尤因肉瘤蛋白质:一个关键球员在人类癌症

文摘

尤因肉瘤蛋白质(EWS)是一个著名的运动员在特定癌症生物学易位发生在肉瘤。EWS-FLI1基因融合的典型的易位编码异常,尤因的嵌合转录因子,它是一个具有里程碑意义的肿瘤。在所有描述尤因肉瘤癌基因,EWS RNA绑定域名是完全失踪的;因此RNA绑定属性也不保留在混合蛋白质。然而,目前未知是否缺乏EWS功能的RNA代谢在致癌过程中发挥作用转换或者EWS本身在癌症发展中发挥作用除了其贡献易位。在这方面,最近的报告强调了一个重要角色EWS的DNA损伤反应(DDR)的规定,这一过程抵消基因组稳定性和往往是放松管制的癌症细胞。本文的第一部分将描述EWS的结构特点及其在基因表达的调控多个角色,由协调施加pre-mRNAs合成和加工的不同步骤。第二部分将研究EWS的角色在DDR -和癌症相关基因的调控,癌症治疗的潜在影响。最后,最近的进展将讨论EWS参与神经肌肉疾病。集体,审查的信息在此强调了EWS的广泛作用在桥接不同的细胞过程,突显出EWS的贡献高等真核细胞基因组稳定性和适当的细胞循环发展。

1。介绍

EWS最初确定由于t (ll; 22)(抓起;q12)染色体易位,尤因肉瘤的特征和相关原始neuroectodermal肿瘤的亚型(1]。在这些类型的癌症,混合记录生成的基因组区域22号染色体和11出现的断点。易位的开放阅读框改变EWSR122号染色体基因序列编码替代,假定的rna结合域与dna结合域FLI-1鼠的,人类的同系物Fli-1(2]。另一个易位涉及EWSR1恶性黑色素瘤的基因被确定软部分:推导出的荒唐的n端结构域的蛋白由EWS bZIP ATF-1领域,相关转录因子受营,是与肿瘤形成(以前没有3]。除了EWS-FLI-1 EWS-ATF-1融合,EWSR1基因可以融合ERG,编码转录因子密切相关FLI-1但位于21号染色体(4]。因此,致癌EWS转换遵循一个共同计划激活,通过交换它的RNA绑定域不同的DNA结合域,从而产生肿瘤特异性融合蛋白。生成的致癌基因在尤因肉瘤都进行了广泛的研究和尤因肉瘤的主要方面是由几位优秀的最近的评论5- - - - - -8]。相反,只有有限的信息可以在EWS蛋白质本身的功能,是否在肿瘤形成中扮演一个角色或其他病理情况。

本文将专注于所扮演的角色EWS蛋白质的RNA代谢,在正常情况下以及在病理情况下。

2。EWS家庭

EWS属于春节家庭的DNA和rna结合蛋白,包括改变脂肪肉瘤/融合肉瘤蛋白质(付/ TLS),尤因肉瘤蛋白质(EWS)和tata结合相关蛋白因子15 (TAF15)。春节RNA和DNA结合蛋白质与基因表达的调节和细胞信号。除了信使rna剪接和处理,春节也蛋白质直接与转录因子相互作用,可以作为转录辅因子。此外,像EWS春节家庭的所有成员也导致人类疾病,因为它们参与肉瘤易位(2,8)和神经系统疾病(9,10]。它们包含几个守恒的领域:serine-tyrosine-glycine-glutamine (SYGQ)领域,一个RNA-recognition主题(RRM),锌指主题,三个RNA绑定Arginine-Glycine-Glycine——(RGG)富域(图1)[11]。春节蛋白质广泛表达在大多数人类组织;他们有一个核本地化和主要位于细胞核12,13),但可以把细胞质在压力条件下13,14)或在病理情况下15,16]。

3所示。基因组的结构EWSR1基因

的EWSR122号染色体基因宽约40 kb和是由17个外显子编码(17]。第一个7个外显子编码EWS的n端结构域,它包含一个重复退化多肽7到12残留富含酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺(SYGQ)。退化SYGQ重复(19)是由序列,从编码外显子3外显子7月底。外显子8到17 EWS编码区域与RNA绑定相关联。三RGG图案主要由外显子编码8、9日14日和16日,而外显子11、12和13个编码RRM(图1)。DNA序列的5′区域EWSR1基因缺乏规范的启动子元素,例如塔塔,CCAAT共识序列(17),但包含G / C丰富延伸(18),暗示为春节管家角色的蛋白质。

