小G蛋白Dexras1和rh及其在病理生理过程中的作用

文摘

Dexras1 rh,单体的G蛋白,是小GTPase家庭的成员参与调制的病理生理过程。Dexras1和rh是通过控制调节激素水平和Dexras1表达经历生理波动。这两个gtpase能够调节钙离子通道进而可以调节神经分泌荷尔蒙的释放。这两个gtpase防止异常已报告在细胞系细胞生长和诱导细胞凋亡。现在评论关注的角色这两个单体的gtpase和总结他们在病理生理过程中的作用。

1。介绍

各种生理过程由潜在的分子事件同步,涉及不同的信号通路。我们的知识分子事件参与调制信号通路的极大增加。调查涉及单体的G蛋白信号通路的作用仍处于初期阶段。本文试图理解的作用两个单体的G proteins-Dexras1 (Dexamethasone-induced Ras-related蛋白1)和rh (Ras同族体富集在纹状体)调制各种病理生理过程,证明他们的重要性作为潜在药物的目标。

Dexras1和rh都属于小GTPase RAS总科。Ras总科的成员是单体的G蛋白,guanosine-nucleotide-binding蛋白质,作为二进制信号开关与“上”和“关闭”状态。激活(上)和失活(Ras)和其它小G蛋白控制循环活跃GTP-bound和蛋白之间的形式(1)(图1)。Ras激活信号触发几个途径包括那些引起细胞生长、分化、和生存1]。

有许多成员拉亚像h - k - Ras基因,基因(2)和DIRAS1、DIRAS2 DIRAS3时代,宝石,mra, NKIRAS1, NKIRAS2,国家管制当局方面,RALA, RALB, RAP1A, RAP1B, RAP2A, RAP2B, RAP2C, RASL10A, RASL10B, RASL11A, RASL11B, RASL12, REM1, REM2, RERG, RERGL, RRAD,基本和RRAS2(图2)[3]。我们专注于Dexras1 (RASD1)和rh (RASD2)。Dexras1遵循昼夜模式表达的小鼠和表达水平Dexras1 rh,两者都是由激素调制(糖皮质激素、雌激素和甲状腺激素)4- - - - - -9]。这两种单体的蛋白质能够调节钙离子通道(10)进而调节释放神经传递素,在大脑7]。他们的角色在心血管疾病中,亨廷顿疾病,癌症也被调查(11- - - - - -14]。

2。Dexras1

Dexras1是一种蛋白质,在人类,是编码的RASD1基因。它也被称为RASD1 / AGS1(活化剂的g蛋白信号1)。它属于Ras总科的小GTPase [15]。Dexras1首次被发现是一个地塞米松诱导单体的Ras蛋白At-T20老鼠corticotroph细胞在1998年,表示在大脑的高浓度和低浓度的心,肝、肾、骨骼肌,胰腺,胎盘4,5,16,17]。表达Dexras1由类固醇hormones-Glucocorticoid调节,地塞米松,β雌二醇。参照Dexras1表达的机制参与upregulation糖皮质激素、糖皮质激素响应元件(GRE)被确认的3′侧翼地区(2.3 kb保利(A)的下游信号)的人类Dexras1基因。这个元素赋予糖皮质激素的快速响应能力,当插入到同源promoter-driven荧光素酶的记者。这项研究表明,所确定的GRE考试是一个关键环节来解释如何Dexras1基因对糖皮质激素迅速而深刻的感应(18]。其他刺激报道增加Dexras1表达式包括干燥应力、高渗压力,增长抑制刺激(B淋巴细胞),缺血/再灌注损伤。据报道,在鼠标,Dexras1表达式是增加心脏,大脑,肝脏和肾脏地塞米松政府和垂体的回应β雌二醇或地塞米松管理(4,9,19,20.]。然而,元素的响应β雌二醇尚未确定。

