淀粉样蛋白-打破了代码低聚物

文摘

离开最初的假设,定义各种神经退行性疾病,越来越多的证据支持一个重要的角色为可溶性淀粉样蛋白的形式引发剂毒素在阿尔茨海默氏症,帕金森氏症,额颞叶痴呆,朊病毒疾病。-淀粉样蛋白的可溶性multimeric总成βτ,α-核蛋白,朊蛋白寡聚物通常下变成球状术语。由于其生物物理属性,可溶性淀粉样蛋白寡聚物可以采用多个构象和大小可能赋予微分生物活性。问题就在这里:零星的知识和有限的工具来识别、描述,并研究淀粉样蛋白寡聚物,我们怎样才能解决这个谜各自的角色(s)在神经退行性疾病的发病机制?进一步我们理解这些毁灭性的疾病,淀粉样蛋白寡聚物的代码必须被打破。

1。评论

一个世纪以来,阿尔茨海默病(AD)的基本特征,淀粉质色斑和神经元纤维缠结,被认为构成这种慢性神经系统疾病。然而,根据积累的证据在过去十到十五年,这些病变的毒性已经受到了质疑。相反,新兴的可溶性aggregation-intermediate形式的β-淀粉样蛋白(一种β)和tau蛋白质,构成斑块和神经元纤维缠结,现在据信构成突触和神经损失中观察到的广告。研究集中于低聚物的β程序集(1- - - - - -4)为其他淀粉样蛋白包括τ(铺平了道路5),α-突触核蛋白(6- - - - - -8),朊蛋白PrP (9在神经退行性疾病。这一原则简单地彻底改变了我们对广告的理解,帕金森症,额颞叶痴呆,和朊病毒疾病,治疗策略的新途径。

看起来像一个所有美好的事情,这一转变也导致更复杂的序列的生物事件负责这些疾病。在广告中,淀粉样蛋白假说假定淀粉样斑块的经典视图改变神经元的生理功能,进而破坏τ生物学导致细胞的死亡(10]。现代的淀粉样蛋白假说表明大量的内源性生物活性的参与β分子(11),包括β二聚体,三聚β* 56,环形原纤丝和淀粉样斑块,而不是单一的罪魁祸首(即。斑块)。这个概念似乎符合无数细胞表面受体和信号通路被描述为专门被假定的激活内源性可溶性β低聚物(11]。如果这个场景是不够纠缠,大量研究旨在阐明低聚物的功能β(办公自动化β)使用合成的低聚物的准备β肽链的折叠构象和转译后的修改可能不会准确反映这些发现在生物学上相关系统(即。、脑、脑脊液、血液和初级神经元)。最后,这增加了问题的复杂性,加上缺乏足够的实验对oA的描述β使用和特定的检测工具(例如,特定于一个单一的抗体β组装)呈现之间观察到的现象的解释和比较不同的研究小组艰巨的12)和阻碍我们进步更好地理解的角色β低聚物在广告。

这个问题困扰我们的字段是一个明显的例子说明了有争议的辩论周围细胞的作用形式的朊蛋白(PrP)^C)在调节寡聚的有害影响β。2009年,劳伦和同事报道,PrP^C作为受体合成吗β寡聚物也称为β派生的扩散性的配体(ADDLs) [13,14]。ADDLs一直以变性电泳(sds - page)、透射电子显微镜(TEM)和凝胶排阻色谱(SEC)加上静态光散射(SLS) [14),但每个技术生成的不一致和矛盾的结果。首先,ADDLs跑作为一个未定义的涂片从25 ~ 200 kDa用sds - page其次是西方墨点法唯一6 e10抗体检测β_{1 - 16}。额外的乐队被检测为假定的单体,镊子和四聚体ADDL准备但由于这些相同的免疫反应性的乐队也在刚发现resuspended合成一个β肽,它们可能存在的SDS在实验条件。SDS被人为地改变合成的电泳迁移β(15]。TEM显示ADDLs包含各种大小的球状结构;最丰富的形式似乎对应5 - 6纳米球状体。重要的是要注意,短的丝状结构对应于原纤丝的可能也清晰可见。最后,液相色谱法加上SLS透露nondenaturing条件下只有两个洗脱峰的存在,一个广泛的拖尾峰发现后不久,包含一个孔隙体积β~ 500 kDa的分子质量和一个良好定义的顶点对应的单体的一个β肽。作者得出的结论是,准备ADDLs使用大约是由装配组成的50到100β单体(14]。基于上述数据,似乎可以得出合理的结论,这些ADDLs并不像之前报道[在变性条件下稳定16),具体成分的合成β寡聚物使用的仍然是不确定的。尽管观察描述了oA的明显不一致β在这项研究中,使用PrP^C似乎有必要调解长期势差(LTP)诱导的抑制oAβ(14]。

