p38δMAPK:被忽视的同种型的新兴角色

文摘

p38δ有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)是一个独特的压力响应蛋白激酶。虽然p38 MAPK的家庭作为一个整体已经涉及各种各样的生物过程,p38的特定角色δ在细胞MAPK信号及其贡献目前缺乏生理和病理条件。最近新兴的证据,然而,为特定的人们提供了一些见解δMAPK信号。重要的是,这些研究有助于强调功能的相似性以及人们之间的差别δMAPK和p38 MAPK激酶家族的其他成员。在本文我们将讨论当前p38的分子机制的理解δMAPK活性。我们为p38轮廓的作用δMAPK在重要细胞分化和细胞凋亡等过程,以及病理条件如神经退行性疾病、糖尿病和炎性疾病。有趣的是,人们的不同的角色δMAPK在肿瘤发展最近也被报道。因此,我们认为这正是p38证据δMAPK作为肿瘤促进剂和肿瘤抑制基因。总之,当我们p38的知识δMAPK有所进展自1997年其识别,我们理解这一特定同种型在许多细胞过程仍然明显落后于同行。

1。p38同种型进化

第一个原型p38 MAPK家族的成员,人们αMAPK,于1994年由四个独立的团体。孤立是38 kDa迅速酪氨酸磷酸化蛋白在脂多糖刺激1),作为一个分子结合pyridinyl-imidazole药物抑制促炎细胞因子的合成(2]和MAPK的活化剂活化蛋白激酶2 (MAPKAP-K2 / MK2型)和小热休克蛋白在细胞刺激与热休克或白介素- 1 (IL) (3,4]。其次是随后p38的识别βp38 MAPK在同一年γMAPK在1996年,最后人们δMAPK在1997年(5- - - - - -9]。的产品酿酒酵母HOG1基因,渗透调节和细胞周期的一个重要组成部分,被发现的同系物p38 MAPK [10]。这个保护从酵母到哺乳动物十分重要,因为它表明p38家庭负责重要的细胞过程。MAPKs进化史的一项研究表明,每个p38 MAPK家庭成员从一个祖先进化而来的。事实上似乎MAPK12 (p38γ)出现的串联重复MAPK11 (p38β22号染色体)而MAPK14 (p38α)和MAPK13 (p38δ)随后导致一个节段MAPK11-MAPK12基因的重复单元6号染色体上(11]。这些基因的复制似乎发生在物种分离线虫但是节肢动物物种分离后。有趣的是,与其他p38亚型,MAPK13尚未确定在硬骨鱼类的11]。这表明MAPK13基因删除事件可能发生后续的基因复制这些物种的进化。重复基因通常被认为是功能冗余的起源和最终沉默。的进化保存四个p38 MAPK亚型因此表明个人家庭成员的功能分化。因此,虽然大多数的研究集中在p38α和人们βMAPKs,每个同种型本身是一个重要的激酶与不同的细胞功能。本文旨在强调以前被忽视的人们的组件δMAPK信号通路和强调最近的进展,我们对人们的理解δMAPK参与多种生理和病理过程。

pyridinyl-imidazole抑制剂的使用在很大程度上推动了进步我们对人们的理解α和人们βMAPK信号、函数和基板。两个人们α和人们βMAPK由SB203580抑制高度敏感,SB202190和新化合物,如l - 167307 (2,5,12]。相比之下,人们的观察δMAPK由pyridinyl-imidazole化合物对抑制阻碍了其在细胞研究事件(7,9]。微分对这些药物的敏感性可以归因于氨基酸序列的变化在这些化合物的ATP结合口袋竞争性结合,通过互动与附近氨基酸。Thr106 p38的α和人们βMAPK的主要决定因素已被确定为咪唑抑制剂特异性定位药物与His107和Leu108从而防止ATP绑定(13]。相当于在p38残渣δMAPK是蛋氨酸(遇到),大侧链的阻止这些抑制剂的绑定。事实上,替换Met106 p38δMAPK和刺被发现赋予一些敏感抑制SB203580 [14]。相反,人们αMAPK突变体中Thr106被替换为满足显示对抑制的敏感性降低SB203580 [15]。不幸的是,没有强有力的人们δMAPK特异性抑制剂已被确认。虽然二芳基脲化合物BIRB796变构抑制p38δMAPK在高浓度时,它也是一个强大的p38抑制剂α,β,γMAPK [16]。在不同浓度的BIRB796并结合SB203580一些用于识别p38的可能δ具体MAPK信号通路,可能影响其他p38 MAPK的亚型,尤其是人们γMAPK,翻译时必须考虑任何结果。