Dexras1保守域的所有所需的Ras总科鸟嘌呤核苷酸绑定,水解和互动效应。280 -胺基酸的全长cDNA Dexras1预测蛋白质分子质量计算的31700 Da (4]。Dexras1包含高度保守的结构组织三磷酸鸟苷结合口袋(Σ1 -Σ4)域和一个循环效应,参与蛋白质与其他信号分子之间的互动和完整的生物活性(图是必要的3)[21- - - - - -23]。的推导出结构Dexras1蛋白质包含几个特点Ras总科主题包括磷酸/镁绑定地区GXXXXGK (S / T) (P-loop), DXXG,鸟嘌呤基绑定循环NKXD和EXSAK [22,24]。主题区域的g - 1通过g5级特征gtpase Dexras1(中22]。此外,C末端有一个典型的创新艺人经纪公司X主题(22,24,25),一个重要的大多数Ras总科蛋白的生化特性。这CAAX主题进行酶转译后的修改(prenylation或farnesylation),调节其亚细胞定位通过促进易位Dexras1蛋白质的质膜(3,25,26]。Prenylation是一种脂质修改涉及的共价加成金合欢(15-carbon)或更常见的geranyl-geranyl (20-carbon)硫醚类异戊二烯的联系在或接近半胱氨酸残基胞内蛋白的C末端。附加的脂质需要适当的修改的功能蛋白,膜协会作为调停者或行列式为特定的蛋白质相互作用。Prenylated蛋白质起着至关重要的作用等重要的细胞过程的信号转导和细胞内贩卖通路(26]。这些修改是必不可少的促进膜协会和亚细胞定位的关键生物活性(3]。

Dexras1可能作为鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF) Gα_{i / o}蛋白质(27),因此,与G protein-coupled受体竞争扰乱receptor-G蛋白质信号(28- - - - - -30.]。据报道,Dexras1可能有双重角色激活的调节AC2(腺苷酸环化酶2)信号,同时阻止PKC蛋白激酶C和Gβγactivity-two活化剂的AC2蛋白质功能。负调节PKC Dexras1行为δ通过一个isoprenylation-dependent机制(31日]。Dexras1显著降低PKCδ自身磷酸化丝氨酸643和PKC的功能结果是一个损失δ催化活性。在PKC Dexras1δ自动调整更可能是一个因素对其影响较大的AC2活动。作为Dexras1也可以调节Gβγ信号(28,30.,32]也许Dexras1干扰多个输入,AC2函数相加或协同方式最大AC2活动。在调节Dexras1 PKC的角色δ活动可以为药物治疗提供新的治疗靶点,因为许多生理和病理生理过程与改变PKC相关联δ信号(31日]。

3所示。流值

流值,也称为RASD2,是一种新型的纹状体特定Ras-like小G蛋白与Dexras1相似(图展示近62%4(33])。rh的表达是由甲状腺激素调制(6]。假设甲状腺激素影响大脑的正常发育和功能通过激活或抑制大脑中表达多个基因7]。在这些中,RasD2基因,编码一个小GTP-binding蛋白质rh,主要是表现在大脑的纹状体区域和参与纹状体功能(34]。rh蛋白表达等中枢神经系统的不同区域的纹状体,嗅结节,海马体(游离钙CA1, CA3),大脑皮层(parietal-layers 2、3、4、6),颗粒层小脑和丘脑。然而,主要的表达水平在纹状体和嗅结节(8,33]。rh也是神经系统以外的表达在甲状腺和胰腺可能调节甲状腺激素和胰岛素分泌,分别为(16,35]。主要是参与选择纹状体能力运动活动和运动协调在甲状腺功能减退可能差别表明其对这些症状的一个子集,只负责striatopallidal综合症等典型的神经克汀病(11,36- - - - - -38]。rh是由266个氨基酸组成的4,39]。rh和Dexras1截然不同的子类,额外的域的羧基末端和N终端区域的蛋白质。这些包括一个扩展的羧基末端可变域约56个氨基酸的rh(残留210 - 266)和70个氨基酸在Dexras1(残留210 - 280)33]。氨基Dexras1和rh也是独特的,不同于Ras家庭(9]。c端领域被称为“阳离子地区”是带正电的残留丰富。阳离子的rh对与G的交互至关重要β子单元。rh交互特别是Gβ1,Gβ2,克β3 heterotrimeric G蛋白的亚基,但不是Gβ4、克β5 (40]。流值不是一个完整的膜蛋白,但同事通过转译后的修改与质膜上CAAX域(40]。

