二硫化线粒体传递系统:角色在氧化蛋白质折叠和超越

文摘

蛋白质二硫键的形成推动进口大部分线粒体膜间隙(IMS)的蛋白质。这个二硫化继电器机械的主要组件是氧化还原酶Mia40和巯基氧化酶Erv1 /规律。其精确的功能分子详细地阐明了酵母和人类酶在体外在完整细胞。然而,我们仍然缺乏知识关于Mia40和Erv1 /规律影响细胞和有机体生理功能以及他们是否已经超出他们的角色在二硫键的形成。在这里,我们总结的原则oxidation-dependent蛋白质二硫化导入线粒体介导的继电器。我们继续讨论最近的功能描述Mia40规律的缺氧反应,影响线粒体形态和组织发展和胚胎发生的重要性。我们仍然还包括讨论神秘的Erv1 /规律在肝脏再生的功能。

1。介绍

因为几乎所有的蛋白质在真核细胞胞质核糖体合成的蛋白质跨膜易位是细胞器生物起源的关键。organelle-specific瞄准系统在细胞溶质的发明帮助促进正确,避免mistargeting易位事件。这些途径通常辅以机械的细胞器腔提供动力和保证方向性。例如,在内质网(ER)和线粒体基质Hsp70家族成员的监护人绑定的基质,从而防止其倒退(ratchet-like机制)1]。类似的机制用于蛋白导入线粒体膜间隙(IMS)。在国米和分子内二硫键的形成基本二硫化线粒体继电器是至关重要的易位在线粒体外膜(2- - - - - -6]。在本文中,我们将讨论二硫化继电器及其组件、比较和对比酵母和人类细胞的机械,并讨论其他可能在人类细胞nonoxidative二硫化继电器的功能组件。

2。基质的线粒体二硫化继电器

大多数蛋白质导入线粒体含有线粒体靶向信号(MTS)或内部目标序列(4,7,8]。从而有针对性的线粒体基质中或两个线粒体膜。相比之下,只有少数IMS的前体蛋白携带所谓两偶presequences组成的MTS和疏水整理区域(8,9]。进口的大部分可溶性IMS蛋白质是由线粒体二硫化促进中继系统的过程与氧化折叠的蛋白质(3,10)(图1)。大部分的二硫化到目前为止确定中继基板属于twin-CX的家庭₃C蛋白或twin-CX₉C蛋白(C,半胱氨酸;X,任何氨基酸)(图1(一))。两个家庭的成员小蛋白质,其中大部分是有大约10 kDa的大小。他们共享一个共同的核心结构简单,由两个反平行的α螺旋排列helix-loop-helix主题(11]。每个螺旋包含两个半胱氨酸,由三个或9个氨基酸为twin-CX的成员₃C或twin-CX₉C家庭,分别11- - - - - -16]。Twin-CX₃C或twin-CX₉在IMS C蛋白实现不同的功能。他们作为新监护人进口蛋白质,参与金属转移和呼吸链中插入生源论,还是成熟的呼吸链复合体的一部分(13,17- - - - - -22]。在人类和酵母细胞存在共有五个蛋白质属于twin-CX₃C家庭。相反,twin-CX₉C家庭似乎在哺乳动物细胞明显增大,此外大量蛋白质存在不完全遵守9氨基acid-wide间距(而不是,例如,残雪₈C或残雪₁₀C图案)。到目前为止,超过30 twin-CX₉在人类细胞中C家庭成员已确定,其中一些已确认是二硫化中继基板(23,24]。

(一)

(b)

(一)
(b)

图1

_{9 3} sc sc sc sc _{2 2} 基板和通用二硫化线粒体继电器的轮廓。(一)Mia40基质可以分为三组:(1)twin-CX的成员C和twin-CXC家庭,分别。双方家庭成员依靠四个半胱氨酸在两局部螺旋线为适当的导入。(2)蛋白质Ccs1,Sod1,Atp23和Erv1 /规律和更复杂的褶皱形成第二组基质和二硫化模式。到目前为止没有常见的信号交互Mia40已被确定在这些蛋白质。(3)两个MTS-containing Mia40基质Tim22和Mia40膜potential-dependent方式进口,需要Mia40仅供适当的折叠。(b)大纲IMS的氧化折叠。在底物氧化Mia40衬底的电子转移。到reoxidize Mia40电子通过规律进一步转移到细胞色素(Cyt),然后细胞色素氧化酶。分子氧(O)作为最终电子受体最终产水(HO)。

