新兴肺癌骨转移治疗目标发病机理的基础上

文摘

肺癌是第二个最常见的癌症和癌症相关死亡的主要原因在男性和女性。每一年,越来越多的人死于肺癌比结肠癌、乳腺癌和前列腺癌的总和。人们普遍认为肿瘤转移是有效的治疗肺癌的一个强大的障碍。骨头是肺癌发生的频繁转移网站大量的病人。骨转移可引起一系列症状,可能影响肺癌患者的生活质量,缩短他们的生存。我们坚信,分子目标(基于肿瘤和骨微环境)已经与肺癌骨转移肺癌治疗中蕴含着巨大的希望。因此,探讨的一些新兴的分子靶点提供了洞察与肺癌转移级联的关注骨入侵。预计的信息可能是有用的在未来努力优化肺癌治疗策略。

1。介绍

肺癌在美国是一个重大的公共卫生负担。据估计,在2014年,将会有大约224000例新诊断的肺癌,159000人死于肺癌1]。肺癌的主要有两个子类:nonsmall细胞性肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)。大多数情况下(85%)可分为非小细胞肺癌虽然大约15%的病例是SCLC类型。有三个主要的非小细胞肺癌亚型腺癌(~ 40%的病例),鳞状细胞癌(~ 25 - 30%的病例),和大细胞癌(~ 10 - 15%的病例)。

人们普遍认为,高死亡率的肺癌病例可能是一个侵略性的侵袭性和转移性疾病的潜在的事实,它是不容易检测,直到达到高级阶段(2]。事实上,在三分之二的肺癌患者参与区域淋巴结或远处转移时表示(3]。非小细胞肺癌总体5年生存率仍为15%。预后取决于阶段的疾病和转移的程度。例如,患者的五年存活率(IA)阶段后手术切除已接近70%,但四期患者的五年存活率(转移性疾病)是低至2% (4]。SCLC的特点是许多特性意味着更激进的自然比早期非小细胞肺癌与快速增长率和血液播散5 - 10%的5年生存率有关(5]。总的来说,人们普遍认为肿瘤转移是一个主要的障碍治疗肺癌的6]。尽管进展治疗原发性恶性肿瘤,复发和转移性传播创造了重大障碍达到理想的治疗效果(7]。

骨头是最常见的一种肺癌转移网站(8,9]。参与在肺癌骨转移的发病率和死亡率的主要来源由骨骼相关事件(sr) [10]。常见的并发症包括棘手的疼痛,骨质破坏,血钙过多,神经压迫症状,病理骨折10,11]。骨转移是治疗的主要决定因素的结果,对肺癌患者的生活质量和生存(12- - - - - -14]。当然,骨转移的存在通常会导致更糟糕的结果和更短的平均生存11,15,16]。

虽然目前有一些可用的骨转移患者的姑息治疗方案等任何固体肿瘤起源的放射治疗和骨靶向/骨加强治疗(磷酸盐和denosumab)在临床实践中使用,没有一个特定的肺癌转移和他们不影响穷人生存这一疾病的结果。这凸显了需要评估分子靶点,可以利用在预防和临床管理的肺癌骨转移。我们相信,这些分子目标可以指导在决定治疗干预的时机提供了最好的机会,预防和/或停止骨转移的程度。因此,在这篇报告中,我们将评估数据在肺癌骨转移的目的评估关键的分子靶点,可以应用在优化肺癌治疗策略。

2。发病机理的肺癌骨转移

骨转移的肺癌细胞是通过一个复杂的级联事件可以大致描述如下(6,17]:(a)的肿瘤细胞脱离原发部位和侵犯通过基底膜和基质,(b)内渗到淋巴系统或血管,(c)在循环肿瘤细胞的生存和种植园在遥远的网站,(d)肿瘤细胞外渗到遥远的组织微环境(e)在遥远的肿瘤间质肿瘤细胞的存在,和(f)扩散微转移和骨转移性肿瘤的形成。

人们普遍认为每一步参与肺癌转移带来了多个机会停止肺癌细胞从主站点和/或阻碍进展生存和扩张在转移性网站6]。例如,入侵到遥远的网站需要降解细胞外基质成分(IV型胶原蛋白、层粘连,纤连蛋白),实现很可能是基质金属蛋白酶。此外,癌症细胞粘附也被牵连在转移过程中涉及整合蛋白粘附分子参与cell-matrix,和交互。据报道,肿瘤细胞表达α₄β₁或α₂β₁整合蛋白可能优先坚持骨(18]。