4所示。Dexras1和rh荷尔蒙水平密切相关

两个蛋白的表达都是荷尔蒙的控制之下。Dexras1表达式是由糖皮质激素如地塞米松诱导的,皮质甾酮和雌二醇(4,6,9,41]。据报道,Dexras1是调节和增加的表达在地塞米松和皮质甾酮的存在(41]。流值是由甲状腺激素调节(5,7,8]。rh是甲状腺激素相关基因大量表达在尾状6]。甲状腺功能减退强烈降低尾地区rh的表情。T3治疗规范化所有基因的表达。然而,GC-1,甲状腺激素类似物显示甲状腺激素受体的选择性β,有效的规范化表达rh和Reelin(甲状腺激素靶基因)只42]。还报道说,甲状腺激素调制影响纹状体突触可塑性的成年老鼠反过来可能导致电机行为修改。甲状腺老鼠,对待丙基硫氧嘧啶(PTU)和甲硫咪唑(MMI)(抗甲状腺药物诱导甲状腺条件),已使用有或没有后续管理T3 (43)实验目的。PTU和MMI(抗甲状腺药物也用于治疗甲状腺机能亢进。这些药物降低甲状腺激素的数量由甲状腺通过抑制酶thyroperoxidase。在小鼠抗甲状腺药物诱导甲状腺条件后,变化的蛋白质参与纹状体突触可塑性和运动行为评估。这些蛋白质包括T3核受体(TRα1、TRβ),neurogranin (RC3), Ras同族体富集在纹状体(rh)、Ca2 + / calmodulin-dependent蛋白激酶(CaMKII)和多巴胺,cAMP-regulated磷蛋白质(DARPP-32)。甲状腺的老鼠表现出显著降低TRβ、RC3和rh表达式。已经观察到T3政府推翻了TR的表达β和RC3和调节CaMKII水平以及运动行为和减少DARPP-32蛋白质磷酸化。这些发现表明,在成年小鼠甲状腺T3政府调节相关蛋白的表达在纹状体突触可塑性,改善运动行为(43]。

据报道,Dexras1和rh也影响其他激素的分泌。Dexras1起着关键作用的生长激素(GH)的监管。它显著地抑制CORT(皮质甾酮)诱导GH表达式和较低的剂量可能刺激基底GH表达式(44]。也有人建议监管Dexras1(只有在糖皮质激素和催乳素的存在)控制peripartum孕产妇胰岛素分泌。从妊娠期过渡到泌乳的特点是一个健壮的改编的孕产妇胰腺β肽。符合的损失β细胞质量,glucose-induced胰岛素分泌表达下调在早期哺乳期水坝的小岛。Dexras1胰腺内局部β肽。其分泌细胞中表达增加了地塞米松和减少了催乳素41]。击倒的Dexras1废除地塞米松对胰岛素分泌的抑制作用和蛋白激酶,蛋白激酶C, ERK1/2通路。Dexras1表达式的刺激糖皮质激素在妊娠逆转发生在怀孕期间的胰岛素分泌增加。催乳素负调节这个途径通过抑制GR / STAT5b Dexras1基因(转录活动41]。