除了twin-CX₃C和twin-CX₉C蛋白存在一些更复杂的基质,依赖于线粒体氧化(图二硫化继电器1(一))。在酵母的进口会局部铜伴侣来超氧化物歧化酶1 (Ccs1)和部分也超氧化物歧化酶1 (Sod1)二硫化取决于线粒体继电器[25- - - - - -27]。同样,进口和氧化的巯基氧化酶Erv1线粒体二硫化继电器本身的一部分(见下文)是由二硫化中继系统(28]。进一步的基质是线粒体蛋白酶Atp23和内在膜蛋白Tim22 [29日,30.]。后者蛋白质包含一个双边的presequence,因此只需要氧化折叠但不是线粒体导入。因为到目前为止,系统识别的交互合作伙伴和基质的线粒体二硫化中继系统缺乏在酵母和哺乳动物细胞,我们不知道群disulfide-containing IMS蛋白质是多大。它可能会明显大于预期最近解决了部分IMS蛋白质组包含了大量的蛋白质会局部细胞溶质和IMS之间,但缺乏MTS,可能因此二硫化中继基板(31日]。

3所示。二硫化Oxidation-Dependent机制由线粒体蛋白质进口继电器系统

IMS的所有蛋白质是由胞质合成核糖体(32)(图2)。然而,只有很少的人包含一个古典MTS或内部目标信号,引导他们到线粒体。相反,大多数IMS蛋白质含有保守的半胱氨酸模式或其他仍不明确的主题所识别出的二硫化IMS-localized线粒体继电器,但也有可能到目前为止没有发现胞质因素(4,10]。这些因素可以确保目标二硫化中继基板为转译后的线粒体导入和维护在一个import-competent展开状态。此外,二硫化中继基板必须保存在一个细胞溶质减少状态。这是由人体细胞的胞质glutaredoxins和酵母的硫氧还蛋白系统33,34)和潜在的存在锌离子可以复杂降低半胱氨酸(35,36]。在酵母中,大量的import-competent基质也由胞质降解蛋白酶体系统控制大量的新合成二硫化中继系统基质才可以进口37]。目前尚不清楚是否这样的降解途径也存在于哺乳动物细胞和在哪些条件下可以在适应大量的进口IMS蛋白质。

图2

_{3 9 2 2 2 3 9} 二硫化线粒体中继系统促进蛋白质和折叠导入IMS。古典twin-CX的基质C和twin-CXC家庭在胞质核糖体翻译。在某种程度上,这些蛋白质被蛋白酶体降解,而多数成为转译后的导入到IMS通过汤姆孔隙。共价和共价Mia40和底物之间的相互作用是必要的易位和底物的氧化折叠。之后的第一个半胱氨酸二硫化底物把混合Mia40和衬底之间形成的。二硫化氧化底物,解决混合复杂。减少Mia40然后reoxidized灵活的n端结构域的一个亚基的Erv1 /规律,使新一轮的底物氧化。在Erv1 /规律为电子从一个亚基的氨基端半胱氨酸转移到其他单元的c端半胱氨酸的穿梭到假肢时尚分子。Erv1 /规律然后将电子传递到细胞色素——进一步细胞色素氧化酶和氧气产生HO产品。另外,电子可以直接从时尚到氧气形成HO。(一)MINOS复杂重要的组织IMS酵母。安排的嵴和近距离的汤姆和蒂姆孔隙是由迈诺斯。Fcj1结合MINOS复杂,也与Mia40交互,从而将Mia40靠近汤姆孔隙。(b)疏水槽之间的疏水相互作用Mia40 twin-CXC和twin-CX由Mia40 C蛋白为底物识别是必要的。相同的疏水性Mia40补丁也介导与n端结构域的相互作用规律。此外,Mia40还装备了蛋白质的疏水槽holdase-like函数,可以在进口cysteine-less基质。(c)几个氧化还原控制途径促进高效氧化基质的导入和折叠。胞质基质中半胱氨酸维护在他们的国家主要是通过减少硫氧还蛋白(硫氧还蛋白)和glutaredoxins (Grx)在酵母和人类细胞,分别。在Mia40-dependent氧化减少谷胱甘肽(GSH)展品校对功能通过减少错误氧化基质和解决困中间体的衬底和Mia40。在成为减少,半胱氨酸的Mia40容易锌离子结合,从而干扰再氧化。螯合锌蛋白Hot13 Mia40锌免费。

