疾病或感染发生时。身体的抗氧化防御系统中的任何不平衡导致氧化应激导致细胞损伤。活性氧和自由基生成在不同的人类传染病主要由病毒引起,除了细菌和其他寄生虫(71年]。进入细胞后,病毒干扰细胞的正常功能使用细胞的机械复制本身。这反过来会导致细胞的活性氧系统的不平衡。氧化应激被发现提高在不同的病毒感染(病毒复制76年- - - - - -78年]。

ROS生成通常在人体的过敏和nonallergic炎症炎症细胞(79年,80年]。因为他们可以作用于蛋白质和脂质除了其他细胞细胞器,ROS可以被认为是对病毒/细菌感染的防御系统的一部分。产生的ROS也必须具体生产数量有限,因为他们可以摧毁它们的细胞生成除了在高度炎症反应细胞的周边环境(81年,82年]。然而,在正常代谢过程中产生的ROS消失在体内的过氧化氢酶和SOD等抗氧化池。在细菌和病毒感染的情况下,活性氧是由白细胞产生呼吸爆发(83年- - - - - -85年)产生的NADPH氧化酶活性。此外,ROS可以作为化学信使。研究表明,活性氧参与两个信号通路(86年- - - - - -88年和转录激活86年- - - - - -88年]。

5.1。线粒体:ROS的源和目标

虽然线粒体被称为一个细胞的能量来源,它们是最合适的目标细胞内ROS产生。13这些ROS主要目标mtDNA编码多肽,2核糖体RNA, 22 tRNA [89年]。所有这些副产品mtDNA至关重要的组件在电子传递链的生成ATP通过氧化磷酸化过程(90年]。ATP生成需要蛋白质的核基因组和线粒体。因此,细胞功能所需的氧化生产ATP生成活性氧能破坏mtDNA,膜脂质渗透率,细胞色素C的释放到胞质,和激活的关键效应通过蛋白水解蛋白酶caspase-3乳沟,最终导致mitochondrial-mediated凋亡通路(91年,92年]。因此,任何损伤线粒体DNA可以导致严重的细胞损伤。mtDNA更适合ROS由于其缺乏防护组蛋白和靠近电子传递链,这是在线粒体ATP生产的主要中心。因此,线粒体是细胞内活性氧的主要来源的生产,和大自然提供了他们自己的抗氧化防御系统,最重要的组成部分,这是谷胱甘肽谷胱甘肽(减少谷胱甘肽)。尽管没有证据表明谷胱甘肽生物合成发生在线粒体内,这些细胞器有着自己独特的谷胱甘肽的民意调查(93年]。

在线粒体功能障碍的情况下,当释放到细胞质,细胞色素C与凋亡释放因子(Apaf1)启动细胞凋亡(mitochondrial-mediated凋亡途径)。proapoptotic基因BCL家族的伯灵顿可以直接导致线粒体释放细胞色素C [94年]。随着bcl - 2家族的其他成员,伯灵顿有能力创建线粒体外膜上的离子通道,通过细胞色素C是容易释放到细胞质中。尽管如何ROS作用于线粒体释放细胞色素C仍然未知,ROS可能导致MMP的损失(93年,94年),这可以使孔隙形成与细胞色素C的释放到细胞质中,激活细胞死亡机制。然而,目前尚不清楚如何ROS最初从线粒体释放到细胞质中。

5.2。ROS在内质网

内质网主要负责蛋白质折叠和组装。它还充当主存储器的钙,这是所需蛋白质的正确折叠(95年]。任何改变在内质网的正常功能导致错误折叠和展开的蛋白质的积累,和钙稳态的变化引起内质网压力,最终导致细胞凋亡96年]。目前,研究人员认为氧化蛋白质在内质网中,这是与蛋白质折叠,负责ROS的生成,导致氧化应激。这种氧化应激导致的泄漏从内质网腔进入细胞质钙(97年- - - - - -One hundred.]。因此Ca上升^{2 +}浓度在细胞质中引起Ca^{2 +}进入线粒体和核96年]。在线粒体钙^{2 +}引起线粒体代谢的激活,可以切换从一个有益的生理过程而在核Ca的细胞死亡信号^{2 +}调节基因转录和核酸酶,控制细胞死亡。此外胖哥等人实验表明,增加钙的水平^{2 +}在细胞质中如果Ca不一定是有毒的^{2 +}线粒体摄取的抑制。(101年]。因此这表明线粒体是重要目标切换正常^{2 +}期间为细胞死亡信号信号严重的氧化应激。