肺癌细胞的侵入骨头已经大致说明了种子和土壤理论在这种情况下,骨提供了肥沃的环境(土壤)癌细胞(种子)居住和成长19]。很明显从许多其他报告,种子和土壤理论只是一个部分表示或简化的骨转移级联(19]。骨是一个动态的组织,通过错综复杂的整个生命过程中都在不断地进行改造的功能微破骨细胞和成骨造骨细胞20.]。正常骨体内平衡是通过启动正常骨重塑的循环,开始与破骨细胞前体细胞的招聘。随后,后来破骨细胞前体细胞分化成成熟的破骨细胞,胶原蛋白合成和释放蛋白水解酶消化矩阵(21]。的骨吸收的第一阶段改造周期是由破骨细胞的凋亡。在第二阶段的改造周期,preosteoblasts吸引在骨髓间充质干细胞。骨形成是通过成熟的成骨细胞合成骨基质和规范新形成的骨的矿化。最终,一些成熟的成骨细胞可能被困在矿化骨和骨细胞。任何干扰正常的骨内稳态导致更高的骨形成活动将导致净增加骨量,而较高的骨吸收活动将导致骨量(图的净亏损1)。肺癌骨转移的机制发展并不完全理解;但是深入了解骨可以成为肿瘤细胞导致失真的正常的骨重建活动在识别有用的一些有趣的治疗目标。人们普遍认为,骨的转移性站点的原因很多,其中包括(11,22- - - - - -24)(我)高血流量尤其是红色骨髓加上丰富的正弦曲线,(ii)干骨后端促进血液流动缓慢亲密的内皮细胞与肿瘤细胞相互作用,(iii)的一大源头固定化生长因子(如转化生长因子、胰岛素样生长因子、成纤维细胞生长因子、血小板源生长因子,骨形态形成蛋白和钙),和连续和动态的营业额(iv)的骨基质释放大量资源(细胞因子和生长因子)需要肿瘤生存。许多调查人员代表骨转移的恶性循环的发病机制是基于肿瘤细胞之间的串扰和骨微环境导致中断正常的骨骼平衡,最终燃料肿瘤的生长23]。在本报告重点介绍骨转移的肺癌,转移性骨肿瘤和癌症之间存在重大分歧,起源于骨(原发性恶性骨肿瘤)。最常见的原发性恶性骨肿瘤是骨肉瘤诊断通常在儿童和青少年生长(25]。其他形式的初级骨癌是软骨肉瘤和尤因肉瘤。主要骨癌最常长胳膊和腿的骨头和关节附近而转移性癌通常扩散到骨头中间的身体如脊柱、骨盆,大腿的骨头,上臂骨、肋骨(26]。