易位的IMS蛋白质发生移位酶的外膜(汤姆)。在接触识别主题称为小姐或其(对线粒体膜间隙排序和IMS-targeting信号,分别地)二硫化中继基板被蛋白质Mia40(线粒体IMS进口和组装;在哺乳动物细胞也CHCHD4) [14,38),从而提供导入受体和伴侣和氧化还原酶(23,29日,39)(图2insets, (a)和(b))。Mia40由结构性helix-loop-helix主题有两个稳定的二硫键形成疏水性底物识别和结合槽和一个redox-active共产党的主题定位在一个灵活的螺旋笼罩在底物结合位点(40,41]。酵母和人类Mia40份额较高的同源性,除了一个氨基端扩展在酵母Mia40包含两偶presequence缺乏人类的蛋白质。人类Mia40出现在两个不同的剪接变体(CHCHD4.1和CHCHD4.2) (42,43]。他们是完全相同的,除了蛋白质的氨基端部分。同种型1包含一个额外的半胱氨酸在四个位置;然而,亚型是否表现出不同的功能或底物特异性是未知的。像人类Mia40导入和折叠的规律取决于二硫化中继系统(44]。相比之下,酵母Mia40二硫化需要中继系统只对氧化折叠(45]。在酵母中,Mia40定位接近反式一边的汤姆与Fcj1复杂的交互(形成嵴结;在人类细胞中mitofilin) [46)(图2插图(a))。Fcj1 MINOS的一部分复杂的拓扑组织内线粒体的嵴膜(46- - - - - -50]。

小姐/其主题为古典twin-CX定义₃C和twin-CX₉C蛋白但本质上必须澄清Atp23等不断增长的模类基质。它包含疏水残基,在大多数情况下,一个单一的半胱氨酸残基,定位在同一边的一个α螺旋(14,38)(图2插图(b))。小姐/它的信号识别后的疏水结合槽Mia40,半胱氨酸的硫醇盐离子在氧化底物进行亲核攻击共产党的主题Mia40导致分子间二硫键的形成(2,39]。这双硫键与衬底之间的疏水相互作用和Mia40阻止了倒退的不完全转移衬底到胞质,因此耦合进口氧化蛋白质折叠(51]。因此,突变的临界半胱氨酸Mia40基质也导致很低的这些基质在IMS (2]。这表明疏水相互作用Mia40足以推动IMS进口至少一些蛋白质,含有古典MTS和半胱氨酸与Mia40进行交互。此外,Mia40也可能导致蛋白质折叠,因为它能够稳定cysteine-free展开的蛋白质,防止他们的聚合29日)(图2插入(b))。

和基质之间的分子间二硫键Mia40解决另一个硫醇盐离子的亲核攻击的衬底留下一个氧化底物分子和降低Mia40分子(39]。因此,对于这种进口机制工作Mia40基质必须包含至少两个半胱氨酸。对多个二硫键的引入,多个氧化Mia40分子或分子氧是必要的。有人建议,Mia40可以更有效地在多个二硫键的引入形成了一个三元复杂基质和必要的蛋白质Erv1(在哺乳动物细胞增压器肝再生(规律),生长因子erv1-like (Gfer1) hepatopoietin或海关Erv1) [52,53]。后快速引入二硫键的形成最初的分子间二硫键是得到事实的支持在活的有机体内没有semioxidized中间体可以观察到基质蛋白(23]。