正如预期的那样,这项研究刺激几个独立组复制这些结果使用各种来源和准备的β(17- - - - - -20.]。领导的研究小组布冯Forloni PrP的首次报道^C不需要调节引起的认知障碍合成一个吗β低聚物(17]。合成一个β肽准备生成ADDLs遵循同样的基础由威廉·克莱恩和他的同事在西北大学(13,21]。分析使用原子力显微镜(AFM)和证券交易委员会定义ADDLs和获得证实的存在混合结构(即物种。,spherical assemblies and protofibrils) by AFM and the presence of two elution peaks following SEC (a sharp peak close to or within the void volume and a smaller peak containing putative Aβ单体)。尽管这些元素可以建议乍一看耶鲁大学ADDLs生成和马里奥·内格里研究所是类似的,在这里提到熊,这两项研究中使用的列大大不同(200年Superdex顺序连接,Superdex 75年Superdex肽,10/30,耶鲁集团人力资源证交会列和一个Superdex 75列意大利集团)提高的可能性,事实上ADDL准备都是不同的。

为了进一步证明PrP的参与^C在一个β全身的赤字,PrP的角色^C检查在中年APPPS1ΔE9转基因小鼠模型用于阿尔茨海默病(22表达或不足含有朊基因(23]。基因缺失的含有朊没有明显影响可溶性和不溶性单体的吗β水平的免疫印迹分析使用e10尽管6 ~ 20%淀粉样蛋白减少负担,表明潜在的差异β测量和量化。行为,消融含有朊突触损失,导致救援APP-induced过早死亡率,和空间学习和记忆相比APPPS1老鼠(23]。莫明其妙地,CA1 LTP没有改变在APPPS1ΔE9海马切片中,可能表明内生β物种负责LTP抑制或不存在,这些老鼠可能发展自我平衡的补偿,以应对突触损伤引起的β。除了一个明显不一致β水平的性质和特征β在12个月大的APPPS1和APPPS1x分子含有朊^−−/没有提到的,乞讨问题是否相同β物种最初发现与PrP交互^C假设一个是一样的吗β寡聚物出现在活的有机体内。

几个月后,在同一时间发表的两个独立的研究挑战PrP的结论^C是一个中介的吗β毒性(18,19]。PrP^C没有找到所需β全身的突触赤字在海马切片转染羧基末端域的淀粉样前体蛋白APPct100 ADDL-induced LTP抑制(19]。在前范式,未知是否低聚物的β物种存在于APPct100-expressing片(19,24),如果他们,与他们有关的信息表征不是讨论(19]。在第二个实验条件,海马切片与合成一个孵化β低聚物。尽管该方法用于生成ADDLs相同劳伦和使用的一个同事,基因缺失的含有朊基因未能拯救LTP ADDLs引起的抑制。重要的是要注意的特性β寡聚物形成的只包含一个未指明的抗体免疫印迹分析后sds - page和披露存在不解决涂片从~ 35 ~ 180 kDa和单体。此外,使用浓度的混合物(1μ米)大于那些由原研究(20 - 200 nM),可能会增加一个额外的混杂因子相比实验设计。由于缺乏数据描述的聚合状态β使用这些范例,很难得出结论,给出的结果无效的结果劳伦等的初步研究。14]。