2。p38δMAPK表达和激活

毫不奇怪,人们δMAPK股票高度相似的蛋白质序列与其他p38 MAPK亚型。它显示61%,59%,65%氨基酸p38的身份α,β,γ分别MAPKs [7]。人们之间的差异序列δMAPK和其他p38 MAPK家庭成员可以观察到在ATP绑定的口袋里。这后果抑制剂敏感性和底物特异性。另一方面,最大的序列相似性在于高度保守的激酶域,四个亚型共享> 90%氨基酸身份(17]。在激酶第八子域名(XI),人们δMAPK具有TGY双重磷酸化主题p38 MAPKs的标志,是守恒的所有已知的哺乳动物中p38亚型(7- - - - - -9,18]。p38δMAPK在人体组织具有明显的分布剖面相对比p38有限α和人们βMAPK亚型,主要是广泛表达(8]。高水平的人们δ信使rna已发现在内分泌组织如唾液、垂体,前列腺,肾上腺,而更温和的表达水平在胃里,结肠癌、气管、胰腺、皮肤、肾、肺(8]。这个微分表达在不同的细胞和组织类型是p38的表明一个特定的生物效应δMAPK激活这些细胞类型,不同于其他的家庭成员。

小鼠的人们δMAPK氨基酸序列有92%相同的人类的序列和p38的成年小鼠显示了类似的模式δMAPK表达的人体组织,也就是说,肺癌、睾丸,肾脏和肠道上皮细胞(18]。小鼠p38δMAPK表达变化在不同阶段发展中老鼠胚胎。在9.5天主要表达在发展中肠道和鼻中隔横骨,而通过15.5天表达式扩展大多数发展中上皮细胞(18]。这表明,人们δMAPK在胚胎发育有作用。然而,p38的淘汰赛δMAPK导致老鼠都是可行的和肥沃的,表现出正常的表型(19]。此外,当人们β和人们γ零老鼠以及人们γ/ p38δ双基因敲除(KO)小鼠的表型也正常(19,20.),p38的基因消融αMAPK在天胚胎致死10.5 - -11.5 (21]。功能之间的冗余和p38 p38亚型是一个可能的解释α,β,或者,γ补偿损失的人们δ在开发过程中MAPK活性。然而,人们似乎αMAPK在早期发展中起着至关重要的作用,其损失无法克服。

p38α,β,γMAPK亚型变化被激活的细胞外环境的物理和化学性质与不同的触发包括环境压力信号,炎性细胞因子和促有丝分裂的刺激1,5,6,22]。使用瞬变表示epitope-tagged p38δMAPK, p38的类似的激活配置文件定义δMAPK [7- - - - - -9]。强烈激活环境改变渗透性,紫外线(UV)辐照和氧化。也适度激活化学压力和促炎细胞因子,包括亚砷酸盐、茴香霉素,肿瘤坏死因子(TNF)α和il - 1。尽管他们激活配置文件类似,p38的激活水平的差异δMAPK和其他p38 MAPK亚型的报告。例如,尽管hyperosmolarity p38似乎刺激α和人们δ类似的程度,在低渗的条件下,人们α比p38 MAPK更强烈激活δMAPK [7]。一系列MAP3Ks已经涉及p38 MAPK通路的激活,包括灵魂(mixed-lineage激酶),TAK1(转化生长因子β活化激酶1),ASK1(细胞凋亡信号调节激酶1),陶(里的氨基酸),DLK1 (dual-leucine-zipper-bearing激酶1)MEKKs,和ZAK1(亮氨酸拉链和无菌α主题激酶(图1)1)。到目前为止人们个人的贡献δMAPK信号特别是尚未理解(23- - - - - -28]。进一步上游MAP3Ks是一个复杂的网络涉及Ras /ρ的家人的小GTP-binding蛋白质和heterotrimeric g蛋白耦合的受体(29日,30.]。这增加了从各种刺激信号的多样性导致p38 MAPKs和其他信号通路之间的串扰。

