表达Tra2β在癌症细胞瘤和转移的又一个潜在的因素

文摘

蛋白质剪接监管机构SRSF1(也称为ASF / SF2)和SRSF3(也称为SRP20)属于SR家族在癌症的蛋白质,可以调节。的SRSF1在一些肿瘤细胞中基因本身是放大,癌症相关的表达的变化MYC也会增加SRSF1基因的表达。SRSF1蛋白质浓度的增加促进prooncogenic拼接模式的细胞生长的主要监管机构。在这里,我们审查的证据表明upregulation SR-related Tra2β蛋白质在肿瘤细胞可能有一个类似的角色。的TRA2B基因编码Tra2β是放大的特定肿瘤包括肺癌、卵巢、宫颈、胃、头,脖子。这两个TRA2BRNA和Tra2β蛋白质含量是调节在乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、结肠癌、Tra2β表达与癌细胞的生存。的TRA2B基因的转录目标protooncogene ETS-1可能导致更高水平的表达在一些肿瘤细胞中表达这种转录因子。已知Tra2β在癌细胞拼接的目标有重要的作用,他们影响转移,扩散,细胞生存。Tra2β蛋白质也是直接与RBMY蛋白质交互与肝癌。

1。介绍

癌症与许多独特的疾病特征(1]。这些特征包括癌症细胞不断分裂的能力通过维持增殖信号通路和逃避生长抑制,抵抗细胞死亡;诱导血管生成,确保氧气和营养的供应,和入侵身体的其他部位(转移)。这些特征的肿瘤细胞发生与其它改变包括减少基因组稳定性和炎症(1]。

拼接模式的变化与正常细胞相比,肿瘤细胞可以通过影响导致这些癌症特征表达模式的重要蛋白亚型调节细胞行为(2- - - - - -4]。拼接的改变,发生在癌症细胞部分由于活动和表情的变化核心剪接体组件(5)和RNA结合蛋白调节替代外显子包含(6]。拼接环境的改变在肿瘤细胞可能有治疗的影响。药物目标剪接体也可能成为潜在的治疗药物正在开发治疗癌症患者(7]。

在这次审查中,我们特别检查拼接调节器Tra2的潜在作用β作为一个调制器在癌细胞的基因功能。Tra2β是蛋白质家族的一部分,包含RNA识别图案(名RRMs)和扩展区域的丝氨酸和精氨酸残基(RS域,命名后的标准1封信氨基酸编码丝氨酸和精氨酸)(8- - - - - -10]。核心SR蛋白包括SRSF1(以前称为ASF / SF2)和SRSF3(以前称为SRP20)(图1)。Tra2β老被认为是SR-like蛋白质而不是一个核心家庭成员,因为两个特性。首先,Tra2β包含一个N和c端RS域(每个核心SR的家人只有一个c端RS域,在N端RRM)。其次,SR蛋白但不是Tra2的核心组β可以恢复拼接活动S100提取物(11]。S100提取物是由细胞溶解海拉细胞由高速超速离心法去除核,但包含的大部分核心剪接体组件所必需的拼接与重要的例外的SR蛋白不溶于镁浓度使用(12]。添加任何单一SR蛋白足以恢复拼接活动这些S100提取物(13]。

Tra2β蛋白质功能作为拼接监管者在细胞核,它激活的替代外显子(14,15]。Tra2β蛋白质可以与两种类型的交互通过其RRM RNA的目标。首先,主要为Tra2 RNA结合位点β是一个AGAA-rich序列11,16,17]。虽然最适合Tra2 AGAA RNA序列β蛋白质,绑定的NGAA序列实际上是足够的。然而,替换第一个用C、G、T核苷酸NGAA目标序列降低绑定效率(Kd值增加2倍之间AGAA和NGAA) (16]。其次,Tra2 RRMβ可以切换到另一个模式的RNA绑定,它与单链CAA-rich序列在一个茎环结构(17]。