6。抗氧化防御系统

一些防御机制已经发展到防止暴露于不同的自由基102年),如物理、修复和预防机制。抗氧化防御机制包括两个部分:(1)酶组件包括过氧化氢酶、SOD,谷胱甘肽过氧化物酶和(2)非酶的成分包括维生素C,维生素E,类胡萝卜素,谷胱甘肽和类黄酮等。不同的评论和研究论文指出酶和非酶的组件的作用和机制防止氧化应激(103年- - - - - -116年]。

考虑谷胱甘肽,它充当一个氧化还原缓冲区内细胞(117年]。谷胱甘肽存在于几乎所有的隔室,包括细胞溶质。GSSG代表一个细胞内的谷胱甘肽的氧化形式。因此,测定谷胱甘肽的比例GSSG可以提供准确的氧化应激(118年,119年]。细胞核内的谷胱甘肽能帮助保持巯基的氧化还原蛋白质,为修复和表达是很重要的。当一个细胞与谷胱甘肽治疗,容易采取的线粒体与浓度梯度。谷胱甘肽也起着重要的作用117年在激活维生素C和维生素E和运输氨基酸通过质膜。它食单线态氧和羟基自由基,解毒作用的氢和过氧化脂质,是几个解毒酶的辅助因子。

7所示。氧化应激在人类免疫缺陷病毒(HIV)

氧化应激被发现出现在各种病毒感染(120年- - - - - -123年可能提高病毒复制的)。在一个在体外条件下,氧化应激已经发现加强艾滋病毒复制(124年- - - - - -126年]。核转录因子NF -κB,病毒复制所必需的,是激活当存在氧化应激(124年,127年]。NF -的其他角色κB是激活免疫系统的许多炎性细胞因子(128年,129年]。许多抗氧化剂被检查,以确定他们的抗病毒活动。然而,由于未知的原因,他们已被证明有不同的影响在不同的细胞培养系统和显示即使检查没有任何改善在体外在更高的浓度。感染艾滋病毒和艾滋病患者表现出升高血清水平的氢过氧化物丙二醛,它是脂质过氧化反应的副产物(130年- - - - - -133年),除了膜损伤。他们还表现出休息耗氧量的增加,自由基的形成是与氧代谢(133年]。这个信息是由活性氧的生产在感染艾滋病毒的患者的中性粒细胞(134年),其抗氧化防御系统经历戏剧性的变化。孩子患有艾滋病毒感染已经表现出SOD水平,降低活动135年]。抗氧化剂酶过氧化氢酶活性增加艾滋病病毒感染者艾滋病进展(136年]。红血球和血浆谷胱甘肽过氧化物酶的水平也下降。这清楚地表明,体内抗氧化系统变得较弱的艾滋病的进展。细胞内外失衡影响细胞发生程序性细胞死亡。的削弱人体的抗氧化成分,如过氧化氢酶、谷胱甘肽导致过量存储H₂O₂,进而增加羟基自由基和过氧化脂质信号细胞经历程序性细胞死亡(137年]。在在体外条件下,添加的H₂O₂和抗氧化剂导致各自的增加和减少细胞凋亡的细胞培养系统。艾滋病,特点是CD4淋巴细胞减少,目前被认为是细胞凋亡的主要原因(138年,139年]。ROS的失衡似乎导致艾滋病的发展在不同的方面,包括细胞凋亡CD4细胞和其他免疫系统组件的功能140年]。

