线粒体应激信号促进细胞的适应性

文摘

线粒体功能障碍已经涉及许多复杂疾病的病因学,以及衰老的过程。线粒体功能障碍的研究大多集中在线粒体损害如何加强病理表型。本综述的目的是关注越少研究机制的细胞适应线粒体扰动。这涉及到通信的压力质量控制反应的细胞和成功的诱导,包括mitophagy、展开的蛋白质反应,upregulation抗氧化剂和DNA修复酶,形态变化,如果所有这一切都失败了细胞凋亡。线粒体是一种固有的压力环境,我们推测,失调的压力信号或无法打开这些改编时线粒体压力可能支撑线粒体功能障碍,因此病理状态随着时间的推移。

1。介绍

大约14.5亿年前,革兰氏阴性细菌被原始真核细胞吞噬引起线粒体(1- - - - - -3]。然而,这个细胞器之间的复杂关系和它的主人不是完全理解,和各种疾病状态下的关键作用,线粒体只有近年来欣赏。核编码的蛋白质与线粒体编码蛋白质的生物起源和维护完整的mitoproteome。作为回报,产生90%的细胞线粒体ATP。尽管如此优雅的共生,固有的线粒体和细胞的其余部分之间的差异会导致并发症,最终可能产生病态的后果。例如,mtDNA释放可以刺激宿主细胞的炎症反应(4]。线粒体具有蛋白质折叠的环境中,由于高水平的活性氧(ROS),事实上,超过99%的线粒体蛋白质从细胞溶质需要运输到线粒体和正确折叠。除了proteotoxic压力,极易受DNA线粒体突变ROS和DNA复制错误率高,蒙羞的不那么复杂的DNA修复机制(5]。

程序性细胞死亡的网站和能量代谢,细胞生存最终依赖于精确的线粒体和细胞的其余部分之间的协调。因此有大量的线粒体应激信号传达到其他细胞刺激细胞适应,支持这个organelle-host共生关系。这线粒体生物学是一个新兴领域,迄今为止还没有被很好地研究。我们建议不能对细胞线粒体压力感知和应对可能是线粒体功能异常(图的平台1)。线粒体功能障碍可能至少部分参与复杂疾病的病因学老化,包括帕金森病(PD) (6),阿尔茨海默病(AD) [7),胰β电池故障(8,胰岛素抵抗(IR) [9),以及老化过程本身(10]。因此,它是至关重要的,以便更好地理解线粒体应激与细胞信号分子机制协调适应。

前面的文献链接线粒体功能障碍与疾病都集中在线性认为线粒体应激造成损害,随后引起疾病。然而,线粒体应对各种压力诱导一系列复杂的细胞反应和适应减少后续的压力的影响。本综述的目的是总结文献周围细胞适应性和质量控制流程,以应对线粒体压力,这可能是潜在的药物目标。

2。线粒体的压力信号

很明显,线粒体是特别容易受到内源压力和环境压力的重要传感器,如饮食和有毒物质。线粒体信号压力膜去极化,腺嘌呤核苷酸水平改变,ROS生产、Ca^{2 +}通量,渗透过渡毛孔开放,也许分泌的蛋白质/肽(图2)。在这里,我们将讨论如何促进细胞的发展适应不同的压力信号,通过逆行信号从细胞核,线粒体转译后的修改或激活的蛋白质和其他机制。

2.1。受损的氧化磷酸化

氧化磷酸化(oxphos)是电子的过程中获得底物氧化运输的电子传递链(等),再加上整个innermitochondrial膜质子泵和一个质子梯度的一代,这是用作ATP生产复杂的驱动力V (ATP合酶)与耗氧量复杂IV。缺陷oxphos减少生物能量学能力和压力是细胞的标志。扰动在oxphos可以导致ATP生产减少,氧化还原状态的变化,innermitochondrial膜去极化,和过多的活性氧(ROS)生成。