当Tra2βRNA结合目标网站在一个外显子,它激活这些绑定外显子剪接包含到mRNA (11,15- - - - - -17]。拼接Tra2激活的β蛋白质浓度依赖:Tra2增加β蛋白质浓度导致水平的提高目标外显子剪接包含(14,15]。的名RRMs Tra2β和SRSF1蛋白质都含有蛋白磷酸酶1对接网站(PP1),和这些蛋白质脱磷酸化PP1影响可变剪接调控(18]。

Tra2β编码的蛋白质TRA2B基因(也称为SFRS10人类染色体)3。在癌细胞以及任何潜在的作用,Tra2β在正常发育具有重要作用,对正常小鼠的胚胎和大脑发育至关重要(TRA2B基因敲除小鼠未能正常发育)[15,19]。TRA2B有一个假字基因叫什么TRA2A在人类染色体的长臂7日这假字编码Tra2α蛋白质(20.]。假字被重复基因推导的额外副本。TRA2A派生的基因复制TRA2B在脊椎动物早期血统,所以是所有脊椎动物中发现的。

许多SR蛋白被发现在癌症的角色,其中,SRSF1 SRSF3(数字1和2)。机制SRSF1 upregulation在癌细胞已经解释了在机械的层面上,和这个upregulation基因表达的影响控制被映射到肿瘤形成的途径。在这里,我们审查这些重要原则SRSF1,然后应用这些原则来衡量Tra2的可能影响β蛋白特异的基因表达。

2。SRSF1调节在癌症和Prooncogenic转录因子Myc的目标

SRSF1 upregulation癌症细胞可以通过两个不同的发生机制。首先,SRSF1基因本身可以成为癌症的放大。的SRSF117号染色体基因的地区q23处放大某些乳腺癌,包括在肿瘤预后差的前景和乳腺癌MCF7细胞线(21]。的分析SRSF1基因在cBio癌症基因组学门户显示放大的SRSF1主要是在乳腺癌(图2)[22,23]。其次,SRSF1基因转录是由prooncogenic转录因子激活Myc本身在某些癌症。Myc upregulation癌症导致下游都在增加SRSF1信使rna和SRSF1蛋白表达(24]。

使用一个高度特定单克隆抗体蛋白表达分析表明许多肿瘤增加SRSF1蛋白质相比,正常组织(21]。作为调节在一些肿瘤细胞中,SRSF1是一个真正的致癌基因。增加SRSF1啮齿动物基因表达可以变换成纤维细胞NIH3T3化验,以及由此产生的转化细胞形成肿瘤在裸小鼠21]。这些转变成纤维细胞肿瘤形成直接依赖SRSF1表达式,因为它被并行成分抑制SRSF1(21]。在一起,这些数据表明,upregulationSRSF1基因表达可以在肿瘤形成的初始步骤之一。

实验支持的重要功能SRSF1蛋白在乳腺癌细胞。鼠标COMMA1-D乳腺上皮细胞形成肿瘤在小鼠更有效地传导SRSF1,MF10A转导细胞SRSF1导致增加腺泡的大小和减少细胞凋亡在3 d的文化模式25]。大量的拼接目标已确定应对水平的提高SFRS1在癌症细胞(表表达式1)。这些SRSF1-driven拼接变化产生prooncogenic信使rna拼接亚型,它编码的蛋白质,减少细胞凋亡,增加细胞生存和增殖。

3所示。增加SRSF3表达也与癌症有关

SR蛋白表达增加SRSF3也与癌症有关。的SRSF3基因在某些癌症(图放大2)[22,23]。的损失SRSF3表达在许多癌症细胞系增殖,增加细胞凋亡,减少和增加的表达SRSF3导致转换的啮齿动物裸体小鼠成纤维细胞,使他们形成肿瘤(26]。