TAF15付/ TLS,和EWSR1基因显示广泛的相似之处,这表明他们是密切相关的,可能起源于一个共同的祖先基因(图1)[18]。尽管总基因组的大小不同,春节基因共享一个相似的基因组织与外显子/内含子连接在同一网站,反映了保守蛋白质结构组成的一个氨基端转录激活域和RRM,锌指域,和几个RGG重复盒糖基(图1)。这三个基因第一外显子编码和5′端非翻译区翻译起始密码子。RRM地区和侧翼部分显示广泛的同源性氨基酸组成和外显子/内含子的结构。另一方面,部分基因位于两者之间付/ TLS外显子4、5、6日TAF15外显子5、6和7,EWSR1外显子5、6、7和8显示低程度的同源性。

不同亚型的EWS蛋白质被描述。包含4外显子剪接异构体是专门表达在中枢神经系统(关),在小鼠和人类,和不存在的肿瘤特异性EWS融合(20.]。有趣的是,该地区在这个变量侧面外显子包含许多公认的PTB结合位点(20.),突出EWS可变剪接的可能性()可以PTB / nPTB调节神经元的目标。值得注意的是,而关表达水平稳定从胚胎阶段E11.5出生,主要同种型的水平显示了一个相当大的减少。这表明这两个亚型扮演不同的角色在大脑发育,关变体与神经分化(20.]。其他亚型缺乏外显子6和/或从池中包括8外显子测序的107人类的互补和注释21]。值得注意的是,这三重编码丝氨酸32522),这是一个公认的第二酪蛋白激酶磷酸化网站,可能代表一个转译后的修改,区分EWS的两个蛋白亚型。

4所示。EWS蛋白质的生理功能

EWS蛋白质的功能部分揭示了一代的基因敲除小鼠模型通过基因打靶策略23]。Ews^−−/老鼠出生在预期的孟德尔式比例,但是显示较小的规模比他们的同胞和有一个高(约90%)的产后断奶前死亡率。分析这些老鼠也证明了Ewsr1基因和减数分裂前b淋巴细胞发展至关重要。有趣的是,付/ Tls空的老鼠表现出非常相似的表型(24,25];然而,尽管需要付/ TLS常染色体的配对,EWS似乎参与了XY配对性染色体在减数分裂期间(23]。的确,Ews零精母细胞显示高频unsynapsed XY染色体,但显示正常的常染色体的形成现象;相比之下,缺陷的形成常染色体现象被观察到付/ Tls缺乏精母细胞。此外,尽管EWS表达式是在精母细胞扩散,付/ TLS表达式是排除在性别的身体区域(23,25]。然而,由于这些缺陷在染色体配对,基因敲除小鼠都是无菌的。

有趣的是,失活的Ews在小鼠胚胎成纤维细胞对电离辐射导致过敏,导致过早衰老细胞,可能由于缺乏EWS的报道相互作用蛋白质核核纤层蛋白A / C (23]。此外,损失Ews带来戏剧性的变化动态的造血干细胞(hsc)。特别是,删除Ews促进干细胞从静止状态退出,进入细胞周期,这是一个常见的特性从年龄在野生型小鼠肝星状细胞。细胞衰老与免疫系统的渐进损伤或“免疫衰老”,特点是有缺陷的Th1(辅助T 1)反应。T细胞可分离取决于特定的细胞因子分泌对抗原刺激的反应。Th1细胞主要产生干扰素(IFN)和白介素- 2 (IL)26]。本着这种想法,Ews^−−/老鼠显示特定的干扰素-下降和生产- 227]。因此,的表型Ews消融小鼠模型符合EWS的生理功能基因组变化的发生,所显示红外没有EWS过敏症和缺陷在生理DNA断裂发生的细胞类型,包括B细胞参与VDJ重组和减数分裂生殖细胞参与同源重组。这些结果强调集体EWS的应对DNA损伤作用。