上游的直接活化剂负责双磷酸化p38 MAPK TGY主题是MAPK激酶(MKKs)。p38δMAPK是独一无二的,因为它可以由四个独立的MKKs:激活特定MKK3 p38 MAPK和MKK6和物MKKs-4和7 (7- - - - - -9,18]。然而,信息这些个人MKKs p38的具体贡献δ激活MAPK在不同的细胞类型和缺乏多样化的条件下。目前的证据表明,p38的激活δMAPK明显受到自然和刺激的强度以及所涉及的细胞类型。这可能是不同程度的表达式的结果MAPK信号级联的上游组件在不同的细胞类型。例如,MKK3 p38的主要直接激活δMAPK磷酸化紫外线辐射,高渗的冲击和肿瘤坏死因子α在小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)细胞31日]。它似乎也是主负责p38激酶δ激活MAPK在回应转化生长因子-β1 (TGF -β1)内生p38 MKK3缺陷损害δ激活了TGF -β1在小鼠肾小球系膜细胞(32]。另一方面,MKK6被确认为p38的主要催化剂δMAPK在KB(海拉)细胞il - 1,茴香霉素或渗透压力(9]。此外,据报道,MKK7负责p38的激活δMAPK在293 t细胞过氧化压力,由胰岛brain-2的脚手架作用[33]。当前人们的理解变得更为复杂δMAPK激活的可能性,在某些情况下,两个MKKs可能的合作是必要的。虽然MKK4优先磷酸化酪氨酸物,MKK7优先磷酸化物刺(34- - - - - -36]。因此,必须考虑可能的联合活动这两个MKKs可能需要完全使磷酸化p38δMAPK在酪氨酸和刺残留。有趣的是,两个报告概述p38 MKK-independent机制激活αMAPK通过自身磷酸化(37,38]。在检测到自身磷酸化活动本质上活跃的人们δ突变体(39,40),没有这样的途径激活内源性p38的观察δMAPK同种型。

一个重要的因素在决定生物p38的后果δMAPK磷酸化激活信号的强度和持续时间。p38δMAPK激活发生在几分钟内差别在很大程度上是瞬时激活和对这些刺激(17]。这是由于蛋白质磷酸酶的监管行动又似乎特异性。而p38 MAPK磷酸酶1灭活δMAPK在HEK293FT细胞,它不与人们互动δMAPK在NIH3T3细胞线(41,42]。蛋白质的丝氨酸/苏氨酸磷酸酶PP1和PP2A也被证明参与p38δMAPK磷酸化,冈田酸(OA) PP1 / PP2A抑制剂,导致人们增加δ在人类表皮角化细胞MAPK活性(43]。

3所示。小说p38δMAPK基质

虽然p38 MAPKs proline-directed激酶,底物特异性也由对接域MAPK本身和靶蛋白(44]。因此,尽管人们δMAPK底物特异性重叠在某种程度上与人们α,β,γMAPKs,有一些显著的差异。p38 MAPKs的常见基质包括MBP、PHAS-1和转录因子ATF2 SAP1 Elk-1, p53(图1)。相比之下,然而,基质如MAPK活性蛋白激酶2 (MAPKAP-K2)和MAPKAP-K3 p38的主要下游激酶α和人们βp38 MAPK不是磷酸化δMAPK [7- - - - - -9,45)(表1)。