2.1.1。改变能源中间体

ATP水平。Oxphos是一个多步骤的过程,有效地导致ATP生产从燃料基质。ATP是一个主要的输出oxphos函数(图2(a)),因此水平的ATP, ATP的比率与其他腺嘌呤核苷酸是线粒体功能的信号以及细胞能量。在受损的线粒体功能的条件有变化的比率腺嘌呤核苷酸和最好的特征细胞适应AMP / ATP比例增加,造成缺陷oxphos,激活酶活化蛋白激酶(AMPK)。这是一个关键的energy-sensing通过磷酸化激酶,重组细胞新陈代谢的众多目标蛋白质。

通过改变下游的活动目标,AMPK活化迅速刺激转向长期分解代谢,增加线粒体生物起源和氧化能力。刺激AMPK被证明能增加PGC1的表达α和骨骼肌代谢酶(11,12与脂肪酸氧化(增加)12,13和糖原的合成13]。一致的一个重要的角色,AMPK在能源转换、氧化能力降低心肌组织当AMPK活性丢失(14]。

除了调节线粒体基质的氧化,AMPK还有其他对线粒体的影响参数。二甲双胍治疗结合诱导PGC1激活AMPK活动α和mitofusin蛋白2(进行Mfn2)蛋白表达在心肌组织(15]。的增益函数AMPK骨骼肌也被报道的突变增加线粒体融合/裂变的表达蛋白质,进行Mfn2,视神经萎缩1 (OPA1), dynamin-related蛋白1 (Drp1) [16],其中牵扯到的AMPK线粒体动力学以及监管的内容。此外,AMPK功能防止high-glucose诱导线粒体分裂在内皮细胞(17),强调AMPK活性促进线粒体质量控制流程,以及刺激线粒体代谢。符合这一点,AMPK可能函数mitophagy的规定,线粒体自噬间隙,通过磷酸化的自噬基因(18]。这两个函数显示AMPK影响质量控制流程以及线粒体氧化代谢的调节。

河畔⁺水平。除了ATP生产、线粒体oxphos涉及电子被剥夺了燃料的基质,进行河畔⁺,使NAD⁺线粒体oxphos函数(图的信号2(b))。河畔的⁺/ NADH比率,这信号细胞的氧化还原状态,反过来可以改变与衬底通量和oxphos功能的变化。氧化还原率已经知道了很长一段时间是一个重要的反馈调节基质代谢的,但近年来它已成为明显的河畔⁺直接影响了许多酶的活性可能影响质量控制流程。

河畔⁺激活保利(ADP-ribose)聚合酶1 (PARP1)是重要的基因组DNA进行维护和维修19和也刺激转录NRF120.]。这些双重PARP1激活的行为表明,低级生物能量学压力和随后的氧化还原率的变化可能会加强核基因组完整性的协调监管的线粒体功能。

酶的另一个重要集团由NAD的变化⁺/ NADH NAD的sirtuin蛋白(SIRT)家族⁺端依赖去乙酰酶抑制剂。通过改变转译后的修改(例如,乙酰化)赖氨酸残留物,SIRT蛋白质代谢过程和影响细胞功能。

SIRT1是调节线粒体功能在一个顺行,或细胞核,线粒体时尚,信号以响应氧化还原状态(21]。通过增加NAD SIRT1激活⁺并通过脱乙酰作用线粒体生物起源的主调节器,PGC1α,据报道增加线粒体生物能量学能力(22,23]。除了调节线粒体数量,SIRT1报道调节线粒体质量以应对氧化还原状态,通过刺激mitophagy [24]。SIRT3 sirtuin蛋白家族的另一个重要的成员可能调节线粒体功能,以应对氧化还原状态。SIRT3局部在线粒体和已被证明影响线粒体功能更多直接脱去乙酰基的一系列酶参与了线粒体的代谢途径(25,26]。改变SIRT3活动可以改变对压力的反应注射途径包括MPTP药物和SIRT3也可能功能改善氧化应激在线粒体氧化还原状态,脱去乙酰基,激活抗氧化酶MnSOD [27FOXO3a[],以及28),一个转录因子促进细胞抗氧化防御系统,这是后面将更详细地描述。