3所示。分子靶点与肺癌骨转移

肿瘤转移可以分为溶骨的骨(骨破坏),成骨细胞的(异常骨形成),或混合的溶骨的成骨细胞的(14]。在肺癌,溶骨的转移是最常见的类型(7,10,27]。的分类表明肿瘤细胞和骨细胞之间的交互元素(破骨细胞和成骨细胞)。破骨细胞(骨髓多能造血前体细胞)的衍生品的主要细胞参与tumor-mediated骨质溶解。破骨细胞的分化和成熟的关键步骤是肺癌转移至骨骼(17]。据报道,肺癌细胞具有不同的细胞因子和生长因子(16,28]。这些包括甲状旁腺与荷尔蒙相关的肽(PTHrP), il - 1、IL-7、受体激活核因子-B配体(RANKL)和肿瘤坏死因子(TNF -α)参与刺激破骨细胞的分化和激活。骨标记肺癌患者的预后意义转移骨已被评估(15]。研究人员观察到高浓度的大多数骨形成标志物(骨碱性磷酸酶、骨钙素和osteoprotegerin)和骨吸收标记(尿钙、骨桥蛋白、和RANKL) (15]。一些报告显示核因子的受体激活剂的治疗影响——(NF)B(排名),其配体RANKL和蛋白质osteoprotegerin(功能)29日]。RANKL表达是一种膜结合蛋白主要表面的成骨细胞和骨髓基质细胞(30.,31日]。在绑定到表面等级破骨细胞前体,RANKL将刺激破骨细胞的分化和成熟。另一个有趣的蛋白质的功能/等级/ RANKL轴功能,这是一个诱饵受体由成骨细胞的RANKL /基质细胞(12,32,33]。功能可以防止骨破坏通过阻断RANKL排列的绑定,从而抑制破骨细胞的分化和激活(33]。之前的研究表明,RANKL在溶骨的病变中起着至关重要的作用在骨34- - - - - -36),它提供了阻塞RANKL-RANK交互的基础为了阻止溶骨的病变。其他发现证实RANKL-RANK的角色在肺癌进展和骨转移包括(i) RANKL的示范有效触发迁移在人类癌症细胞表达排名(32)和(2)RANK-Fc(重组可溶性蛋白质组成细胞外领域的等级加上人类免疫球蛋白的Fc域)是有效地抑制RANK-RANKL交互,从而防止osteoclastogenesis [37]。功能失调的RANKL /等级/系统已经发现在多种肿瘤包括肺癌,已提供一个有趣的治疗干预的目标(32,38,39]。在这方面,denosumab是第一个RANKL抑制剂通过食品和药物管理局(FDA)骨转移的临床病例管理的。在涉及骨转移性癌症,denosumab可以抑制骨吸收的标志(40- - - - - -42]。虽然从肺癌骨转移病灶的入侵主要是溶骨的(24,43),混合病变病例报告强调了需要治疗策略,目标和溶骨的成骨细胞的骨殖民的组成部分。许多研究人员报道,阻碍溶骨的活动是很重要的,即使对成骨细胞的病变(14]。一个主要原因是,每一场初选或者在骨转移性癌症始于骨质溶解(11,44),可能引发恶性循环,支持在骨转移性肿瘤的生长。成骨细胞的损伤可能发生的分子基础混合肺癌骨损伤提供了有用的信息。主骨细胞是成骨细胞的成骨细胞的活动参与形成编织骨,成骨细胞的转移的共同特征12,18,45]。在成骨细胞的骨转移,患者出现严重的骨痛和穷人的生活质量高的骨折的倾向。proosteoblastic因素的基本特征是基于分泌肿瘤(细胞因子和生长因子),可以倾斜正常骨重塑对骨形成异常状态。据报道,发病机理的功能/ RANKL系统规定转移性骨病变的纯粹的溶解性和混合在这种情况下,海拔RANKL功能比将符合主要溶骨的病变(30.,44,46]。

3.1。治疗策略的例子,以防止或延缓骨转移的进展

最好的时机开始治疗前应本地或远端转移。不幸的是,大多数患者在阶段肺癌诊断,手术和放疗将在减少转移是无效的。非常清楚的是,优化治疗结果的肺癌需要详细了解肺癌转移的根本途径和分子机制。考虑到不良预后的肺癌骨转移后,任何治疗的主要目标应该是预防骨转移或限制的进展。这可以通过实现及时的治疗干预措施,同时目标肿瘤生长中的多个步骤,移民,和转移以及阻碍肿瘤侵袭转移性网站的能力。有效,治疗策略应同时阻碍癌细胞的入侵本地和远端站点同时使转移的关键站点不富饶的(多没有益处)肿瘤细胞入侵。阻碍发展的总体目标的肺癌和转移,我们强调的一些策略在文学关注阻碍肿瘤侵犯的能力和那些利用肿瘤细胞和骨微环境之间的串扰。