巯基氧化酶Erv1 /规律行为reoxidize中共主题Mia40 [39]。这是homodimeric蛋白质中,每个单元包含两个域(54]。的first-N-terminal域包含一个redox-active CXXC主题和作为“航天飞机的手臂”介导的电子转移Mia40 CXXC图案的Erv1 /规律[c端核心领域的39,55]。为此,这主要非结构化域与substrate-binding槽Mia40 [56,57]。因此,过度的Erv1 /规律在完整细胞延迟氧化蛋白质折叠和IMS进口因为氨基手臂块衬底绑定Mia40 (23]。Mia40和Erv1 /规律都是完全适应这个关键交互航天飞机的手臂和疏水槽。不等的酵母系统中人类的规律或人类Mia40当单独表达可以很大程度上补充酵母同行。然而,只有当人类Mia40和规律则同时用于替代各自酵母蛋白质充分互补是保证44]。Mia40后再氧化航天飞机的Erv1 /规律波动到第二单元的核心领域的Erv1 /规律(intersubunit电子转移)和成为reoxidized核心CXXC主题(55]。这个核心CXXC主题由氧化还原reoxidized代数余子式的Erv1 / ALR-flavin腺嘌呤二核苷酸(时尚)的形成电荷转移复合物(58]。时尚是一个非常紧凑的Erv1 /规律[四螺旋束结构54,59,60]。Erv1 /规律是稳定的二聚体疏水相互作用和在哺乳动物细胞另外还通过二硫键(39,61年]。最后,减少时尚代数余子式由直接电子转移到reoxidized分子氧产生过氧化氢的生产或者通过电子转移到细胞色素(39,62年,63年]。通路都是利用在完整细胞到什么程度还不清楚不过在体外细胞色素似乎是首选的电子受体(39,58,62年,64年,65年]。至少在酵母细胞Erv1可以转移电子也在厌氧电子受体(66年]。这个受体的身份以及是否守恒在哺乳动物细胞仍不清楚。

除了Mia40和Erv1 /规律进一步因素调节氧化折叠IMS-the蛋白质辅助的蒂姆(Hot13,在哺乳动物细胞RCHY1)和当地的谷胱甘肽池(图2插入(c))。Hot13 cysteine-rich蛋白质,能够螯合锌离子(67年]。尽管少量的锌离子可以促进线粒体导入在体外也大量阻碍底物氧化和Mia40再氧化的约束力降低半胱氨酸(36,67年,68年]。因此有人提议Hot13保持中国共产党的主题Mia40 zinc-free状态从而加速oxidation-dependent蛋白导入。在体外底物氧化似乎产量与外来产品二硫化二硫化或被困在他们的混合基质复杂与Mia40 [39]。形成的这些产品是避免减少谷胱甘肽的存在。还在完整细胞中谷胱甘肽似乎有利于减少oxidation-dependent蛋白导入:一方面Mia40基质的氧化还原状态,从而在哺乳动物细胞溶质,另一方面通过加速氧化蛋白质折叠仍然悬而未决的机制(23]。锌离子谷胱甘肽可能是一把双刃剑。IMS在酵母和哺乳动物细胞谷胱甘肽池测量一样减少的细胞溶质(23,69年]。IMS谷胱甘肽氧化还原电位从而在一系列Mia40底物的氧化还原电位,提高的问题如何氧化和维护这些底物的氧化状态(35,65年,69年- - - - - -73年]。虽然这一点尚未解决实验,很可能Mia40基质的热力学可行的减少是活动避免,例如,阻碍蛋白质硫醇和谷胱甘肽之间的平衡。原则上谷胱甘肽可以影响IMS蛋白质在活的有机体内作为中国共产党的主题Mia40受到完整细胞中谷胱甘肽(23,69年]。因此,Mia40维护部分减少状态在酵母细胞69年]。减少部分的分子可能参与的异构体或还原反应和氧化还原酶在其他系统中,促进氧化蛋白质折叠。然而,这样一个小说Mia40没有被证明的作用。