2.1.2。线粒体膜去极化

除了改变ATP和营养中间体,改变oxphos可以诱导应激反应通过膜电位的变化。更具体地说,innermitochondrial膜成为极化在oxphos和损失的膜电位去极化也可以作为一个信号(图2(d)),促进mitophagy和线粒体渗透性转换孔开放注射(MPTP药物)。这些过程及其在病理状态是下面讨论潜在的作用。

Mitophagy。线粒体去极化可以诱导lysozomal退化的过程称为mitophagy线粒体。确定了主要途径调解mitophagy涉及相关的PD PTEN-induced假定的蛋白质激酶1 (PINK1)和帕金。帕金是E3泛素连接酶,把PINK1-dependent过程中线粒体膜去极化时(29日]。其实PINK1线粒体去极化的结合,新兵帕金ubiquitinylated线粒体蛋白(30.]。Mitophagy质量控制途径,使有缺陷的线粒体被清除不阻碍细胞生存。

缺陷mitophagy伴随着细胞模型的神经系统疾病,包括广告(31日]和PD [32),以及胰腺β细胞功能障碍(33),心肌病(34),而肝红外(35]。这些研究结果强烈表明减少清楚有缺陷的线粒体与复杂的疾病的能力。然而,缺乏哺乳动物在活的有机体内在这个领域模型意味着尚不清楚这些细胞是否影响生理相关或是否导致或疾病的结果。这些研究的另一个特点,很难辨别的相关性降低线粒体自噬清除慢性疾病的病因学是有缺陷的mitophagy通常定义为减少帕金易位的解偶联剂CCCP / FCCP nonphysiological情况下(36,37]。研究存在于基底mitophagy水平的疾病模型。一项研究使用colocalisation正常状态下的线粒体和lysozomes表示基底mitophagy,发现降低基底mitophagy在成纤维细胞来源于人类患者PD相关蛋白质的突变DJ-1 [38),这表明mitophagy受损可能是一个人类帕金森症的特征。基底mitophagy进一步调查在活的有机体内在哺乳动物疾病模型将大大促进洞察缺陷mitophagy在疾病发展的作用。

总之,mitophagy是一个质量控制过程,使适应oxphos压力和可能预防复杂疾病的发展。然而,目前还不清楚这一过程是如何开启期间生理正常的线粒体膜去极化。

渗透过渡变化。膜去极化也可以通过注射的MPTP药物启动细胞死亡。这个孔是一种蛋白质复杂VDAC,还有D (CypD),腺嘌呤核苷酸移位酶,可以打开和关闭,允许小物质穿过线粒体膜膜去极化反应(39]。注射的MPTP药物导致线粒体肿胀,导致细胞死亡。打开可以引起的活性氧,线粒体钙大量从ER,以及膜去极化,但其他因素也可能影响注射的易感性MPTP药物在应对这些刺激40]。增加注射的MPTP药物的敏感性与病理状态(41),相反,延迟反应或注射抑制MPTP药物与细胞生存和减少神经退化(42]。

注射线粒体扰动会导致MPTP药物抵抗细胞适应。MPTP打开可以通过NAD抑制⁺,一个信号的低能量状态,SIRT3 CypD脱乙酰作用[43]。注射抑制MPTP药物打开CypD不足可能会进一步增加感应膜去极化的解偶联蛋白,已被提出,以抵消高脂肪饮食诱导肥胖增加基础代谢率(44]。

线粒体膜的磷脂成分也影响PMTP开放和现在有证据表明脂肪酸和磷脂质注射在调节的活动中发挥作用MPTP药物与脂质与线粒体功能障碍。ω- 3脂肪酸对线粒体膜注射延迟MPTP药物打开(45]。天然保湿因子,鞘脂类的一种,与红外光谱、注射可能会破坏健康的线粒体信号通过敏化MPTP药物(46- - - - - -48]。这表明,一个可能的机制,神经酰胺引起红外是通过线粒体压力的增强作用。