PrP的作用^C在调解β全身的LTP赤字在海马切片研究2到4 APPPS1_L166P老鼠(25转基因表达2],1或0的副本含有朊基因(18]。与早期的发现(23),LTP是在年龄相关性时尚APPPS1受损_L166P片,但含有朊复制数据不影响观察LTP赤字(18]。不完整的应用和羧基末端片段应用清洁技术基金α和清洁技术基金β也不溶性β₄₂水平改变含有朊这表明PrP基因型的差异^C不改变APP /β新陈代谢的小鼠模型。尽管有这些严格的分析应用衍生品,可溶性的确切性质和相对丰度β组件出现在四个月大APPPS1_L166P老鼠不解决。

根据这些不同的观察,自然神经科学2011年4月的一篇社论发表题为《“聚集态”,重申了关键需要清楚地描述蛋白质的初始状态,其来源,其化学计量学为了最大化独立团体想要复制的成功观察到的现象。

此后不久,Freir和同事确认PrP^CLTP需要抑制诱导ADDLs和脑组织蛋白质溶解产物的广告包含吗β(26]。这项研究的一个主要原因为什么突出依赖合成oA的事实β准备被SEC仔细的特点,分析超速离心法、电镜和sds - page和所有技术产生的结果,本质上是一致的。ADDLs SEC和AUC分析和生物素化的ADDLs (bADDLs)证实2山峰的存在让人想起这些被劳伦et al。然而,前导和尾随的肩膀在美国证券交易委员会(SEC)洗脱峰出现表明物种的存在,从90年到400年kDa的混合物,由AUC证实。敏捷地,作者也注意到一个生物素残留β人为地丰富了物种丰富的高分子重量相比unbiotinylated ADDLs。使用EM,球形和短的丝状结构观察符合概要文件获得原始研究[14]。最后,SDS - page随后6 e10免疫印迹分析证实,ADDLs不耐SDS和主要实验构件如迁移β单体、二聚体、三聚和四聚体变性后(15]。这种混合应用到海马切片时,LTP是抑制野生型,但不是含有朊有缺陷的老鼠。总之,基于这些生物物理观测,PrP^C似乎是调解LTP诱导的抑制一个或几个不明身份的合成β低聚物。更重要的是,类似的拯救LTP抑制被观察到含有朊^−−/片当Tris-buffered盐水(TBS)可溶性蛋白质提取大脑应用从一个广告。生化分析TBS分数从广告和控制大脑通过免疫沉淀反应/免疫印迹显示假定的SDS-stable的存在β二聚体(~ 7 kDa)和单体的一个β在广告TBS提取,而没有一个β物种中发现控制TBS溶解产物。很难确定是否另一个β议会的存在可能是有实质性的“不”蛋白质的非特异性背景条件从18到80 kDa,因为只有一个抗体被用来检测β(大概6 e10)。

集成的观测研究上面提到的,似乎合理的得出PrP^C需要LTP诱导的抑制可溶性脑源性的混合物β物种。

经过两年的调查,我们仍然不知道有关oA最重要问题的答案β如果一个目的是使用这些知识来开发诊断和治疗工具:(1)内生β装配是PrP绑定^C吗?(2)这种交互发生在哪里?(3)什么时候内生oAβ与PrP^C吗?(4)PrP如何^C调解oA的有害效应(s)β吗?