增加SRSF3表达水平一直在增加肿瘤级别卵巢癌(27]。细胞内的水平SRSF3的差别mRNA为癌细胞是重要的:siRNA-mediated对这些SRSF3导致细胞周期阻滞在G1结肠癌细胞,通过细胞凋亡和死亡增加。增加细胞凋亡的机制以应对更高层次的SRSF3蛋白质可能包括异常的拼接HIPK2pre-mRNA(编码一个重要相关凋亡调节器HIPK3,这是一个已知的拼接Tra2的目标β),这样一种proteasome-resistant HIPK2蛋白质后SRSF3损耗(28]。

4所示。Tra2β在特定的癌症和放大是致癌的一个目标转录因子ETS-1吗

的TRA2B基因编码产生Tra2β就在几个癌症(图放大2),尤其在癌症的肺癌、宫颈癌、头部和颈部,卵巢,胃和子宫22,23]。Upregulation Tra2的β蛋白表达也被观察到在一些癌症,包括乳腺癌、宫颈癌和卵巢癌(29日- - - - - -31日),和结肠(32]。Tra2βupregulation与浸润性乳腺癌(30.),中等高Tra2β表达与宫颈癌的预后差相关患者相比,表达水平较低(29日]。

Tra2β蛋白表达已经证明为癌症细胞生物学是重要的。Downregulation Tra2的β抑制细胞生长的胃癌细胞系,衡量一个相应的减少BrdU公司负责监控细胞进入S期(33]。击倒的Tra2β在结肠癌细胞减少细胞生存能力和增加细胞凋亡水平监测使用TUNEL检测,通过测量水平的裂解PARP [32]。

以及TRA2B基因扩增,ETS-1转录因子的表达水平Tra2提供一个可能的机制β可能是调节在癌症细胞。调节转录的TRA2B基因在人类结肠癌细胞积极控制HSF1的绑定和ETS-1转录因子启动子近端地区(32]。protooncogene ETS-1蛋白本身就是编码。ETS1表达式在转移性乳腺癌与预后不良(34,35和与入侵表型相关36]。表达式的ETS-1 [35)和Tra2β(37)也可能是雌激素的控制,这是一种雌激素受体阳性乳腺癌发展的关键驱动因素。综上所述,这些观察结果表明,Tra2的病理机制βupregulation癌细胞可能造成潜在的转录因子在癌症细胞的变化。其他细胞生长的积极监管机构也可能刺激Tra2β表达,因为Tra2的表情β是调节响应生长因子在正常平滑肌细胞(38]。

活性氧在炎症Tra2提供进一步的潜在机制βupregulation癌症细胞。Tra2β表达式是星形胶质细胞的激活在回应再氧化段缺氧和缺血后大鼠的大脑(39]。表达Tra2β在平滑肌细胞同样诱导后复氧缺氧细胞(38),是调节氧化应激反应在人类结直肠癌细胞系HCT116 [32]。局部贫血也被报道引起细胞质Tra2积累β一起陪同使用剪切位点的变化(40]。Tra2β把在胃癌细胞细胞质中细胞应激反应引起的砷酸钠(32,核Tra2浓度的变化β下游可能影响外显子拼接的目标。

Tra2水平的增加β观察到癌细胞意味着TRA2B基因表达式必须能够绕过正常的反馈控制机制,保持Tra2存在β蛋白质含量得到严格的控制。一个重要反馈控制机制使用一个或者拼接“毒药外显子”TRA2B基因。毒药外显子拼接时引入过早停止密码子mrna,防止翻译完整的蛋白质和经常针对mrna nonsense-mediated衰变(41]。毒药外显子拼接成的TRA2B信使rna是Tra2激活绑定β本身。拼接的这毒药外显子充当生产更多的Tra2刹车β蛋白质。预测的结果是增加Tra2的表达式β蛋白质应导致增加TRA2B毒药外显子包含新翻译Tra2所以相应地减少β蛋白质通过负反馈循环(42]。

同样,老SRSF1和其他蛋白质的水平通常被认为是autoregulated通过毒药外显子包含(43];所以这些其他SR蛋白必须同样绕过这些机制在肿瘤细胞使其建立更高水平的表达式。