膜去极化可能导致mitophagy或凋亡根据损伤的程度,从而改善细胞或整个身体功能通过清理受损的细胞器或细胞,分别。

2.1.3。线粒体活性氧的生产

线粒体是活性氧的主要站点(图生产2(c)),作为副产品的正常oxphos功能可以进一步增加oxphos存在缺陷时(49]。ROS容易扩散的线粒体膜和引起细胞反应,使他们积极的信号分子通过激活氧化还原敏感的蛋白质,包括转录因子和转录辅活化因子,引起逆行信号的关键球员。

氧化损伤与许多复杂疾病,包括神经障碍(50,51),心血管疾病(52)和胰岛素抵抗53]。此外,人类在抗氧化酶MnSOD多态性和GPX与多种癌症的风险增加相关联(54- - - - - -57)、心血管疾病(58),和糖尿病(59]。

围绕活性氧诱导损伤的文献已经孵化培养细胞supraphysiological浓度外源过氧化氢或使用高剂量的药理抑制剂的复杂我和III持续很短的时间60- - - - - -62年]。这些主要化学侮辱引起广泛的细胞损伤和凋亡,不模型内生,生理正常的线粒体活性氧的生产水平在慢性线粒体的压力。例如,当oxphos障碍被γDNA聚合酶突变模型,导致复杂的我和III缺陷和一篇ROS增加生产,没有减少细胞生存,因为细胞感应获救的硒蛋白谷胱甘肽和GPX63年]。这是由锌指蛋白ZNF143转录所需的一种蛋白质所需的硒代半胱氨酸为硒蛋白(63年]。另一种疾病过程涉及ROS预处理,轻微的侮辱导致适应性,防止后续的压力。例如,低级的ROS在诱导过程中发挥作用PKCε易位,参与神经保护缺血预处理,而较大的ROS侮辱激活PKC三角洲,导致细胞凋亡和神经退化64年]。符合这些发现在神经元,在心肌细胞线粒体ROS也有预处理作用[65年]。

延长认为氧化应激是参与预处理现象,有证据表明,轻度线粒体ROS压力会提高寿命,通过这一过程被称为“线粒体毒物兴奋效应”(mitohormesis)。这一理论描述了低级线粒体压力之间的联系,增强细胞功能66年]。Mitohormesis提出了增加寿命秀丽隐杆线虫为了应对低砷暴露(67年)和低可用性(68年]。低级的线粒体压力也有报告称,保护神经细胞免受二次大压力通过维持线粒体膜电位(69年),低剂量的复杂我抑制改善线粒体在神经细胞(能力和抗氧化防御系统70年),暗示mitohormesis在神经保护。尽管mitohormesis已被证实能增加寿命秀丽隐杆线虫在哺乳动物细胞培养和改善功能,在活的有机体内哺乳动物的研究缺乏。

还有其他例子活性氧诱发细胞适应明确后续ROS侮辱或改善线粒体功能,这凸显了这些分子的一个重要的负反馈作用。一个主要在细胞内的抗氧化防御机制,交换机是抗氧化反应元素的活化(是)。都是一个独联体代理增强子序列,控制各种抗氧化酶的表达。ROS-mediated信号级联,导致激活剂已被确认,它提供了证据表明细胞适应ROS信号,在核呼吸因子2 (NRF2)转录因子激活增强器打开一个抗氧化基因程序(71年]。脂质氧化,尤其是膜脂质,是一种机制在老化的自由基理论提出,但脂质氧化的产品实际上可能在细胞信号导致适应函数。例如,氧化脂质代谢产物4-hydroxynonenal促进NRF2激活诱导抗氧化基因的表达(72年]。除了,活性氧激活转录因子FOXO3a [73年),导致表达MnSOD [74年过氧化氢酶(75年]和PrxIII [76年)具有抗氧化功能的线粒体。总的来说,这些反应是预防氧化损伤表明低度ROS构成一个重要的压力信号,可以导致适应性,改善一种莫大的侮辱后,预防疾病的过程。