3.1.1。Tumor-Based策略基于限制移民、入侵和转移潜能

一个共同特点,就是肺癌(就像其他类型的癌症)的异质性的细胞群可能是一个产品的不同程度的基因改变的细胞群和肿瘤微环境的影响47,48]。符合异构特性的理解,在肿瘤组织中并不是所有的细胞都具有转移能力相同的程度。在这方面,许多调查人员密切关注组的细胞自我更新潜能(癌症细胞,二者)。二者已确定在sclc和非小细胞肺癌具有表面标记如CD44, CD24和ALDH [49]。信号通路,参与调节癌症细胞自我更新包括Wnt /β连环蛋白、刺猬和切口(50,51]。然而,目前还不清楚从文学是否可以转移肿瘤细胞亚群具有自我更新能力。重点要注意的是,许多研究都集中在孤立和识别不同的表面标记二者得出分子靶点,涉及赋予转移行为。肿瘤转移级联的一个重要因素是超然的细胞通过细胞粘附分子如钙粘蛋白,蛋白和selectins。同样重要的是,传播肿瘤细胞和能动性的主要转移网站已被证明涉及epithelial-to-mesenchymal过渡(EMT),细胞伸长和细胞外基质的降解。EMT在依从性上皮标记的差别与对这些连接,紧密连接,细胞角蛋白纤维网络(钙粘蛋白,occludins、IV型胶原蛋白和laminin-1) (50,52,53]。EMT的另一个特性是upregulation间充质标记如N-cadherin、纤连蛋白,fibroblast-specific蛋白质1。紧急救护的发现是由上下文信号,如鉴定及EGF、fgf, Wnt,切口配体,在肺癌的治疗提供了独特的机会。肿瘤细胞之间的相互作用与肿瘤细胞的气孔是另一个重要的球员从主站点超然参与癌症的相关成纤维细胞,肿瘤相关巨噬细胞和内皮细胞50]。其他监管分子靶点,可以利用延缓肿瘤进展和转移是基于事实,需要发展新的血液和淋巴肿瘤血管生长。血管生成的关键调节因素包括细胞因子、纤维母细胞生长因子和血管生长因子(54- - - - - -56]。

3.1.2。肺癌合并策略基于限制肿瘤骨微环境干扰

很明显通过积累的证据表明,肿瘤细胞在血液循环的存在并不决定生存能力在遥远的转移性网站。丁点儿得罪的肿瘤细胞和淋巴系统必须承受大量的压力。据报道,肿瘤细胞外渗等主要监管机构和建立的结果需要血管内皮生长因子(VEGF)和SDF-1 / CXL12增加内皮渗透性的转移地点(18,57]。据报道,趋化因子受体CXCR4配体CXCL 12 / SDF-1α丰富的骨髓基质细胞(57]。也在另一项研究表明,CXR4连同其他因素如CTGF、IL-11, OPN提升溶骨的骨转移(58]。肿瘤细胞的迁移穿过基底膜转移地点不是很好理解,但许多调查人员与纤溶酶原激活物系统组成的丝氨酸蛋白酶血纤维蛋白溶酶(59- - - - - -61年]。

改编的肿瘤细胞在骨微环境已经收到了大量的关注尤其是对乳腺癌和胰腺癌。流行的机制在骨转移性肿瘤生存网站仍不完全清楚。然而,也有一些有趣的目标,参与肿瘤干扰正常的骨头止血肺癌中值得考虑的优化治疗方案。这些功能包括/等级/ RANKL通路,PTHrP,趋化因子和趋化因子受体。报告从不同的研究已经证明了通过应用程序的代理,增加生存目标骨反应肿瘤如磷酸盐治疗减少破骨细胞骨吸收(62年,63年]。这些观察提供了线索,响应入侵的骨肿瘤细胞应该有针对性的具体治疗骨转移而不是集中在肿瘤(见表1)。

4所示。挑战,结论,和未来的角度来看

骨转移是肺癌的一个主要临床问题,值得持续关注。相比,我们的知识在乳腺癌和前列腺癌骨转移,有限的理解肺癌骨转移的分子机制。治疗干预的目标不应局限于减少的影响或减少骨相关事件的情况下,但主动及时阻止肺癌的进展,提高生存。我们坚信(就像许多其他调查人员)肺癌预后将显著改善如果倾向侵袭性和转移性行为能被探测到的及时指导治疗干预措施。领域将受益于持续努力开发新的分子标记,可以应用于(i)识别积极形式的肺癌,(ii)预测转移可能在疾病的早期阶段,(3)预测肺癌侵犯和复发的情况下,(iv)检测和监测患者从那些早期恶性肿瘤,良性肺结节和(v)疾病阶段调整治疗方案。理想情况下,这样的优化治疗策略将地址同时涉及多个通路在肺癌的进展从主网站,如(a)当地侵犯肺组织包括纵隔和胸壁,(b)获得通过区域淋巴结、淋巴系统和(c)的肿瘤扩散到遥远的网站,如肝脏、大脑和骨骼。

利益冲突

本文是在完整的作者写的。作者没有个人和/或财务利益冲突。

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