5。EWS和转录

几个观测记录EWS参与转录调节基因的表达。EWS能够与转录因子的不同单元TFIID [28]。值得注意的是,这个功能不是由致癌融合蛋白EWS-FLI-1维护,建议EWS和EWS-FLI-1在这方面表现不同。此外,EWS同事直接与RNA聚合酶II (RNAP II) (28,29日)和它的子单元Rpb3、Rpb4 Rpb7 [28,30.]。除了直接联系通用转录因子和RNAPII, EWS蛋白通过与活化剂和阻遏蛋白的交互调节转录。例如,EWS结合各种转录因子包含砰(从哺乳动物Pit-1和oct - 1,秀丽隐杆线虫homeodomain Unc86),一个特定的dna结合域守恒在进化似乎发挥重要的发展功能。EWS结合OCT4转录激活因子,是至关重要的维持胚胎干细胞的未分化的全能状态和生殖细胞(31日普),和Brn3a brain-specific同源框/域蛋白质3,表达了在发展中国家和成人神经系统,促进神经元分化(32,33]。此外,EWS已被证明与组蛋白乙酰转移酶的交互CREB-binding蛋白质(CBP)和p300转录激活因子,因此cotransactivating在体外多个启动子特异性的方式(34,35]。这些研究表明,EWS集体可能调节转录正面和负面。

EWS蛋白质的氨基酸作为转录激活当融合到一个dna结合域(36]。然而,转录激活潜在的减少甚至取消全身蛋白质,表明RNA或DNA结合域可能调节激活域(37,38]。删除的锌指域或压迫的RRM扮演任何角色。相比之下,删除每个RGG域导致重大损失的镇压,表明所需的RGG地区镇压[37,38]。因此,转录镇压可能结果从c端RGG域块多域之间的交互的n端和hsRPB7(人类同系物第七大亚基的酵母RNAPII (RPB7)(图1,上半部分)。

6。EWS和核酸绑定

如前所述,EWS蛋白质包含几个领域能够独立绑定核酸序列。RRM,古典RNA绑定域(RBD),是最保守的地区在春节的蛋白质家族。RRM由约90个氨基酸序列和包含一个中央的八个主要芳香和带正电的守恒的残留物。RRM折叠成一个三明治结构由一个四股反平行的表和两个螺旋(1,2)对包装表(39]。在这个领域,两个短的核糖核蛋白图案,RNP-1 (3-strand)和RNP-2 (1-strand)通常由25 - 35残留物,直接接触RNA通过氢键和环叠加(39]。与其他蛋白质与这种类型的RBD,春节有酸性蛋白质残留在第二个位置和苏氨酸残基RNP-1第四的位置,以及异常长循环在第一螺旋(40),这可能会影响蛋白质的结构自本地区导致的疏水核心域和rna结合的特异性和亲和力。

(DW) C4锌指图案有几个高度保守的特性,不同于那些在其他已知C5-C5锌指(41]。它包含一个天冬氨酸(D)其次是色氨酸(W)、前第一个半胱氨酸(C)残留的手指。锌指内循环,第四残留在第二次半胱氨酸天冬酰胺,紧随其后的是一个芳香残渣。二级结构预测算法表明,c端区域的主题可能会导致一个α螺旋,许多锌指主题的一般特征(42]。

EWS的羧基端包含三个RGG图案,可能会增加RRM RNA亲和力或锌手指,也可以调节RNA的转译后的修改绑定的网站或蛋白质-蛋白质之间的关系39]。Sequence-specific RNA绑定EWS检查了各种团体。结果表明,EWS结合理polyG序列通过其carboxy-terminal RGG域(43]。此外,在体外由指数富集配体的系统进化(SELEX) (44)实验表明,春节蛋白质的RRM和RGG图案配合GGUG RNA结合,虽然相对较低的亲和力(海里)(45]。

RGG域存在于几个RNA和DNA结合蛋白质。FMRP的RGG域,RNA结合蛋白参与神经细胞分化,与RNA相互作用形成G-quartets,独特的结构安排内在guanine-rich DNA和RNA (46]。此外,RRM nucleolin RGG域,DNA结合蛋白质导致核糖体RNA的转录,结合核糖体DNA形成G-quartets [47]。DNA和RNA形成G-quadruplex EWS蛋白质具体目标在体外,四股核酸结构折叠G-rich堆垛稳定的平面G-quartets重复序列。G-quadruplex的特异性识别取决于胍盐集团的精氨酸RGG域EWS(糖基的48]。