7.1。信封糖蛋白抗体来源于“人类免疫缺陷Virus-1 ROS的生产

hiv - 1使用糖蛋白(gp120)进入宿主细胞(t细胞和单核细胞)。感染单核细胞可以穿过血脑屏障(BBB)最后在星形胶质细胞和小胶质细胞复制141年,142年]。最近的研究表明,hiv - 1诱导活性氧的生产(氧化应激)星形胶质细胞和小胶质细胞143年,144年),可以直接诱导神经元凋亡[gp120145年]。它也显示最近的参与P450 (CYP)在神经毒性可能是由于ROS的生成或其他活性代谢物(146年]。此外,随着gp120毒品甲基苯丙胺(MA)涉及CYP和氮氧化物在凋亡细胞死亡通路。gp120和马都被发现导致氧化应激由于活性氧浓度的生产时间的方式(147年]。ROS-mediated BBB破坏的hiv - 1感染已被证明导致失去细胞紧密连接蛋白和脂质氧化(148年,149年]。马和紧密连接蛋白gp120一起造成损失在BBB和渗漏,促进单核细胞感染的条目(149年]。马增加氧化应激通过多巴胺能和glutamatergic机制(150年],增加gp120通过谷胱甘肽氧化应激和脂质氧化(144年,151年]。可卡因和gp120的组合结果在活性氧的过量生产,反过来激活caspase-3和NF -κB以迫使星形胶质细胞凋亡(152年]。除了考虑ROS的角色在不同的疾病153年),最近的报告表明,氧化应激参与艾滋病的病理神经认知障碍(154年]。cyp扮演的角色在不同的组织/器官包括大脑(155年)也被证实。星形胶质细胞可以表达许多cyp变量水平,体内CYP2A6基因表现和CYP2E1的角色,在酒精和nicotine-mediated氧化应激已经证明(147年,156年,157年]。马已被证明导致体内CYP2A6基因表现的表达增加,2 b6和2 d6;已被证明导致gp120 CYP2E1的表达增加,2 b6, 2 d6 [158年]。这些整体添加剂增加表明CYP可能参与氧化应激。cyp之间的交互和NADPH由氮氧化物受到严格监管的酶(159年),目前被用作治疗各种中枢神经系统疾病如阿尔茨海默氏症和中风(159年,160年]。研究表明,氮氧化合物2和氮氧化物4增加氧化应激在星形胶质细胞(161年,162年]。其他人已经表明,星形胶质细胞NOX2和NOX4表达受阻时,氧化应激水平的降低,表明氮氧化合物可以作为治疗治疗neuro-AIDS代理。此类研究星形胶质细胞的氧化应激引起的MA / gp120检验使用的抗氧化剂在hiv - 1发病机理和认为CYP通路的潜力是一个新药的目标。

8。ROS的丙型肝炎病毒(HCV)

丙肝病毒感染病例报告在世界各地以惊人的速度在增加,特别是在发展中国家。报告表明,世界上3%的人口感染丙肝病毒(163年]。尽管丙肝病毒所引起的急性肝炎是自然清除在20 - 30%的患者164年),70 - 80%的病例包括慢性肝炎。没有有效的疫苗可用直到最近,和目前的治疗不是很有效165年,166年]。报告表明,丙肝病毒在宿主细胞基因表达增加活性氧的水平通过中介的钙信号(167年]。这个版本的钙导致内质网压力。由线粒体钙释放,导致活性氧增加生产和氧化应激。氧化应激是主要的贡献者的疾病,如癌症(168年)、糖尿病、甚至病毒感染(169年]。丙肝病毒感染患者的肝脏显示高浓度的活性氧和抗氧化水平下降170年]。据报道,丙肝病毒的两个核心蛋白,NS3 NS5A,负责文化细胞氧化应激(171年]。然而,宿主细胞cox - 2的基因,这是前列腺素的主要监管机构,是由过量的活性氧产生激活(172年]。这个活动包括NF -κB,以非活性的形式存在于细胞而成活化和迁移细胞核hcv感染细胞ER应激和活性氧(173年]。NF -κB控制基因的表达对细胞凋亡和炎症。这种高水平的活性氧激活另一个转录因子(STAT-3)负责细胞增殖、生存和个体发育(174年]。这coactivation NF -κB和STAT-3由于产生的氧化应激过度ROS在hcv感染细胞有一个平等的角色在两个急性和慢性肝脏疾病(169年,173年,175年]。