5。Dexras1和流值在不同的病理生理过程

5.1。作用在心血管疾病

在最近的研究中,Dexras1显示其对心血管疾病治疗的影响。心房利钠因子(曾帮工)是一个强大的血管舒张,心肌细胞分泌的一种蛋白质。是参与身体的稳态控制水、钠钾,和脂肪。在肌肉细胞在心脏的上院(心房)为了应对高血压。它绑定到特定的受体,导致血容量减少,因此减少心输出量和系统性血压。曾帮工的整体效果是计数器增加血压。体积的心房的过载(VO)条件,Dexras1的差别明显对这些报道。在体外,击倒的Dexras1 atrial-derived HL-1细胞据报道,增加曾帮工secretionsignificantly。并发击倒Dexras1及其效应器Gα(o1群)或Gβ(1)γ(2)减少了内分泌反应,证明一个前所未知的负面Dexras1调制器的作用。因此,Dexras1是新兴的主音抑制剂曾帮工分泌激素分泌的充当一个调制器体积过载条件下的心脏通过抑制蛋白质的监管曾帮工。因此,可能会有一种新型分子功能和Dexras1在心血管疾病治疗的影响12]。

5.2。rh亨廷顿疾病的作用

亨廷顿氏病(HD)是一种遗传神经紊乱,引起各种症状包括不自主运动、笨拙,缺乏集中,记忆衰退,情绪波动,和抑郁。它是由异常扩张的CAG重复位于外显子1杭丁顿蛋白基因编码的蛋白质(计画)。不正常的杭丁顿蛋白蛋白质或突变杭丁顿蛋白(mHtt)聚合,形成团块。越来越少的纹状体块的HD患者比其他大脑区域或身体其它部位的表明凝结的蛋白质可能会以某种方式保护细胞。增加rh细胞不正常的杭丁顿蛋白(mHtt)导致更少的块表明rh可能负责防止异常蛋白质凝结。rh预防凝结,但它已经表明,突变体的细胞毒性计画是极大地增强了rh的蛋白质。HD患者显示了纹状体选择性萎缩。流值,表示在纹状体,被发现比正常更紧密结合突变杭丁顿蛋白的蛋白质。一个转录后的rh修改mHtt通过类泛素化过程,包括添加蛋白质SUMO1计画(小泛素修饰符)突变体(mHtt)。rh SUMO-E3连接酶的性质和介导突变杭丁顿蛋白(mHtt)细胞毒性45]。的RHES-mediated sumoylation突变计画最终导致其解集和神经毒性增强通过增加水平的有毒的可溶性形式的变异计画。这些发现导致新的治疗策略设计药物,专门针对rh HD治疗计画在纹状体和介导突变表达毒性(13,46,47]。

5.3。在节奏的监管作用

有人建议,Dexras1调节生物钟。它经历了一个昼夜的模式表达式并与调制光和nonphotic响应的生物钟39,48,49]。哺乳动物的主时钟,位于视交叉上核(SCN) [50),是光敏感时间线索和Dexras1是这些过程的一个关键因素。建议昼夜周期的同步或circannual周期与环境(生物钟)实现主要是由于雾沫的明暗(LD)周期或一天的关键时期长度增加可能会同步的生物钟环境周期(51]。其他次要因素也可能使乘火车生物钟,例如,食物可用性(52]。

Dexras1起着重要的作用在调节时间限制进食的行为结果和射频的视交叉上核的响应。据报道,损失Dexras1 light-entrainable节奏有深远的影响和时间视交叉上核时钟。这项研究表示,预定喂养改变视交叉上核的时机生物钟Dexras1-deficient老鼠(53]。动物适应条件有限的粮食供应增加food-seeking行为,或联邦航空局(食品先行活动),几个小时前食品演示。Dexras1,调制器的多个输入到视交叉上核(中央昼夜起搏器哺乳动物),在调节的影响限制饲养(RF)在视交叉上核活动的节奏和基因表达被检查。联邦航空局的昼夜节律被认为是由food-entrainable控制振荡器(FEO说)以外的视交叉上核(SCN);射频时间表是强有力的授时因子能够吸入代谢和激素节律振荡器外围的食物。增强表达式Dexras1 FAA的老鼠可能不足,因此,被解释为更大的减少在视交叉上核的抑制效应FEO说food-restricted条件下输出。这可能是由于失去Dexras1表达式在视交叉上核,本身,或者在FEO说(SCN)的独立于任何影响。本研究报道,Dexras1加重了敏感性的基因消融SCN-driven节奏的日间射频同步的影响。因此,它被发现,没有Dexras1糖分会让SCN扰动造成限制饲养(53]。