据报道,EWS导致的过度激活的c-fos,Xvent-2,和ErbB2启动子(12),但是否EWS在转录的作用是由其目标特定的DNA和RNA结构的能力或只有绑定RNAPII还不清楚。值得注意的是,c-fos和ErbB2启动子包含G-rich序列,可能形成G-quadruplex结构(49]。

然而,DNA结合通过锌指也可能发生,一个域经常发现在转录因子(50]。实验表明,流动转移,EWS结合DNA单链(但不是双链),偏爱其目标外显子序列(51),打开EWS期间招募的可能性通过识别特定的DNA或RNA转录序列。

最后,转译后的修改会影响绑定EWS核酸。它已经表明,EWS智商域,25-amino-acid域位于激活域,与钙调蛋白相互作用和磷酸化的蛋白激酶C (52]。智商域形成了两亲性seven-turn螺旋约束力的钙调蛋白在Ca的能力^{2 +}独立的方式,神经蛋白的良好特性,如neuromodulin和neurogranin [52]。有趣的是,PKC的磷酸化EWS智商域内抑制RNA均聚物的绑定,,相反,RNA结合EWS干扰PKC磷酸化(53]。此外,酶甲基化精氨酸残基的蛋白质精氨酸N-methyltransferase 3 (PRMT3)的亲和力降低EWS RGG (RGG3)向G-quadruplex域,虽然增加了单链DNA和RNA的绑定。相反,更换内的精氨酸甲基化与赖氨酸残留物PRMT3 RGG域的亲和力降低EWS向G-quadruplex DNA和RNA (53]。此外,EWS甲基化PRMT1 (PRMT3同系物)减少CBP-dependent EWS转录活动和诱发EWS易位到细胞质(54]。因此,这些观察结果表明,几个转译后的修改可以微调的亲和力EWS核酸的目标。

7所示。EWS和拼接

许多报告都强调EWS剪接调控的潜在作用。大多数人类基因内含子被剪接,策划过程和催化一个名为剪接体的大型multiprotein / RNA复杂。剪接体由五个小核rna(核内小rna) u1, U2,愉快,U5, U6 snRNA-as很多蛋白质的因素(55]。这些蛋白质与核内小rna关联紧密,形成小型核核糖核蛋白(snRNPs)逐步地组装到pre-mRNA [55]。工作在过去二十年中已经阐明的识别时间序列拼接的网站各自snRNPs和蛋白质因子和前剪接体蛋白质的身份。EWS和付家/ TLS被工具和改进增强质谱数据库与拼接copurifying的蛋白质复合物组装pre-mRNAs (56]。此外,在体外snRNP调整和snRNP免疫沉淀反应实验已经证明,至少在付/ TLS, Sm的协会核心领域的各种spliceosomal snRNPs [57]。

关于EWS,酵母菌2台混合动力屏幕显示,它与U1C,三分之一的U1snRNP [U1小核蛋白质组成部分58),结合5′拼接网站pre-mRNA形成一个稳定的复杂标识为哺乳动物的早期(E)复杂的拼接提取物(59]。另一方面,EWS也被证明与ZFM1交互,分枝点结合蛋白的转录抑制因子相同的BBP / SF1 [60),但是否参与3′拼接的识别网站,作为证明付/ TLS在第二步的拼接61年),目前还不清楚。

如上所述,EWS蛋白质结合过度磷酸化RNAPII通过n端结构域和新兵serine-arginine (SR)剪接因子通过c端域,因此耦合转录RNA拼接(62年)(图1,上半部分)。c端域与YB-1也参与互动,一个穿梭拼接活化剂也扮演一个角色在mRNA稳定和翻译(63年,64年]。它已经表明,处理因素和成熟的招聘pre-mRNAs发生,至少在某种程度上,cotranscriptionally和由其磷酸化增强RNAPII和65年]。一方面,转录coregulators是被他们的目标基因的转录因子从而影响剪接的决定;另一方面,转录coregulators可以调节转录伸长的速度,进而影响作为决策(65年]。因此,招聘剪接因子通过与转录机制的互动,至于EWS,转录和发生之间的耦合机制。