8.1。丙肝病毒基因组中活性氧的生产

肝脏的解毒和新陈代谢起着重要的作用的有害物质,是丙肝病毒的主要目标。丙肝病毒复制在细胞质中,引起肝炎肝硬化和肝细胞癌(176年,177年]。ROS-induced病毒基因组异质性方面被认为是病毒逃避免疫系统(178年]。丙肝病毒的核衣壳蛋白负责提高肝脏氧化应激(179年]。虽然这个核心蛋白被认为是氧化应激的主要贡献者(180年,181年),其他蛋白质如NS3和NS5A也参与产生氧化应激(182年- - - - - -184年]。最近的研究表明,许多其他蛋白质如E1 (180年],E2 [185年,186年],NS4B [182年,187年)也参与产生氧化应激。非结构蛋白NS5A是膜整合蛋白,不仅对病毒复制很重要,也是细胞凋亡和免疫反应,如干扰素电阻(188年)和钙含量的变化。NS5A和NS3增加钙的吸收,导致谷胱甘肽氧化在线粒体,从而增加活性氧的生产(189年- - - - - -191年]。线粒体从而激活,把转录因子NF -κB和STAT3核,导致氧化应激。NF - NS5A激活κB和STAT3反对抗氧化剂(192年,193年]。NS4B也把NF -κB细胞核PTK-mediated通路。ROS,没有^∙不仅造成氧化损伤,也影响DNA修复机制(194年- - - - - -196年导致细胞凋亡。ROS被认为是肝脏炎症在丙肝病毒感染的罪魁祸首197年,198年]。

9。ROS在流感病毒

流感病毒诱导宿主细胞中活性氧的生产可以破坏病毒基因组199年]。ROS加强传染病如流感的发病机制能力(200年,201年]。流感病毒感染的小鼠的一项研究显示,尽管感染的传播仍局限于气道和肺(201年)系统的影响,如减肥和身体温度的降低都清晰可见。实验中使用的小鼠5或6天后去世了。死老鼠的细胞水平的升高和黄嘌呤氧化酶(酶合成),说明增强活性氧产量(202年]。此外,抗氧化成分的分析表明整个感染期间减少抗氧化剂的浓度。研究表明,流感感染与氧化应激有关。在另一项研究中,静脉注射流感注射到小鼠pyran-copolymer-conjugated草皮被发现保护小鼠免受流感的影响。这一观点并不明显,因为吡喃共聚物是众所周知的抗病毒药物(203年]。的局部影响流感病毒很难检测组织的氧化还原内容,因为分析方法是基于whole-tissue匀浆。受感染的老鼠释放细胞因子和脂质介质,可能导致系统症状(204年]。确定系统的症状的原因,老鼠注射了流感病毒注射细胞因子(主要是干扰素),显示类似流感症状(205年]。ROS是抗病毒活性[著称206年),也可以增加流感病毒的效价。Influnza病毒携带表面糖蛋白知道是血凝素负责绑定病毒细胞与唾液酸膜,如上呼吸道细胞或红细胞(207年]。血凝素蛋白合成的话(HOA)以非活性的形式,由特定的蛋白酶激活HA1和HA2。肥厚性骨关节病变与肺部转移的乳沟HA1和HA2是流感病毒毒力的一个重要决定因素207年,208年]。如果流感病毒从细胞释放包含不活跃的肥厚性骨关节病变与肺部转移,它可能仍然被一些蛋白酶激活肺表面活性剂(中209年]。然而,这些可以灭活antiproteases ROS,将一种非传染性的流感病毒转化为传染性的。进一步的研究表明,一个oxidant-treated antiprotease无法阻止胰蛋白酶转换HA1和HA2肥厚性骨关节病变与肺部转移,导致病毒感染(增加10000倍207年]。然而,流感病毒诱导细胞凋亡是如何还不清楚。

活性氧产量提高流感病毒感染的分子生物学机制。先前的研究已经证明,尽管ROS参与肺实质破坏,破坏可以修复通过一个适当的剂量的抗氧化剂(209年,210年]。ROS是重要的在整个有机体的整体正常发展211年,212年),是适应性免疫反应的重要组成部分,参与许多转录因子的正常功能。ROS的产生(过氧化物)是一种重要的对抗微生物感染。然而,过量生产超氧化物的甲型流感病毒感染是有害的。的差别,对这些超氧化物通过针对特定的酶如NADPH oxidase-2明显减轻肺损伤引起的流感病毒和病毒复制,无论受感染的病毒毒株(213年]。一项研究显示,流感感染导致线粒体超氧化物的thymus-specific高程,干扰正常功能的t细胞淋巴细胞损伤甲型流感病毒感染(214年]。进一步降价SOD2表明t细胞凋亡的过程开始,许多发育缺陷,导致整体疲软的适应性免疫系统,增加对甲型流感病毒(H1N1)。记住使用ROS作为具体目标,活性氧抑制剂和其他治疗药物可能有助于控制这种疾病(215年]。