ROS不仅诱导抗氧化反应一种负面的反馈机制,但还可以刺激细胞适应性,改善线粒体能力一般。成纤维细胞ROS增加线粒体生物起源和线粒体DNA含量(77年,78年]。过氧化氢处理增加了过氧物酶体proliferator-activated受体γ共激活剂1α(PGC1α)和PGC1β启动子活性和表达,除了刺激线粒体生物起源,这些转录辅活化因子也刺激多种抗氧化防御系统的表达(79年,80年]。在活的有机体内过度的pgc1β在大鼠骨骼肌导致增加抗氧化酶的表达和全面减少氧化损伤(81年),凸显其作用诱导抗氧化防御。核呼吸因子1 (NRF1)是一个转录因子与线粒体生物起源和被发现被激活,随后激活线粒体转录因子(TFAM)在redox-dependent通路(82年),又符合这个概念,无毒的ROS水平可以改善线粒体功能。此外,自噬基因家族Atg14受活性氧(83年),因此甚至有可能刺激mitophagy线粒体活性氧的作用。集体这些发现表明,活性氧是重要的信号分子,不仅刺激的表达抗氧化系统来防止未来的氧化的侮辱,还可以修改其他方面的线粒体功能。

总的来说,已经有大量的文献关注外源活性氧的影响在体外。增加的理解机制,细胞线粒体氧化应激反应在活的有机体内不太彻底调查日期和可能在理解复杂疾病的发病机理有关,特别是作为挂载能力降低和抗氧化反应是与许多疾病(55,56,58,59),以及老化过程(84年]。

2.2。线粒体形态转换反应线粒体应激信号很重要

线粒体是动态的细胞器,在对方不断发生形态变化过程的聚变和裂变。在多个线粒体形成一个细长的线粒体融合,然而,在裂变,线粒体产生小,分散的线粒体。线粒体分裂和分裂发生在Drp-1招募从胞质分裂的线粒体85年]。线粒体的融合涉及mitofusin蛋白1和2)中进行Mfn2 (Mfn1和锚定外线粒体膜和OPA1锚定innermitochondrial膜(85年]。

已知线粒体形态的变化发生在线粒体压力反应和可能是细胞适应调节细胞生存。pro-survival蛋白Pim-1和凋亡蛋白彪马在Drp-1本地化线粒体(对立的角色86年),这表明线粒体动态变化可能是凋亡程序的一个组成部分。一般来说,线粒体融合发生在线粒体应激反应和细长的线粒体被认为是pro-survival通过增加抗凋亡和mitophagy。可以诱导线粒体伸长ROS (87年)以及增加抗活性氧(88年),暗示另一个反馈机制的信号可能会允许细胞线粒体氧化应激适应。线粒体分裂,另一方面,发生在应对重大压力和质数mitophagy线粒体和细胞凋亡。主要压力促进线粒体分裂,因此分裂包括环孢霉素(89年在酵母中,以及过度的神经酰胺90年和心肌细胞91年]。另外,短的,高剂量孵化项目的过氧化氢(92年和棕榈酸酯93年)诱导线粒体碎片在C2C12肌管。线粒体分裂可以增加线粒体解偶联改善ROS生产(94年]以及刺激mitophagy [95年,96年和细胞凋亡97年- - - - - -One hundred.)为了让细胞适应和应对这些重大的压力。

线粒体质量控制过程的失调已经涉及病理状态和老化。下调Drp1和线粒体伸长可以由药物引起的DNA损伤诱导物(88年和细胞衰老101年),从力学上看链接老化减少线粒体生物能疗法。广告相关蛋白的过度表达,τ,防止Drp1本地化线粒体(102年]证明本地化以及表达在细胞线粒体形态监管部门是重要的质量控制。代谢健康也可能与骨骼肌线粒体的形态改变影响表达的Mfn-2增加锻炼(103年)和肥胖老鼠表达下调(104年]表明能量代谢和线粒体形态转换之间的联系。