我们试图回答这些问题结合在活的有机体内实验用人类,转基因小鼠大脑组织在体外范例使用神经元主要来源于各种鼠标线(27]。确定的相关性研究中,所有的可溶性β从人类物种净化广告脑组织或条件媒体转基因皮层中神经元(即液相实验。,immunoaffinity capture in suspension followed by SEC) and characterized by immunoprecipitation/western blot using a panel of 4 antibodies detecting the N-terminal region (6E10), the central domain (4G8), or the C-termini of Aβ(40 -和42-end特定抗体Mab2.1.3 Mab13.1.1, Pritam Das的礼物,梅奥杰克逊维尔)。以可再生的方式,我们孤立内生β单体、二聚体、三聚,β* 56,protofibrillar物种迁移在~ 175 - 180 kDa没有任何额外的检测β用我们的面板的物种β抗体。值得注意的是,我们还使用了oligomer-specific抗体A11 [28进一步证实人类的本质β* 56(数据未显示)。此外,没有一个纯化可溶性β物种显示异常(即迁移档案由sds - page分析。,apparent monomers, dimers, trimers, and tetramers comigrating in the same lane), and all soluble Aβ捕获时筛选了预测分子量交会期间,反对组件检测到凝胶产品的可能性。最后,假定的一个β二聚体和三聚能找到条件培养基的主要鼠皮质神经元表达人类应用证伪的瑞典突变形式,这些明显的一个β寡聚物引起的溶菌作用或洗涤剂的存在。因为我们彻底和记录初始特征或内生oA的当前状态β存在于我们的生物标本,我们相信我们可以解决/地方/何时/如何。简单地说,我们发现,PrP^C与菲英岛/ Caveolin-1形成一个复杂的大脑组织和一个广告β二聚体是唯一低分了低聚物,coimmunoprecipitated复杂。使用84人脑标本研究宗教团体(ROS),我们也证明了PrP^C和主动菲英岛(磷酸化Y416 pFyn)蛋白质异常升高在广告相比年龄组和PrP菲英岛激活相关^C表达水平(27]。我们的下一个应用oA的混合物β从广告脑组织含有纯化β单体、二聚体、三聚,β* 56,原纤丝在蛋白质提取浓缩膜蛋白来源于对照组没有检测到β物种。在PrP^C下拉,只有β二聚体是明显被进一步验证coimmunoprecipitation发现之前获得使用大脑的广告。

来决定在哪里办公β可能与PrP^C,我们执行triple-labeling免疫荧光colocalization实验利用广告的部分和控制大脑和共焦成像和图像重建。可溶的β被确认为punctae沿着神经过程,与PrP吗^C在树突棘的广告而不是控制大脑组织,占~ oA的22%β出席树突棘贴上菲英岛。虽然数据略高(~ 36%),分析执行Tg2576初级皮层神经元表达β单体、二聚体和三聚生成类似的结果。重要的是,pFyn也观察到colocalize用β和PrP^C最明显的是在传统上被认为反映了突触静脉曲张改变微管组织。由于τ是microtubule-associated蛋白质和认为调解β全身的赤字,我们分析了τ当PrP磷酸化状态和细胞定位^C菲英岛/ oAβ被投入到形成一个活跃的复杂。符合突触静脉曲张,τ是Y18过度磷酸化,磷酸化知名目标网站菲英岛(29日),异常积累在突触后网站让人想起现象与突触功能障碍(30.,31日]。

然后出现一个β二聚体可以绑定到PrP^C在树突棘参与菲英岛的激活,但知道这个病理事件发生时仍然未知。为了解决这个问题,我们在oA研究衰老的作用β在APPPS1_L166P老鼠。在丽江APPPS1_L166P,一个β单体和明显的β三是容易发现尽管在低水平。相比之下,非常丰富β单体和假定的β二聚体和三聚在14个月大的时候。这些结果与先前的报告考虑,一致β二聚体与斑块(4,32)和淀粉样蛋白沉积占~ 10%的皮层区域在APPPS1 8个月_L166P老鼠(25]。进一步支持的假设β二聚体激活PrP^C/菲英岛复杂,菲英岛激活在年龄APPPS1显著升高_L166P老鼠虽然察觉在年幼的动物27]。此外,oA的电泳迁移模式βAPPPS1之间似乎并没有本质上的区别_L166P老鼠表达PrP^C和APPPS1_L166P老鼠不足为含有朊(APPPS1_L166Px含有朊^−−/)。根据我们的假设,菲英岛磷酸化是减少在APPPS1 ~ 50%在14个月大的时候_L166Px含有朊^−−/老鼠说,办公自动化β,大概一个β二聚体诱导激活或PrP^C在年龄APPPS1 /菲英岛_L166P老鼠当淀粉样蛋白的负担。