除了它们的功能在线粒体氧化蛋白质折叠Mia40和Erv1 /规律也在潜在无关的函数(nonmitochondrial)通路。Mia40被证明是至关重要的对线粒体动力学和缺氧的反应(43)(图3)。Erv1 /规律,大量不同的细胞和生理功能进行了描述(图4)。Erv1 /规律影响线粒体的聚变和裂变过程74年- - - - - -77年];的发展是很重要的某些器官在胚胎发生(78年,79年)和函数作为促分裂原提高再生肝组织的能力80年- - - - - -82年]。这些函数将在下面讨论。

图3

氧化进口 _{9 3} Holdase函数 线粒体形态 缺氧的反应 人类Mia40的功能。蛋白质存在于两个不同的亚型。不同亚型之间的函数不清楚。。Mia40是twin-CX导入和氧化的主要受体C和twin-CX在IMS C蛋白。。Mia40盾牌疏水蛋白导入到IMS补丁,从而使这些蛋白质的折叠。。减少大量的Mia40导致线粒体分裂和一个更加分散的线粒体网络的形成。。在常氧条件下蛋白质HIF1不断退化。这种退化是由羟基化prolyl羟化酶域(博士)和由Hippel-Lindau E3泛素化酶连接酶(VHL)。在低氧氧的衬底博士缺失导致HIF1受损退化和增加稳定性。如果不是退化HIF1可以使二聚结构上表达HIF1和引起的缺氧反应。沉默Mia40使用RNAi防止HIF1稳定在缺氧条件下。相比增Mia40还可以发现在某些肿瘤导致HIF1稳定增加。

图4

氧化进口 Fe / S生源论 发展 线粒体形态 肝生长因子 基因调控 Erv1 /规律的函数。。Erv1 /规律reoxidizes Mia40。。在酵母Erv1 /规律需要胞质Fe / S蛋白的生物起源但不是线粒体铁/ S蛋白。。在开发过程中Erv1 /规律表达。击倒或化学抑制Erv1 /规律导致受损器官如肝脏和阻碍心脏的发展结果。。Erv1 /规律对未分化细胞中线粒体形态很重要。可拆卸的Erv1 /规律在小鼠胚胎干细胞导致线粒体分裂和水平的提高Drp1 (dynamin-related蛋白1)。。细胞外的Erv1 /规律增加肝组织的再生能力。细胞外的Erv1 /规律可以绑定到一个迄今为止未知的受体。在绑定tyrosine-phosphorylation表皮生长因子受体(EGFR)是增强促进磷酸化和激活的有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)。。一种截断胞质Erv1 /规律可以绑定到6月激活结合蛋白1 (JAB1)。绑定c-Jun JAB1增加JAB1-mediated磷酸化。在磷酸化与AP-1 c-Jun可以形成一个复杂的复杂(激活蛋白1)。在造血干细胞(HSC)隔绝JAB1的规律防止绑定JAB1 p27 (kip)。

4所示。生理的影响Mia40和Erv1 /规律

4.1。Mia40在缺氧的函数

Mia40不仅是必要的适当的呼吸链的装配也参与了缺氧诱导因子1的稳定(HIF1)[43,74年)(图3)。HIF1存在大量的氧气不断通过蛋白酶降解羟基化后氧依赖性prolyl羟化酶域(博士)酶和随后ubiquitinylation E3连接酶VHL(冯Hippel-Lindau) [83年- - - - - -85年]。在低氧条件下博士缺乏氧气和未能完全羟化HIF1。此外,活性氧参与稳定过程,进一步抑制博士(86年,87年]。HIF1的稳定通过低氧浓度可以被孵化模仿细胞与铁螯合剂博士活动取决于铁代数余子式(88年- - - - - -90年]。