3.1。τ

当时的人们δMAPK首次描述了microtubule-associated tau蛋白被确认为一个强大的在体外的基质p38δMAPK [46]。τ是细胞骨架网络的一个组成部分,并在正常情况下稳定微管组装通过绑定β微管蛋白。磷酸化的τT50 p38δMAPK原因它功能修改和提高其促进微管组装的能力。这种影响在神经母细胞瘤在应对渗透压休克τT50 p38后不久发生磷酸化δMAPK激活,帮助神经元对渗透性变化的适应性反应46]。不过看来,随后hyperphosphorylationτ的额外的网站使其分离的细胞骨架,从而促进其自组装(47]。此聚合破坏微管网络和神经原纤维缠结的发展贡献48]。值得注意的是,老年痴呆症和其他神经退行性疾病被称为tauopathies的特点是大脑中的聚合这些神经纤毛结构(49]。因此p38的明确定义的角色δMAPK在神经退行性疾病的发病机制,使其成为良好的潜在治疗这些疾病的目标。

3.2。Stathmin

人们有一个角色的进一步证据δMAPK在microtubule-associated蛋白细胞骨架调节stathmin也被定性为一个好的人们δMAPK衬底在体外在转染细胞暴露于渗透冲击(50]。stathmin的正常生理作用是隔离免费微管蛋白,增加微管解聚[51,52]。可能的磷酸化stathmin p38δMAPK块破坏微管的能力,因此能促进微管聚合和提高细胞生存压力条件下。

3.3。eEF2K

p38茴香霉素刺激δMAPK已被证明是主要p38 MAPK同种型磷酸化真核延长因子2激酶(eEF2K) [53]。激酶和磷酸化的eEF2K Ser359灭活结果删除eEF2抑制磷酸化。eEF2反过来促进了运动的核糖体沿着mRNA在翻译(54]。这表明,通过抑制eEF2K因此激活eEF2, p38δMAPK负责驾驶与应激反应相关的蛋白质的翻译。符合这一假设是MKK3/6-p38的观察δMAPK-eEF2K通路髓细胞是参与生产的促炎细胞因子TNFα在细菌LPS诱导急性肝疾病(55]。这些差异在底物特异性结合其独特的组织分布剖面表明,尽管相似之处刺激p38的后果δMAPK可以明显不同的其他p38 MAPK亚型。

4所示。p38δMAPK功能和人类疾病的新角色

因为人们的发现δMAPK在1997年,它已经涉及到一系列不同的生理活动,即分化,细胞凋亡,细胞因子的生产(图1)。最大的理解,它参与这些细胞过程已经实现从工作中使用角化细胞和以前大多数这些研究综述(56,57]。研究是建立p38现在新兴δMAPK作为管理者的这些过程在其他细胞类型。由于在过去的五年里人们δMAPK还涉及糖尿病的发病机理,炎性疾病和癌症。这一进展是随着人们的发展来实现δMAPK KO小鼠模型被证明是一个有用的工具在阐明p38的新角色δMAPK在活的有机体内。

4.1。分化和牛皮癣

许多不同的研究已经确定了p38的角色δMAPK在角化细胞分化,这一过程正常表皮内稳态的精确控制的关键。p38δMAPK诱发角化细胞分化调节involucrin的表达,角化细胞终端分化的标志(58- - - - - -60]。p38δ由12 - MAPK激活O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA)、钙、OA、绿茶多酚与involucrin子活动增加,信使rna,蛋白质表达,以及水平和活动增加AP1和C / EBP转录因子(58,59,61年]。重要的是,这些反应是观察到的人们α/βMAPK抑制剂。除了p38γMAPK在角化细胞中表达的不好60)确认p38的特定角色δMAPK。Involucrin表达式还可以进一步调节角质细胞coexpressing p38δMAPK和PKC,δ或亚型(59]。注意cholesterol-depleting代理和超表达MKK6 / MKK7曾被证明诱导involucrin通过激活p38的表达αMAPK [60,62年,63年]。这种突出的意义刺激类型决定p38 MAPK同种型激活。p38的进一步作用δMAPK在角化细胞分化最近被确定。p38δZO-1的MAPK表达可以调节上皮紧密连接与角化细胞分化相关膜蛋白(64年]。抑制p38δMAPK导致损耗ZO-1蛋白质钙诱导分化角质细胞而其他结蛋白不受影响(64年]。牛皮癣是一种良性的,慢性炎症性皮肤病,特点是角质细胞的增生和分化以及炎性细胞因子的表达增加。人们考虑到重要的角色δMAPK在角化细胞分化,异常的人们也就不足为奇了δMAPK信号与银屑病的发病机制。MAPK13基因的表达通常是调节在牛皮癣65年]。此外,p38的增加δ(以及-α和- - - - - -β)MAPK活动中发现银屑病病变相比nonlesional银屑病皮肤。后治疗牛皮癣,磷酸化p38 MAPK水平回到那些冷漠的皮肤(66年]。