10。ROS生产鱼病毒感染

10.1。Betanodavirus(线粒体ROS制作公司在感染细胞)

Betanodavirus是RNA病毒属于Nodaviridae家庭,主要是感染的鱼。病毒会导致神经坏死病毒(VNN)疾病,特点是坏死的中枢神经系统,包括大脑和视网膜。被感染的鱼所表现出的常见症状是异常游泳行为,皮肤暗淡,和减肥216年]。病毒衣壳蛋白(217年)是参与通过细胞色素C release-dependent postapoptotic坏死细胞死亡通路(218年]。研究表明,大多数的RNA病毒,DNA病毒和逆转录病毒引起ROS-mediated细胞死亡。Betanodavirus基因组编码蛋白α和B2,这两者都是死亡的诱导物。蛋白质αmitochondria-mediated细胞死亡原因涉及caspase-3 [219年通过Bax-mediated], B2做同样的途径(220年]。另一个蛋白质,B1,充当antinecrotic死亡基因(221年]。我们的研究表明,活性氧的产生在一定程度上导致RGNNV-infected mitochondria-mediated细胞死亡的细胞(94年]。这支持了先前的研究相关的氧化应激参与细胞死亡在RNA病毒感染造成的。打开门的发展新药通过酶或其他关键因素参与活性氧的生产的主要目标。线粒体是活性氧的主要生产房屋RGNNV感染,最终导致mitochondria-mediated细胞死亡(94年,222年]。线粒体复合体I和II电子传递链的主要网站的活性氧产量(222年,223年]。抑制复合物I(鱼藤酮)和II(抗霉素)和氧化的复杂导致ROS增加生产(222年,224年- - - - - -226年]。然而,ROS也很重要的激活人体的抗氧化酶SOD和谷胱甘肽过氧化物酶(127年,227年]。RGNNV-infected细胞被发现产生ROS在感染后24小时,逐步调节的过氧化氢酶和Nrf2转录因子(228年),自噬(未发表的数据)。然而,目前尚不清楚是否Nrf2上调ROS生产。我们使用抗氧化剂如南汽和DPI和过表达zfcatalase进一步探索我们的假设,发现RGNNV-induced减少ROS生产和增加细胞的可行性。细胞死亡机制受到小说antinecrotic细胞死亡蛋白B1仍然未知。确定哪些细胞死亡机制受到B1,我们检查Betanodavirus非结构蛋白B1如何调节氧化应激和p53表达在鱼类细胞系(94年]。