符合这种潜在的双重角色,EWS可以调节细胞周期蛋白D1记录转录和拼接的水平(66年]。人类细胞周期蛋白D1 (CCND1基因)表示为两个亚型派生的,称为D1a D1b,不同的基因内区4 D1b mRNA (67年]。在人类癌症亚型都频繁调节,但细胞周期蛋白D1b显示相对更高的潜在致癌(68年]。它已经表明,EWS调节是通过改变RNAPII动力学(磷酸化和速度)CCND1基因(69年]。EWS增加的速度延伸RNAPII过去CCND1基因,EWS损耗RNAPII入住率下降,但不是Serine-5磷酸化的5′末端CCND1基因,从而减少细胞周期蛋白D1a但不是D1b mRNA水平(66年]。

RNAPII伸长的变化利率调节的时间竞争拼接网站可用,这是另一个可能的耦合机制由EWS使用。EWS最早的一些因素之间的相互作用参与5′和3′剪切位点识别(即。,U1 snRNP和BBP / SF1 [58,60])打开EWS建立初始的可能性之间的联系拼接网站跨内含子和外显子拼接选址的影响因素和外显子的定义(图2(一个))。

最近,两项研究有直接联系EWS函数的特定基因在癌症细胞。EWS显示调节的p53抑制因子(鼠标双2分钟,人类同族体)MDM2(64年)和其他几个基因的DNA损伤反应(DDR) [51]。喜树碱(CPT)治疗抑制EWS之间的交互(与RNAPII)和YB-1 (spliceosome-associated因素),从而导致一般的外显子跳过的MDM2和其他基因。这些平行事件诱发的事件通过EWS或YB-1击倒(图2 (b),左方案)64年),这表明CPT抑制的拼接活动这两个RNA结合蛋白(RBPs)。同样,紫外线照射导致从基因组和转录网站EWS离解,相伴与易位核仁蛋白的增加(51]。这种机制的贡献,至少在某种程度上,作为变化检测EWS击倒或紫外线照射后(图2 (b))[51]。这些报告文档,EWS直接绑定到另外拼接区域的目标基因,建议直接作用EWS这些事件的监管(数字2(一个)和2 (b))。报告夹(交联和免疫沉淀反应)和芯片之间的相关性(染色质免疫沉淀反应)信号进一步表明与DNA,直接EWS协会也证实了EMSA实验(51]。EWS绑定也观察到在启动子区域,虽然不是专门针对基因显示是由EWS [51]。此外,部分减少芯片信号在核糖核酸酶治疗表明,EWS associates目标成绩单cotranscriptionally(图2(一个))[51]。

集体这些观测证实EWS的双重职能和RNA转录处理和显示一个潜在作用蛋白质在两个进程之间的耦合。然而,EWS施加剪接调控的具体机制尚未解开。

8。EWS和非编码rna

EWS蛋白质,以及春节家庭的其他成员,已被确认为multiprotein复杂的一部分与DROSHA [70年),分配给乳沟的核糖核酸酶III核酸内切酶的主要微rna (pri-miRNA) [71年]。DROSHA是两个multiprotein复合物的一个组成部分。更大的复杂的包含多个类RBPs包括RNA解旋酶,蛋白质绑定双链RNA,几个hnRNPs,正如上面提到的,春节RBPs的家庭。小复杂,由DROSHA DGCR8 double-stranded-RNA-binding蛋白质,形成了微处理器复杂,充分必要的microrna的起源pri-miRNA成绩单(70年]。因为DROSHA microrna的生物起源及其所需活动可以通过调节蛋白调制,春节蛋白质可能发挥作用在microrna的表达调制加工酶的活动。有趣的是,一些证据最近EWS微处理有关。损耗EWS的骨肉瘤U2OS细胞的差别导致前驱let-7g的积累和对这些成熟let-7g [72年]。这些发现导致假设EWS可能发挥作用在microrna的生物起源和成熟。然而,广泛的影响分析EWS microrna的表达仍然缺乏;因此对这一过程在很大程度上仍然是未知数。