总体文学中的证据表明线粒体形态的内在可塑性提供这种细胞器的变化应对能力的环境条件,为快速变化的生物能学提供了一个平台和凋亡的线粒体在应对特定的压力信号。

2.3。线粒体基因组DNA修复压力信号

线粒体DNA (mtDNA)是双链和组织成一个圆形结构编码37个基因,其中13的子单元等,2是核糖体rna, 22日转运rna (105年]。mtDNA容易DNA损伤和突变复制错误,ROS,和基本的DNA修复机制5,106年]。作为mtDNA编码的关键单元等,mtDNA突变经常导致缺陷oxphos和ROS增加生产107年),因此作为线粒体压力信号(图2(e))。

mtDNA修复酶发挥重要作用在应对不同的应力增加这些酶的活性,防止氧化应激诱导细胞凋亡(108年],棕榈酸诱导IR和活性氧的生产(109年),和心脏纤维化110年]。相反,赤字线粒体DNA修复已被证明加强神经退化(111年和年龄相关性黄斑变性112年],它强调细胞特异表达的潜在重要性适应mtDNA损伤疾病的发病机理。

有趣的是,许多细胞适应oxphos压力也导致增加表达mtDNA修复酶8-oxoguanine糖基化酶(OGG1),主要的线粒体DNA修复酶。例如,NRF2,活性氧诱导抗氧化剂适应的一部分,可以绑定到OGG1诱导启动子区域OGG1表达式(113年),强化的概念,针对线粒体压力,诱导多种细胞修复和适应性反应。抗氧化剂酶MnSOD还可以与DNA聚合酶伽马促进修复mtDNA病变(114年),进一步连接抗氧化防御系统和mtDNA修复。可能还有一个角色适应mtDNA线粒体动力学和降解的损害。击倒的线粒体裂变、聚变和mitophagy基因导致能力降低清除mtDNA病变(115年),揭示了一个mtDNA mitophagy和形态转换的清洗作用。线粒体OGG1活动也增加了锻炼(116年]upregulation相似的其他线粒体质量控制流程和体育活动。

因此,虽然mtDNA没有nDNA相同级别的保护和修复,有很多反馈机制来应对线粒体基因毒性压力。

2.4。线粒体Proteotoxic压力信号

众所周知,异常的蛋白质折叠和随后形成有毒的低聚物的中间体,如淀粉,与衰老的慢性疾病。鉴于线粒体功能障碍也广泛涉及复杂疾病的老龄化和线粒体是容易proteotoxic压力,有可能是线粒体蛋白质错误折叠是一个组件特定的慢性疾病。与这个想法一致,积累β淀粉样蛋白在线粒体分数与严重的线粒体功能异常和细胞死亡有关(117年]。

2.4.1。线粒体的蛋白反应

细胞有一个质量控制途径适应线粒体proteotoxic压力称为线粒体的蛋白反应(mtUPR)(图2(f))。mtUPR是首次发现线粒体质量控制过程在10年前在哺乳动物细胞诱导的超表达场外的变异版本不正确折叠(118年]。这导致增加进口线粒体蛋白质的表达,折叠的陪伴和热休克蛋白,而且ATP-dependent线粒体蛋白酶ClpP [118年]。Upregulation mtUPR感应期间这些基因被发现通过激活发生砍,MURE1, MURE2诱发转录的蛋白质的元素包括线粒体热休克蛋白和其他线粒体蛋白质质量控制(119年),但激活的机制,导致切,MURE1, MURE2仍然难以捉摸。

这个话题是接近在一个简单的生物模型,秀丽隐杆线虫,海恩斯等人进一步促进一些描述这个途径所涉及的步骤(120年]。mtUPR激活被证明是依赖ATP-dependent线粒体的活性蛋白酶ClpP [120年),表明线粒体多肽的作用。此外,转录激活线粒体折叠的陪伴是依赖于核易位ubiquitin-like蛋白5 (ubl-5) [121年)、bZip转录因子和homeodomain包含转录因子、DVE [122年]。核本地化转录的复杂依赖于线粒体的活性肽,HAF-1,因此模型被提出,线粒体多肽在proteotoxic射流压力的转录激活线粒体热休克蛋白(122年]。