在角化细胞分化p38进一步对其的作用δMAPK也涉及造血作用。在人类原发性红细胞细胞,人们δMAPK mRNA只是随着p38表达在晚期分化αMAPK越来越激活的是(67年]。这可能表明p38的功能作用δMAPK在红血球膜重塑和去核。有趣的是,人们的增加δMAPK mRNA和蛋白表达是观察血液单核细胞分化为巨噬细胞(68年]。这表明人们的角色δMAPK在函数获得成熟的巨噬细胞。一个可能的候选人是吞噬作用鉴于微管相关蛋白stathmin是这样一个强大的人们δMAPK衬底。

最近,人们δMAPK已被确定为一个组件的区别在骨修复69年]。在伤口愈合过程中骨细胞分化,野生型(WT)单核细胞分化的钙化/成骨与肽LL-37 monoosteophils在治疗。p38δMAPK蛋白质和mRNA monoosteophils而未分化的单核细胞中高度表达。单核细胞从p38δMAPK KO小鼠不能这种区别,表明p38的至关重要的作用δMAPK在这个过程69年]。

4.2。细胞凋亡与糖尿病

在角化细胞分化及其重要作用,人们δMAPK也被确认为角化细胞凋亡的调节。这种双重功能的作用可能是由于重叠的分化和细胞凋亡信号通路(70年]。以及诱导involucrin表达式(61年),OA同时破坏线粒体膜电位和caspase-dependent凋亡的原因43]。过度的人们δMAPK增强了此OA凋亡形态学驱动。这种反应是特定于人们δMAPK激活,因为它发生在人们的存在α/βMAPK抑制剂SB203580 [43]。此外,人们δMAPK coexpressed MEK6或PKCδ,上游p38 MAPK活化剂,引起一个OA引起的凋亡反应相似,但在缺乏外部刺激。这也是独立于SB203580,再排除贡献从其他p38 MAPK亚型(71年]。有趣的是,并发p38δMAPK的激活和失活proproliferative MAPK ERK1/2观察OA刺激和PKCδ/ p38δMAPK coexpression [43,61年,71年]。事实上减少ERK1/2似乎激活细胞凋亡的关键组成性激活抑制PKCδ/ p38δMAPK介导细胞凋亡(71年]。因此,它可能是一个特定的平衡prosurvival ERK1/2和proapoptotic p38δMAPK在决定角化细胞的命运至关重要。在这个平衡调节,p38δMAPK和ERK1/2形成一个复杂的PKC转移到细胞核在刺激的δ。这个核本地化促进ERK1/2核磷酸酯酶失活,同时保持p38δMAPK激活(71年]。

p38的作用δMAPK在细胞凋亡最近被证实在活的有机体内使用p38δMAPK KO小鼠。老鼠缺乏p38δMAPK显示低五倍的胰腺β细胞死亡的氧化应激反应比WT老鼠和提供保护对高脂饮食导致的胰岛素抵抗[72年]。这似乎p38的链接δMAPK糖尿病的发病机制、疾病的特点是降低胰岛素敏感性和胰岛素生产减少胰腺β细胞(72年]。p38 MAPK通路活动增加确实被观察到在1型和2型糖尿病和高血糖与晚期并发症,包括神经病变、肾病(73年,74年]。p38δMAPK专门还涉及胰岛素分泌的调节。磷酸化的人们δMAPK负调节蛋白激酶的活性D1 (PKD1),已知的神经内分泌细胞分泌(积极的监管机构72年]。因此,明显激活PKD1一直在观察胰腺β细胞缺乏p38δMAPK。随着人们δMAPK通常是相当高度表达胰腺这有助于提高胰岛素分泌和改善葡萄糖耐量p38δMAPK-null老鼠(72年]。p38中的关键作用δMAPK在整合胰腺的胰岛素分泌和生存β细胞是一个有吸引力的潜在治疗人类糖尿病的治疗目标。