生物钟同步大多数动物的生理和行为的昼夜循环。昼夜神经元的特定群体具有专用功能控制的生理行为及其反应温度和光线的输入(54]。果蝇和哺乳动物都依赖专用昼夜光感受器(哭,视网膜)和规范视觉感光同步与LD昼夜节律周期(55- - - - - -57]。有很多提议关于夹带的生物钟理论。也表明,大多数监管者的生物钟(每哭基因/基因产物)进行转译后的修改特别是酪蛋白激酶磷酸化的我(CK-I)和Dexras1已被证明为CK-I磷酸化的网站(58]。

Dexras1也已被证明能够接受生理变化表达和活动在老鼠身上,但其作用调制的昼夜节律仍在讨论39,48- - - - - -51,58- - - - - -60]。下游Dexras1已被证明是一个生理的目标神经元一氧化氮合酶(nNOS)介导的信号61年,62年)调节透光和nonphotic输入生物钟在视交叉上核(SCN)。这需要协调的NMDA受体信号的信号级联,GPCR信号,ERK1/2激活。老鼠体内的研究报道,缺乏Dexras1表达展览改变调控光和nonphotic哺乳动物生物钟的反应。Dexras1影响光的敏感性,抑制或激活time-of-day-specific信号通路调节细胞外signal-regulated激酶(ERK) /增殖蛋白激酶(MAPK) [20.,63年]。Dexras1一直牵连receptor-independent活化剂的Gi / o-protein信号(64年)以及MAPK级联的上下文相关的调制器和其他信号转导途径,包括腺苷酸环化酶(ACs)和门冬氨酸氧化receptor-nitric——(没有)介导的信号(19,29日,32]。早期的晚上,光致NMDA受体的激活导致nitrosylation-dependent增强的鸟嘌呤核苷酸交换活动的Dexras1 Dexras1激活MAPK通路,促进光重置。曝光的深夜导致激活Gs-coupled PAC1(垂体腺苷酸Cyclase1)受体,这些信号通过Gα年代和Gβγ四肢MAPK级联。Dexras1限制垂体腺苷酸环化酶的能力(PAC),抑制PAC1-mediated MAPK途径激活通过抑制Gβγ信号事件以及AC(腺苷酸环化酶)。Dexras1可能抑制交流间接receptor-independent增强的补药G_{i / o}α活动。(图5)。延长7 kDa c端阳离子域Dexras1被确认为一项有约束力的合作伙伴的c端PSD95 /了解/ ZO-1配体nNOS(阉鸡)64年与nNOS[],支架蛋白相互作用65年)和一个三元复杂的形式。当三元复杂(绑定到GDP)接收外部信号通过NMDA受体,它会导致S-nitrosylation Dexras1半胱氨酸11,三磷酸鸟苷绑定一个明显的先决条件,它变得活跃生产下游信号(19)(图6)。在最近的一项研究中禁忌被确定为一项有约束力的合作伙伴Dexras1 [66年]。禁忌是RNA-Recognition主题的家庭成员(RRM)含有蛋白质67年]。共激活剂的分子(cAMP反应元件结合蛋白)和已经知道为转录激活和镇压68年- - - - - -71年]。在细胞核,Rasd1结合禁忌,在转录水平调节cAMP-dependent通路。绑定的Rasd1禁例调节禁忌的功能通过改变禁忌从共激活剂辅阻遏物的依赖路径与镇压的分子目标基因的一个子集,NR4A1 NR4A2。这个过程涉及到三磷酸鸟苷水解Rasd1活动和需要交互的Rasd1长篇禁忌CRE-site的子目标。NR4A1和NR4A2 clock-controlled基因振荡在多个组织(72年,73年)的表达式是调节在营地通路的激活(69年]。因此,调制NR4A1和NR4A2表达Rasd1和禁忌可能产生重大影响的生理控制,和这个过程的中断可以引起代谢疾病和癌症发展(72年- - - - - -75年]。因此,Dexras1成为一种重要的蛋白质,可以调节生物节律。