虽然HAF-1 ATP结合盒是哺乳动物同源蛋白质,位于线粒体ATP结合盒蛋白质在血红素运输角色,而ATP结合盒蛋白质和肽流出角色定位在细胞(123年),因此到目前为止线粒体多肽出口在哺乳动物系统还没有得到证实。此外,upregulation核编码线粒体蛋白质折叠陪伴并不一定意味着他们实际上进入线粒体,折叠。有趣的是,在mtUPR激活,激活转录因子导入效率与stress-1 (ATFS-1)减少,允许更多的进入细胞核和线粒体质量控制蛋白质的转录激活(124年]。尽管一个新兴途径,实际上肽的分子机制激活转录复合体的组装是不清楚。

mtUPR显然是一个控制过程提供细胞线粒体proteotoxic适应压力,有一些证据表明这个通路的激活的作用在慢性疾病和老化。增加NAD⁺浓度与长寿,特别是通过激活SIRT蛋白质或相关的同系物。药理NAD的增加⁺hsp-6记者活动增加,寿命秀丽隐杆线虫独立于秀丽隐杆线虫SIRT1同系物(125年]揭示mtUPR感应作为额外NAD的潜在抗衰老途径⁺活动。在野生型小鼠显示中脑中Hsp60蛋白表达高于年轻的老鼠,但这个年龄相关性效应减弱DJ-1基因敲除小鼠(126年)提供进一步证明mtUPR感应可能是健康老龄化的一个重要的适应,以及暗示mtUPR PD。此外,过度的线粒体的伴侣TRAP1改善α-核蛋白毒性(127年],它强化了upregulation的线粒体蛋白质质量控制活动可能预防疾病,特别是PD。另一个特殊的证据表明mtUPR感应是一种重要的适应线粒体应激激活的mtUPR似乎增加抵抗他汀类药物的细胞毒性效应,这特别扰乱线粒体稳态(128年]。有趣的是,Hsp60在癌细胞中,还有防止D介导渗透过渡,从而促进癌细胞生存和肿瘤生长129年]。这些研究结果不仅表明,抑制线粒体凋亡的可能机制Hsp60 pro-survival也凸显了失调可能会导致疾病。

2.4.2。细胞间的信号

ATFS-1-dependent基因的转录组分析显示信号基因和转录监管机构除了线粒体质量控制基因(124年),这表明mtUPR激活可能会导致不同的细胞信号通路。最近的研究也表明,神经元的线粒体功能障碍秀丽隐杆线虫诱发肠道mtUPR感应,它提供了证据表明细胞适应线粒体应激noncell自治的方式(130年]。事实上本研究的影响,可能会有分泌信号诱导线粒体应激反应和信号远端组织。这些信号分子,称为mitokines,可能是蛋白质参与逆行信号,线粒体衍生肽,甚至以核酸分子。这种现象的一个例子是肽humanin,这是预防广告(131年),据信是由mtDNA编码,它是类似于线粒体16 s rRNA 99%,不存在mtDNA-depleted细胞(132年]。提出,可能会有更多的线粒体派生或诱导多肽可以发挥不同的细胞信号作用[133年]。线粒体诱导应力信号的一个例子来自一个研究显示,muscle-caused oxphos功能受损纤维母细胞生长因子的分泌21日,因此作为线粒体逆境应答激素(134年]。这些研究表明线粒体整体应力在一个组织中可能导致适应性反应其他组织通过分泌肽或蛋白质,它也表明,线粒体基因组编码长非编码RNA分子(135年];然而,这些是否可以搬出去的线粒体功能在细胞信号是未知的。

3所示。结论

线粒体不应该仅仅被认为是孤立产生能量的细胞器。他们有一个复杂的关系与其他细胞需要来回两个基因组的协调和不断的交流关于细胞的生物能量学地位。失调的线粒体通信过程和减少细胞激活线粒体质量控制流程的能力因此在受到压力时可能的分子基础的重要组成部分线粒体组件的复杂疾病。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

作者在实验室工作的资金支持来自澳大利亚的国家卫生和医学研究委员会(NHMRC),澳大利亚研究理事会(ARC),和澳大利亚糖尿病研究信任。杰恩亚历山德拉巴伯支持澳大利亚研究生奖奖学金支持和奈杰尔·特纳弧形未来的奖学金。

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