4.3。生产和炎症细胞因子

p38的途径之一αMAPK被发现是通过识别作为管理者的促炎细胞因子生物合成(2]。因此,它的作用在细胞因子信号和cytokine-dependent炎性疾病特征。因此,使用p38一些最近的研究δMAPK KO小鼠模型集中在识别p38的特定角色δMAPK在炎症。人们的研究δMAPK KO小鼠以及myeloid-restricted p38的删除δ表明p38 MAPK在老鼠δMAPK需要招募中性粒细胞炎症(网站75年]。p38δMAPK和其下游目标PKD1相反的调节PTEN活动控制中性粒细胞外渗和趋化性。中性粒细胞炎症地点的积累是触发inflammation-induced急性肺损伤(ALI)可导致急性呼吸窘迫综合征(ARDS),高死亡率的一个条件(76年]。因此,异常p38δ-PKD1信号可能发挥重要作用在阿里和ARDS的人类。

类风湿性关节炎是一个典型的例子涉及慢性炎性疾病的促炎细胞因子的合成导致滑膜增生和关节破坏(77年]。虽然人们δMAPK(连同-α,β,γ)是表示在风湿性关节炎患者滑膜的激活水平低于其他四个p38 MAPK亚型(78年]。尽管如此低水平的激活新的研究已经确定了人们δMAPK作为重要组成部分关节损伤胶原诱导的关节炎模型。p38γ/δ^−−/老鼠显示减少关节炎严重性相比WT老鼠(79年]。减少关节破坏降低il - 1的表达β和肿瘤坏死因子α以及降低T细胞增殖,干扰素γ,IL-17生产。缺乏的人们γ或者人们δMAPK仅产生了中间的影响,表明关节炎发病机制的重要角色两个亚型。

促炎细胞因子也扮演了一个重要的角色在气道炎症性疾病的发病机制,包括哮喘,慢性阻塞性肺病(COPD),囊性纤维化。虽然增加粘液生产与这种疾病的发病率和死亡率底层的分子机制仍有点不清楚(80年]。粘液生产的关键驱动程序被认为是IL-13生产的免疫细胞,导致粘蛋白基因表达(81年,82年]。在过去的几年里人们δMAPK一直与信号通路负责控制IL-13驱动粘液生产过剩。MAPK13基因表达明显增加严重COPD患者的肺83年]。小说对p38抑制剂增加活动δMAPK阻塞气道粘液生产IL-13在人体上皮细胞(83年]。因此,患者的过敏性气道疾病存在一个潜在的治疗干预的机会应该具体的人们δMAPK抑制剂成为临床上可用。

5。p38δMAPK和癌症

近年来,p38 MAPK信号通路的功能在恶性转变已经深入研究。因此,最好的同种型特征,p38αMAPK,已被确认为肿瘤促进剂(84年- - - - - -86年和肿瘤抑制基因87年- - - - - -89年]。最近的研究现在也有牵连的人们δMAPK在癌症发展和进展。就像人们αp38 MAPK,δMAPK也似乎赞成和antioncogenic角色,根据细胞类型进行了研究。

人们的兴趣δMAPK作为一个潜在的肿瘤促进剂是基于p38的证据δMAPK表达和激活显著增加等多种癌细胞系的人类皮肤原发性鳞状细胞癌(65年),头颈鳞状细胞癌肿瘤细胞和(85年)、胆管癌和肝癌细胞系(90年]。p38δMAPK首次显示出促进恶性表型(超过八年前)在头颈部鳞状细胞癌(HNSCC) [85年]。是显示调节HNSCC入侵和扩散通过控制矩阵的表达metalloproteinase-1和-13 (85年,91年]。此外的表达显性负p38δMAPK的能力受损皮肤HNSCC细胞植入在免疫缺陷小鼠的皮肤以及抑制异种移植的发展(85年]。