5.4。rh / Dexras1神经递质作用介导的行为(s)

rh影响多巴胺(D1和D2)受体介导的行为(s)。调查报告,在老鼠,rh通常抑制行为引起D1、D2受体聚集有关,仅靠D2受体刺激。然而,rh似乎促进D1-specific修饰的行为(76年]。也被报道,rh蛋白质含量影响运动活动和焦虑会影响取决于性别但rh蛋白质含量不影响D1、D2合作在两性77年]。有人建议,rh和Dexras1影响多巴胺D1受体介导信号通过腺苷酸环化酶(78年]。它也被报道,安非他命(两栖的,精神刺激剂)移植Dexras1表达式的前额叶皮层(PFC)老鼠。两栖的的影响PFC Dexras1表达,被D2(多巴胺受体拮抗剂)和部分由糖皮质激素受体拮抗剂相似行为激活在drug-naive急性两栖的动物和两栖的挑战在致敏动物过敏。在PFC Dexras1水平变化可能导致异常的G蛋白偶联受体,改变皮质敏感性精神刺激剂(79年]。除此之外,表达模式变化的Dexras1酒精暴露已报告在产前的胚胎。Dexras1水平下调在胚胎时母亲小鼠暴露于酒精。因此,这两种gtpase可以潜在的治疗靶点的药物滥用的80年]。

5.5。作用在癌症

Dexras1也被建议在癌症中的作用(细胞的异常和不受控制的增长)。Dexras1 RAS总科的成员属于细胞生长、分化、和生存,但调查也报道,Dexras1抑制异常细胞生长。在单独使用化验NIH-3T3小鼠成纤维细胞,MCF-7人类乳腺癌细胞系和人肺腺癌A549细胞行,Dexras1转染G418-resistant殖民地的数量显著减少,而k, Ras蛋白家族的一员,没有效果。表达Dexras1抑制A549细胞感染腺病毒工程日志增长阶段在体外和增加的百分比细胞发生细胞凋亡。抗生长行动也被观察到在活的有机体内的表达式Dexras1抑制A549细胞的皮下肿瘤生长在无胸腺的裸体小鼠。这些数据表明,Dexras1作为RAS总科的一员,经常促进正常细胞生长,但也起到了积极的作用在防止异常细胞生长(癌症)14]。最近有报道称Calycosin凋亡的upregulation Dexras1 MCF-7在人类乳腺癌细胞。Calycosin,从中医草药中提取的主要组件黄芪在低浓度刺激雌激素受体阳性扩散MCF-7人类乳腺癌细胞。高浓度的calycosin显著抑制MCF-7细胞的增殖,促进细胞凋亡。bcl - 2的表达(一个antiapoptosis蛋白质,抑制或抑制细胞凋亡)减少与calycosin MCF-7细胞和伯灵顿的表达(一种蛋白质,它加速了程序性细胞死亡通过绑定和得罪,bcl - 2细胞凋亡抑制因子)的增加,这与Dexras1表达升高显著相关。Dexras1监管者在MAPK-mediated级联导致细胞增殖或凋亡。这些观察表明,相对较高的浓度calycosin引发细胞凋亡的线粒体凋亡途径移植Dexras1 [81年]。因此,Dexras1也可能是癌症的一个重要的治疗目标。

6。未来的视角

在当今时代,随着生活方式的变化,人口一般来说,由于他们的工作压力很大的,维持家庭的生存,他们的需求。紧张的生活方式和环境可能与许多病理生理条件。这篇评论都集中在两个gtpase Dexras1 rh,改变体内激素水平和表达这两个gtpase受激素在应力状态得到改变。这两个gtpase作用在许多病理生理过程如亨廷顿疾病,心血管疾病,调节节奏,神经传递素介导的行为,和癌症。关注这两个gtpase可能导致潜在治疗许多病理生理条件和压力相关的疾病。因此目前的审查建议Dexras1和rh巨大的潜在治疗靶点在未来的重要性。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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