11。结论和未来的角度来看

病毒感染是日常世界各地越来越普遍。人生活在最贫穷的国家代表最受感染的人口由于食物不卫生的条件下,文盲,和缺乏基本卫生保健。确定新流行的罪魁祸首是最重要的因素在控制疾病的爆发。许多主机机制已被证明或被怀疑为病毒感染的发病机理,ROS和细胞因子等。当前ROS的研究都是基于ROS的致命的影响在不同的疾病,如癌症、艾滋病毒、肝炎,和糖尿病。的发现“呼吸爆发”显示白细胞细胞产生的活性氧只是抵御微生物入侵,因此被认为有毒分子。然而,最近的细胞活性氧的研究表明,活性氧产生在所有类型的细胞,作为重要的细胞信使信号和各种信号转导途径。细胞内ROS的产生是由复杂的细胞内的监管系统。细胞反应产生的ROS根据不同的参数,如强度、持续时间和数额。因此,本文中描述的几种机制的组合可以用来对抗氧化应激在找到新的解决方案不同的病毒感染。然而,氧化剂的作用在病毒性疾病是更复杂的,因为它包括代谢法规对主机的新陈代谢和病毒复制。许多不同的其他主机机制已被证明或怀疑为病毒感染的发病机制,包括细胞因子过度,脂质过氧化作用,脂质介质释放,赞美激活(15,229年]。因此,需要更深入和详细的研究来干扰这些通路的激活或停止了不良反应。干扰的局限性等病毒性疾病机制类似于那些参与干扰氧化剂一代,当这些途径与正常主机生理学和病理学。很明显,任何有用的方法来解决这个问题,需要各种各样的药物,而不是两个或三个药物根据现代药物治疗。阐明氧化应激的作用在细胞凋亡可能导致发现新的治疗策略和致病的见解不同的病毒性疾病,特别是鉴于ROS-mediated机制负责在病毒感染的细胞凋亡。ROS最初发现基于简单的吸光度测量。由于发现ROS作为胞内信使和监管者,absorbance-based检测荧光所取代——和luminescence-based形式的检测更具体和准确和更少的时间消耗。当今细胞ROS研究面临着很大的困难检测活性氧由于缺乏对这些分子的记者代理。因为活性氧分子很容易与其他分子,设计记者代理很困难。参与研究的一些挑战细胞ROS在不同疾病包括以下。(我)虽然可用的证据支持的参与活性氧在甲型流感病毒引起的肺损伤,ROS的分子机制和酶生产仍不清楚。因此,了解酶和其他关键因素可能是主要目的在设计新的药物对流感病毒感染。(2)研究氧化应激在艾滋病病毒感染者细胞ROS研究人员打开了新的大门使用抗氧化剂作为新型药物减少hiv - 1在人类发病机理。(3)当前细胞活性氧的研究没有提供足够的证据证明线粒体功能之间的确切关系,ROS生产、ROS损伤,和临床表型的发展。(iv)研究表明,活性氧的主要监管因素的分子通路,特别是那些与肿瘤的发展和传播。因此,研究ROS作为主要治疗目标可以控制疾病的一个焦点。(v)活性氧和线粒体的作用在神经退行性疾病和老化也是一个感兴趣的问题,作为ROS失衡所产生的氧化应激可以疾病过程的结果,而非原因。(vi)研究的详细机制N0^∙/ redox-mediated信号将有助于开发新型治疗方法解决心脏衰竭。(七)现在仍不知道多少的线粒体损伤在帕金森病情况下的遗传起源和多少是由H₂O₂中生成多巴胺神经元产生的。

正如前面所讨论的,现有的证据表明,自由基发挥复杂的作用在不同的病毒性疾病,开始影响宿主细胞的新陈代谢和病毒复制和扩展他们的期望的失活对清心寡欲病毒对宿主组织的毒性影响。在病毒性疾病治疗中使用抗氧化剂可能因此被应用在许多方面和取代旧的有症状的治疗,这不会改变病毒复制。新疗法也应该目标额外的症状和病理机制,有助于病毒性疾病,如细胞因子、脂质过氧化反应,没有^∙。大多数病毒诱导活性氧生成与激活不同的信号分子等转录因子NF -κB, STAT (STAT1 STAT3)和木菠萝(JAK2)。然而,领导viral-induced基因表达的细胞内信号事件大多是未知的。一些ROS研究人员形容ROS二级信使,影响许多不同的分子过程,包括凋亡,凋亡,proapoptotic表达的基因。ROS的生理作用是很重要的,因为病毒依靠宿主细胞的生物合成机制作为细胞内的寄生虫。ROS的激活生产病毒感染没有抗病毒抗体可以扮演一个角色在等代的症状和病理感应发热的流感病毒,也可能导致内脏器官出血。因此,今天的分子病毒学家的主要挑战是要理解ROS的病理生理功能,这将提供深入了解的许多方面的病毒性传染病。ROS在宿主的免疫应答的影响病毒的发病机理和变异是另一个重要因素。ROS的毒性和反应,产生过多的过度反应的免疫反应对病毒复制的器官或组织,可以解释观察到的组织损伤机制在不同的病毒性疾病涉及免疫交互。在分子水平上了解病原体与宿主相互作用的需要host-derived小激进分子的特性,这似乎发挥重要作用在病毒感染的发病机制。一个激励的概念与自由基会导致病理的分子机制的深入研究事件发生的病毒和宿主之间的相互作用。 Therefore, more deep and detailed research must be conducted to better understand the molecular mechanism and specific apoptotic pathways involved in ROS-mediated cell death. The growing interest shown by cellular ROS researchers should provide answers for many of these unsolved questions.

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

由于空间限制,作者无法引用每个作者的工作导致细胞活性氧的研究。这项工作是支持格兰特(NSC 98 - 2313 - b - 006 - 004 - my3)授予博士Jainn-Ruey香港台湾的国家科学委员会。

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国际细胞生物学杂志》上

细胞死亡

文摘