p38δ已经利用证明p38 MAPK-null老鼠δMAPK的发展需要多级化学皮肤致癌作用在活的有机体内。与WT老鼠相比,人们δMAPK-deficient老鼠显示敏感性降低,12-dimethylbenz (a)蒽/ 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate诱导皮肤癌显著延缓肿瘤发展(92年]。此外,肿瘤数量和规模都大大减少与WT老鼠(92年]。这减少致癌作用与降低水平的proproliferative ERK1/2-AP1信号和转录激活信号传感器和催化剂降低3 (Stat3) [92年]。ERK1/2-AP1通路是一个关键的癌症促进级联以前涉及皮肤致癌作用[93年,94年]。Stat3同时是一种致癌的转录因子参与化学和UVB-induced变换(95年]。这也是proproliferative和在血管生成过程中发挥作用和侵犯96年,97年]。因此人们δMAPK促进扩散通过Stat3可能是致癌的一个重要机制,促进人们δMAPK。同样,人们δMAPK KO小鼠减少了k - ras基因易感性的发展推动肺肿瘤发生。与WT老鼠相比,人们δ^−−// K-RasG12D^{+ /−}老鼠显示显著降低肿瘤数量,平均肿瘤体积,肺肿瘤总额/ (92年]。这与人们αMAPK-deficient老鼠显示肺上皮细胞的增生和增加K-Ras-induced肺肿瘤发展(88年]。这再次强调了个人的独特的和经常反对功能p38 MAPK亚型。

p38特定角色的进一步证据δMAPK在促进癌症恶化最近一直在胆管癌(CC) [90年]。p38δMAPK表达调节CC与胆道正常组织相比。然而,廉价的人们δ小干扰rna转染MAPK表达被显著地抑制CC的能动性和侵袭性细胞。相比之下,人们的过度δMAPK在这些细胞导致增强的入侵行为。值得注意的是,人们δMAPK可能被证明是一个有用的标志CC在肝细胞癌的鉴别诊断,它缺乏表达(90年]。

相比之下p38的特征相对较好作用δMAPK作为肿瘤启动子自2011年以来,越来越多的报道概述其作为肿瘤抑制基因的活动。第一个迹象p38的肿瘤抑制作用δMAPK在小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)。p38δ^−−/(和p38γ^−−/)mef显示增加细胞活性与WT细胞(98年]。此外,尽管WT成纤维细胞停止增殖confluency达到100%之后,人们δ^−−/mef持续增长,形成焦点,而不是一个单层(98年]。这接触抑制的解除管制是重要的,因为它是一个恶性转化的标志(99年]。我们的最近的研究还发现了p38的角色δMAPK在食管鳞状细胞癌(OESCC)的控制移民,入侵和接触抑制、流程为主要的发展是至关重要的肿瘤远处转移(One hundred.]。门的人们δMAPK在OESCC细胞缺乏内源性表达明显受损的细胞增殖,迁移和入侵以及显著减少殖民地上形成的数量相比,软琼脂WT。这些影响是进一步加强与既定的细胞转染p38的活动形式δMAPK [One hundred.]。此外,人们δMAPK表达似乎影响OESCC的化学敏感性细胞凋亡。我们最近的研究表明,OESCC细胞p38表达δMAPK更敏感比p38顺铂、5 -氟尿嘧啶联合治疗δMAPK-deficient细胞(101年]。这些发现具有重要意义,因为它们表明p38δMAPK可能是一个有用的预测OESCC患者化疗反应。进一步支持了假设人们的损失δMAPK赋予一种生存优势,p38δMAPK表达被发现表达下调脑转移的三阴乳腺癌(TNBC)。废除p38δMAPK表达TNBC诱导细胞生长,而过度的人们δMAPK在脑转移降低增长率(102年]。

越来越多的癌症基因组与表观遗传改变,肿瘤抑制基因启动子甲基化。有趣的是,最近MAPK13基因的启动子区域甲基化特征在两种恶性胸膜间皮瘤(103年)和原发性皮肤黑色素瘤(104年]。这种甲基化的差别与对这些人们δMAPK mRNA和蛋白表达。黑素瘤细胞系显示MAPK13基因启动子甲基化不表达显著水平的人们δMAPK相比,成纤维细胞,黑色素细胞和黑素瘤细胞系与unmethylated MAPK13推动者。此外,治疗黑素瘤细胞与脱甲基代理5-aza-2′脱氧胞苷显著增加MAPK13基因的表达(104年,105年]。重要的是,重建的人们δ在黑素瘤细胞MAPK表达MAPK13甲基化抑制细胞增殖。的影响进一步增强在既定的活动形式的p38的表达δMAPK。有趣的是,然而,人们的过度δ在细胞MAPK或其既定的活性形式MAPK13 epigenetically沉默不仅是略微影响扩散(104年]。