的调制影响HIF1 Mia40水平稳定在低氧浓度但不是铁螯合剂治疗(43]。在使用siRNA-mediated击倒HIF1 Mia40枯竭未能在低氧条件下积累,而Mia40过度增强HIF-1在缺氧条件下稳定。由于缺氧反应对肿瘤的生长至关重要Mia40损耗有效抑制肿瘤生长和血管生成在活的有机体内(43]。符合这些发现在人类癌症,增加Mia40表达式被发现与缺氧的特征基因表达(43]。是否描述HIF1 Mia40对稳定的影响来自直接交互或间接由受损呼吸链仍不清楚并为未来的研究是一个令人兴奋的问题。

4.2。生理功能的Erv1 / ALR-in线粒体和胞质?

人类的纯合子突变患者Erv1 /规律表现出缺乏呼吸链、肌病、先天性白内障、感音神经性听力损失,延误发展(59,91年)(图4)。在斑马鱼心脏和肝脏受损的形成在化学抑制或沉默的Erv1 /规律[78年,79年]。此外,化学抑制Erv1 /规律在人类胚胎干细胞凋亡[79年]。同样,沉默的Erv1 /规律在小鼠胚胎干细胞导致caspase-induced线粒体凋亡以及过度分裂和消除受损的线粒体通过mitophagy [76年,77年]。综合这些数据强调Erv1 /规律对线粒体功能的重要性,尤其是在发展。

大部分的Erv1 /生理效应规律可能直接或间接地来自其在线粒体的作用二硫化继电器(数字2和4)。然而,他们也可以与一个角色在胞质铁硫蛋白的生物起源被描述为酵母Erv1 [92年]。此外,他们可能来自一个迄今为止未被欣赏的功能Erv1 /规律细胞溶质中过表达和标记的Erv1 /规律可以发现在一些研究[92年]。不幸的是,过度的IMS蛋白质没有双方的MTS经常导致定位错觉的胞质(23]。因此仍不清楚是否内生Erv1 /规律也归本地化。除了完整的Erv1 /规律组成只有较短的同种型c端核心领域被描述存在于哺乳动物细胞的胞质及核和作为生长因子分泌(93年,94年]。这种同种型的存在已经被人类细胞溶解产物的免疫印迹证实内生规律虽然特异性控制使用siRNA-mediated击倒在这些研究缺乏。

4.3。Erv1 /规律在肝脏再生的作用

Erv1 /规律被描述提高肝组织的再生能力95年- - - - - -97年]。这个角色的Erv1 /规律提出了两种不同的机制。在一个模型Erv1 /规律徒细胞分裂素(81年]。几项研究描述的regeneration-enhancing能力Erv1 /规律应用纯化后受损肝组织人力或鼠Erv1 / c端域的规律(80年]。c端域可以交联到60 kDa蛋白可能是位于细胞表面(81年]。假定的Erv1 /规律受体不与其他促有丝分裂的因素,如表皮生长因子(EGF)、转化生长因子(TGF -),或胰岛素(81年]。绑定的Erv1 /规律对其受体触发egf受体磷酸化然后结果增殖激活的蛋白激酶(MAPK)信号级联82年]。

在第二个模型中胞质Erv1 /规律MAPK通路的独立行为。胞质Erv1 /规律从而与Jun-activating domain-binding蛋白1 (JAB1)促进磷酸化c-Jun因此形成c-Jun /激活蛋白1 (AP-1)转录因子复杂(98年]。C-Jun的胞质COP9 signalosome也显示与Erv1 /规律[99年]。Erv1 /之间的相互作用规律和JAB1取决于CXXC的存在主题的Erv1 / c端核心领域的规律,因为突变的主题cxx阻止磷酸化c-Jun [One hundred.]。研究解决胞质Erv1 /规律都是执行的函数在体外利用重组蛋白或overexpressing Erv1 /规律。如上所说的IMS蛋白质的过度导致胞质或核定位错觉[23]。特别是Erv1 /规律成为进口和折叠慢于古典二硫化继电器的基质。