5。Tra2β调节蛋白质剪接模式对癌细胞很重要

Tra2 upregulation如何β影响肿瘤细胞的生物学?三个Tra2β—target外显子基因已确定已知的癌细胞(表中有重要的作用2)。两个外显子的这些目标,实际监管亚型也被证明在癌细胞。

首先,强烈Tra2β绑定的癌症相关的外显子核autoantigenic精子蛋白(缩写NASP)基因被发现使用HITS-CLIP内生Tra2β蛋白在小鼠睾丸14,15]。这Tra2β—target外显子略NASP-T。而体细胞NASP拼接异构体表达无所不在地NASP-T剪接异构体更严格的解剖分布及其剪接得多特别是肿瘤细胞和胚胎发育有关。虽然大多数正常成人组织不拼接NASP-T外显子到他们的信使rna,高水平的拼接融合被认为在睾丸和一定程度上的心脏,肠道,卵巢15]。

拼接的包容NASP-T外显子强烈激活在回应coexpression Tra2转染细胞β,NASP-T拼接也减少TRA2B基因敲除小鼠的大脑与野生型相比,确认NASP-T外显子是一个真正的监管目标Tra2外显子β(14,15]。Tra2β是目前唯一已知的拼接的监管机构NASP-T外显子。的NASP-T外显子异常长(长975核苷酸盒外显子,而人类外显子的典型尺寸更像是120核苷酸),至少有37 Tra2β蛋白质结合位点在序列,使一个非常响应Tra2目标β表达式。拼接的包容NASP-T外显子的NASP信使rna引入一个额外的375个氨基酸的编码信息的编码NASP蛋白质(图3)。

NASP蛋白有强烈的偏见肽序列含有谷氨酸残基的高频率。谷氨酸残基的负电荷促进互动与带正电的组蛋白的伴侣蛋白,NASP蛋白质相互作用。NASP蛋白质也使用tetratricopeptide重复(tpr)和组蛋白绑定图案等合作伙伴促进与蛋白质的相互作用组蛋白(44]。体细胞(sNASP)和NASP-T亚型的NASP参与蛋白质相互作用和蛋白质包含相同的tpr似乎功能可互换的细胞(45]。然而,时间越长NASP-T蛋白质同种型有一个额外的组蛋白结合主题和更长一段glutamic-acid-enriched序列,这表明它可能更有效地与组蛋白(图互动3(一个))。NASP-T肽磁带还增加了许多潜在的磷酸化丝氨酸和苏氨酸残基NASP蛋白(44,46]。拼接的包容NASP-T外显子在肿瘤细胞可能是重要的。具体的差别siRNA-mediated对这些NASPmrna包含NASP-T外显子导致一块在肿瘤细胞增殖和细胞凋亡水平上升(47,48]。

亚型的NASP蛋白质有或没有的肽磁带插入NASP-T外显子是分子伴侣’这组蛋白H1导入细胞核(49]。NASP蛋白亚型也稳定保持H3和H4组蛋白的可溶性池组装所需的染色质在高复制活动和复合物的一部分这些加载到染色质(45]。的NASP基因对细胞周期进展至关重要在培养细胞和小鼠胚胎发生(50]。

为什么NASP蛋白对肿瘤细胞很重要?NASP属于一种基因控制网络,对细胞的生存很重要(51),NASP蛋白质是卵巢癌的肿瘤相关抗原(52]。NASP高度表达的S期的细胞周期49),当染色质后需要重新复制。可能需要更高水平的NASP蛋白表达的癌细胞,使他们达到较高的复制。NASP染色质蛋白质也有其他角色相关的稳定性。ATM和ATR NASP蛋白质磷酸化的激酶对电离辐射和涉及修复DNA双链断裂(53]。NASP蛋白质的蛋白质伙伴之一是DNA修复蛋白Ku,和NASP酵母同系物的出席表明双链断裂是一个重要的角色在DNA修复(了44])。