最后,我们试图建立PrP如何^C介导oA的影响β。为此,我们应用隔离β单体、二聚体、三聚,β* 56,原纤丝克分子数相等的浓度(5 nM)到初级皮层神经元。60分钟后,只有一个β二聚体和三聚诱导菲英岛磷酸化。自β三没有出现与PrP进行交互^C基于我们的coimmunoprecipitations,指着我们的结果β二聚体作为主要的可溶性内生β配体对PrP^C在体外。这些发现也与我们的协议在活的有机体内数据显示,含有朊在年龄APPPS1基因缺失部分废除菲英岛激活_L166P老鼠。τ,调停β全身的赤字(33),是过度磷酸化Y18神经元处理β二聚体和三聚。在年龄APPPS1_L166P老鼠,删除两个副本含有朊τhyperphosphorylation下降65% ~ 40%,串户了~ APPPS1相比_L166Px含有朊^{+ /−}老鼠。相比之下,overexpressing PrP^C在APPPS1_L166P老鼠(APPPS1_L166Pxtga20)导致了~τ磷酸化在Y18增加60%和80%在τ串户突触后密度。伴随这个明显的PrP的增强作用^C旧APPPS1 /菲英岛途径激活_L166Pxtga20老鼠,突触后但不是突触前蛋白的表达,包括突触后支架蛋白pds - 95降低了~ 35%增加体重增加PrP的建议^C表达式是更容易βdimer-induced毒性在活的有机体内。

我们研究的出版之前是几个月的一项研究Strittmatter集团报道,oAβ绑定到突触后PrP^C激活菲英岛和损害神经功能34]。在这里,合成oAβ如前所述(使用14)以及TBS-soluble提取物个人被诊断为广告。尽管使用4抗体识别PrP^C办公自动化β复合物(即2454、82 e1、NU-4 AB5306)在固定化PrP分子,物种的表征与这些抗体检测在准备没有记录从而阻碍我们能够“把衣服放在皇帝”借表达受雇于Benilova et al。12]。

相反,我相信,我们作为一个领域,需要投入更多的努力成为更好的定义什么是淀粉样蛋白寡聚物种工作如果我们想超越对疾病的更全面的知识。我认为我们可以做得更好描述”的一个子集肽神经元和突触与有害的行为。”

最近的一项研究从阿西娅和Lesne组32)提供支持的需要区分低聚物的形式β从对方而不是考虑他们作为一个池的分子引发相同的生物学效应。如果正确,研究结果表明,可溶性的混合物β衰老的物种出现在连续广告发展的对比,确定合成oA的混合物β准备。具体地说,一个β* 56在临床前阶段的广告,最突出的一个β三是在早期症状阶段(即升高。,轻度认知障碍)和β二聚体主导症状年末阶段的广告。如果纵向研究可以证实这些变化,知道每一个的病理生理功能β大脑中的低聚物可以在设计治疗干预是至关重要的。这样的愿景可以设想尤其是当个人医学新兴和当我们的人口迅速老龄化。

此外,广告知识的另一个重要的进步将是解读每一个寡聚的地方β组装来自,细胞或细胞外35]。

由于这些原因,我认为我们应该鼓励更好的表征的可溶性形式β我们用实验和追求计划开发新的特定于每个低聚物的试剂β组装(这也可能让我们确定的形成和位置β低聚物原位)一起,希望我们可以很快打破的代码β低聚物谜。

利益冲突

作者没有利益冲突关系。

确认

Sylvain大肠Lesne支持部分启动资金从明尼苏达州医学基金会和国家卫生研究院的基金R00AG031293 R01NS033249。作者感谢马丁·拉姆斯登他的评论在纸上。

引用

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