6。p38的结论和未来的发展方向δMAPK的研究

p38δMAPK是一个独特的逆境应答蛋白激酶。主要由环境压力激活,包括紫外线辐射,渗透冲击,氧化应激,非法细胞内的一种适应性反应。这是通过磷酸化的底物参与介导细胞骨架组织τ和stathmin等,以及转录因子负责逆境应答基因的表达(106年,107年]。自发现p38 MAPK的家人在年代中期他们越来越多的与细胞过程如增殖、分化、发展、凋亡、迁移(108年]。迄今为止的研究一般集中在前两个亚型被发现。然而现在越来越清楚,p38得出的结论αMAPK(和在某种程度上人们β不能自动应用到p38 MAPK)研究γ和人们δMAPK亚型由于其不同的表达模式,底物特异性和灵敏度化学抑制剂。研究在过去几年中已导致一些小的进步我们的知识p38的监管δMAPK及其生理作用。特别是,人们的发展δMAPK KO小鼠模型取得了更大的理解p38的后果δMAPK信号在活的有机体内。角色的人们δMAPK在重要的细胞过程,如分化和细胞凋亡已确定(69年,72年]。因此,人们δMAPK现在在内的各种病理条件包括炎性疾病、糖尿病和癌症(72年,75年,92年,98年]。最重要的是,人们δMAPK现在可能被认为是一个潜在的治疗目标治疗这些疾病。

p38的含义δMAPK在多种人类疾病应加强未来的研究兴趣这同种型。主要限制因素p38的进一步研究δMAPK功能,然而,缺乏具体的抑制剂和活化剂。受治疗的前景有利于糖尿病患者或炎性疾病,例如,寻找更有效和p38的特定抑制剂δMAPK正在进行(83年]。这些不仅可以提供潜在的治疗条件这里列出但也可以负担我们描绘特定p38的机会δMAPK功能没有参与其他p38 MAPK的亚型。这反过来可能识别其他疾病p38的地方δMAPK可能是一个潜在的治疗目标。综述我们也存在重要和有趣的观察表明,关注特定p38的识别δMAPK活化剂也是必要的。这可能会在未来转化为小说的发展OESCC或黑色素瘤患者的治疗策略。是否考虑p38的可能的疗效δMAPK抑制剂或催化剂,重要的是要注意多样性和p38的重要角色(s)δMAPK信号在正常生理过程。总之,揭露的一些生理病理p38的角色δMAPK近20年前发现以来一直有所成功。然而,根据我们目前的知识继续研究关注这个特殊的同种型如果p38是必要的δ是转化为一种新的治疗目标的一系列多样化的人类疾病。

缩写

紫外线:	紫外线
GPCR:	g蛋白耦合的受体
三磷酸鸟苷:	鸟嘌呤酪氨酸磷酸酶
STE20:	无菌20
ASK1:	细胞凋亡信号调节激酶1
TAK1:	转化生长因子β活化激酶1
灵魂:	Mixed-lineage激酶
道:	里的氨基酸
MEKK:	有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶
MKK:	有丝分裂原激活蛋白激酶激酶
PRKD1:	蛋白激酶D 1
AP1:	激活蛋白1
ATF2:	激活转录因子2
C / EBP:	CCAAT (cytosine-cytosine-adenosine-adenosine-thymidine) -enhancer-binding蛋白质
myb:	成髓细胞瘤
SAP:	血清反应因子辅助蛋白
eEF2K:	真核延长因子2激酶
eEF2:	真核延长因子2
PHAS-1:	磷酸化蛋白质耐热和耐酸作用1
eIF4E:	真核翻译起始因子4 e。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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