Erv1 /之间的相互作用规律与JAB1并不局限于肝细胞。击倒的Erv1 /规律在造血干细胞会导致增加的抑制细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p27 (kip) JAB1虽然超表达规律导致减少抑制p27 (kip),可能是因为JAB1隔离的规律(101年]。此外,结果表明,静止促进HSC的规律的性质依赖于某种Camk4 (Ca^{2 +}/ calmodulin-dependent蛋白激酶4)。从某种Camk4肝星状细胞分离^−−/老鼠拥有降低水平的规律和p27 (kip)和缺乏增殖,可恢复的异位表达规律(102年]。

补充解释的肝再生增强Erv1 /规律治疗降低自然杀伤细胞的细胞毒性和减少干扰素-(移行细胞)的水平(103年,104年]。另外,建议送到管理Erv1 /规律提高肝脏再生诱导抗凋亡基因表达,从而提高细胞生存(105年]。然而,这种抗凋亡效应似乎并没有局限于肝细胞因为人类淋巴细胞重组Erv1 /规律也抑制细胞凋亡106年]。最近,它表明,在原发性肝细胞表达和合成的增加规律后肝损伤是由转录因子Nrf2 [107年]。这表明规律的再生能力不仅是通过细胞外治疗受损的细胞,但可能构成生理相关细胞的生存机制。

4.4。二硫化中继系统开放的问题

Mia40和Erv1 /规律特征对其功能作为线粒体的氧化还原酶和巯基氧化酶二硫化继电器,分别。仍然保持(图有几个公开的问题5):首先,尽管许多人类twin-CX的识别₉C蛋白的在网上二硫化方法,简洁的识别仍缺乏中继基板。这就变得特别重要,因为近年来几个蛋白质复杂的结构被确定为Mia40基质。因为这些基质不遵守古典半胱氨酸模式,他们无法预测的在网上方法。这可能表明,二硫化继电器的底物范围远比先前预期。这还包括目标thiol-dependent氧化还原调控氧化和减少国家之间循环,从而调整自己的活动。

图5

缺氧。 新基板。 _{9 3} 初始退化和胞质监护人/目标的因素。 氧化还原的监管。 开放的问题。为什么需要Mia40 HIF1稳定呢在缺氧条件下是未知的。这将是有趣的揭示底层机制,如果Mia40是直接或间接的影响。在过去年蛋白质被发现是依赖Mia40不古典twin-CX共享相同的图案C和twin-CXC基质。他们要么是依赖的功能Mia40作为氧化还原酶或holdase。在酵母IMS的一部分蛋白质翻译后直接退化。然而,现在还不知道如果这发生在其他生物,它是如何监管,以及它如何在分子水平上工作。此外,目前尚不清楚蛋白质翻译后如何保持进口主管和有针对性的线粒体。二硫化二硫化线粒体继电器被引入结构债券所需蛋白质的稳定性。然而,目前还不清楚如果Mia40或Erv1 /规律可以调节活动IMS蛋白质的可逆氧化或还原。

其次,虽然我们详细理解IMS中氧化蛋白质折叠,所知甚少的胞质过程发生在整个外膜易位。在以前的研究中,胞质因素确定的进口促进MTS-containing蛋白质。然而,大多数二硫化中继基板缺乏这样的目标信息,从而出现胞质蛋白。因此将是令人兴奋的确定因素与IMS交互蛋白质翻译后和指导他们线粒体或调解退化。

第三,Mia40和Erv1 /规律过程的作用,没有直接与线粒体等缺氧和肝再生从力学上看仍然是不明确的。尤其是仍然不清楚的功能蛋白质在每种情况下都是连接到它们的功能在二硫化继电器或如果他们操作完全不同的机制。我们认为这将是令人兴奋的,建立详细的分子机制,构成这些潜在extra-mitochondrial功能,因此链接硫醇氧化及其生理生化的影响。

确认

作者感谢克亚斯高三位一体的批判阅读纸和约翰·赫尔曼连续的支持。工作Riemer实验室是由德意志Forschungsgemeinschaft的Landesschwerpunkt Membrantransport, Fritz-Thyssen-Stiftung。

引用

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