第二个已知拼接Tra2的目标β有可能在肿瘤细胞内的重要功能CD44pre-mRNA。CD44编码一个重要的跨膜蛋白部分显示在细胞表面抗原CD44(图3 (b))。CD44蛋白作为透明质酸受体和可能的其他分子和控制交互与其他细胞,细胞外基质,通过调制和细胞活性的细胞内的信号级联(54]。

CD44蛋白的N - c终端由本构外显子编码,但是CD44基因还包含一个内部连续的10块内部选择不同的外显子调控在癌症发展和(55]。这些替代的外显子编码部分细胞外蛋白质(图的域3 (b))。CD44可变外显子剪接变体展示包含在乳腺癌细胞30.]。特别是,两CD44内部变量外显子,CD44v4和CD44v5,提高拼接包容在转染海拉细胞响应Tra2增加β蛋白表达(30.),这表明Tra2β也可能增加他们的包容与高架Tra2乳腺肿瘤β表达式。尽管变体CD44的表达外显子历来与癌症转移,有关CD44可变剪接在癌症是复杂的。最近的数据表明,标准的同种型CD44信使rna(没有外显子剪接包容的变量)实际上可能发挥关键作用在转移性乳腺癌,尤其是使epithelial-mesenchyme过渡的乳腺癌细胞(56]。

第三个已知Tra2β—target外显子可能潜在相关的癌症细胞HIPK3基因编码产生一个丝氨酸/苏氨酸激酶参与转录调控和消极的控制细胞凋亡。细胞水平的Tra2高β刺激的毒药外显子剪接包容HIPK3-T叫到HIPK3 mRNA (57]。正常HIPK3蛋白主要集中在亚核的结构称为早幼粒细胞白血病的身体(PML的身体)。短HIPK3蛋白同种型由Tra2控制的β未能PML的身体和缺乏地区的本土化的蛋白质预测结合雄激素受体,homeodomains, Fas, p53 [57]。HIPK3-T没有证实为拼接Tra2的目标β癌症,因为拼接的HIPK3-T外显子才观察到目前为止在人类睾丸和没有直接报道从癌细胞57]。

6。Tra2 参与蛋白质相互作用网络与伴侣蛋白参与癌症吗

一些已知的蛋白质直接或间接与Tra2交互β自己已经涉及肿瘤细胞的作用。Tra2β直接与hnRNP G蛋白家族的成员,其中包括被hnRNP G(编码的成员RBMX基因位于X染色体);RBMY蛋白质(这是由Y染色体上的基因家族编码);和许多retrogene-derived蛋白质。这些retrogene-derived蛋白质,一个叫HNRNP g t在哺乳动物中是高度保守的,特别是在减数分裂。Tra2之间的交互β和hnRNP G家庭成员可能缓冲区Tra2的拼接活动β(58,59),尽管他们可能还coregulate一些目标外显子60]。RBMY蛋白质的表达直接涉及肝癌生物学,它可能导致癌症的男性特异性(61年]。RBMY蛋白质也与SRSF3 [62年]。

7所示。总结

拼接监管机构Tra2β是调节人类癌症。upregulation的可能机制,包括致癌转录因子表达的变化和在肿瘤组织氧自由基浓度的影响TRA2B基因表达(图4)。目前我们不知道TRA2B基因本身可以作为一个致癌基因直到实验来测试转换执行的NIH3T3细胞或这样的转化细胞在裸鼠的行为测试。然而,我们知道一些已知的拼接Tra2的目标β癌症细胞生物学中确定正常组织很重要,尤其涉及细胞分裂和能动性。Tra2β是必不可少的在胚胎发育期间,许多胚胎发育途径参与细胞生长和运动性关闭在成年细胞常常成为癌细胞的重新激活。未来的分析Tra2的角色β在癌症细胞需要的详细识别内源性拼接目标肿瘤细胞和生理作用的说明。

确认

这项工作由乳腺癌运动,威康信托基金会(格兰特数字WT080368MA和WT089225 / Z / 09 / Z),和不明白(格兰特数字BB / D013917/1和BB / I006923/1)。

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