此外,春节蛋白质最近参与其他类的非编码rna的调节。已经表明,付家之间的相互作用与CBP / TLS / p300由ncRNAs转录诱导的启动子区域CCND1基因。这些ncRNAs绑定到付/ TLS和抑制CBP / p300组蛋白乙酰转移酶(HAT)活动(73年]。同样,EWS和TAF15发现绑定CBP并对CBP / p300帽子活动[起到抑制作用73年]。EWS的绑定和付家/ TLS G-quadruplex结构是关键的监管。在绑定在ncRNAs GGUG RNA寡核苷酸,付/ TLS的抑制活性与CBP / p300的帽子活动增强。生化实验表明,付/ TLS的羧基端结合GGUG RNA,而n端与CBP交互。付/ TLS的交互与CBP /刺激p300付/ TLS势必G-quadruplex时,可能由于构象改变,这反过来导致抑制CBP / p300帽子活动(73年]。

类似于付/ TLS, EWS可以绑定到TERRA (48,53,端粒的异染色质的大型非编码RNA组成部分,抑制端粒酶活性(74年]。也在这种情况下,发生的交互通过G-quadruplex structure-specific的方式(53]。因此,虽然没有详细调查,结合EWS ncRNAs似乎有助于其功能基因表达的调节。

9。EWS和基因毒性压力

基因组的完整性是至关重要的细胞生存和由DDR网络,控制一个复杂的信号转导系统,感官DNA损伤和招募合适的修复因子(75年]。

正如上面提到的,Ews老鼠缺乏导致减数分裂发育缺陷和前b细胞的形成23]。有趣的是,淋巴细胞发育缺陷、减数分裂和细胞衰老(或老化)特性也观察到小鼠缺乏自动取款机和c-abl(76年,77年),两个基因DDR通路的关键。这些观察表明EWS的可能角色DNA重组和/或修复过程。在减数分裂同源重组是一个生理过程,需要和修复DNA双链断裂。适当的隔离至关重要的染色体是由大部分的基因也参与DNA修复基因毒性压力,所透露的配子形成几个基因敲除小鼠模型中观察到的缺陷基因的DDR [78年]。据报道,在缺乏EWS减数分裂跨界车明显减少甚至缺席的现象。这一发现表明,EWS至关重要的在减数分裂同源重组,暗示其可能参与DDR通路(23]。事实上,与假设一致,Ews零老鼠和老鼠胚胎成纤维细胞(mef)显示对电离辐射的敏感性增加23]。

EWS响应基因的生理功能改变与两个最近的遗传屏幕,确认是一致的EWSR1作为一个基因需要抗电离辐射(IR) [79年),释放中介离子和自由基引起DNA损伤,CPT,一个拓扑异构酶抑制剂与拓扑异构酶形成一个紧密的复杂I-DNA DNA加合物,防止religation,从而导致形成单链断裂(下面)80年]。进一步的证据来支持其参与DDR EWS的磷酸化报道在79年苏氨酸在DNA损伤(81年]。这转译后的改性反应发生在有丝分裂原和DNA,由增殖蛋白激酶催化烷基化剂(MAPKs);然而,尽管对有丝分裂原磷酸化信号是由ERK1/2(细胞外signal-regulated激酶1和2),DNA损伤诱导的磷酸化EWS由JNK1/2催化(细胞外signal-regulated激酶1和2)81年]。有趣的是,在79年苏氨酸磷酸化也发生在致癌EWS-FLI1蛋白在DNA和烷基化剂是由p38治疗/ p38MAPK [81年];然而,这种磷酸化的功能相关性尚未解开。

此外,EWS蛋白质也被描述与BARD1交互,BRCA1的假定的肿瘤抑制组件/ BARD1复杂,执行必要的DNA修复和重组功能(82年]。,上面的观测报告显示,除了参与内源性同源重组的过程,EWS发挥的作用也在DDR引发的基因毒性压力。

除了可以激活信号转导通路调节细胞周期进程和细胞凋亡,低强度紫外线诱发也广泛变化驱动的,至少部分由hyperphosphorylation RNAPII carboxyterminal域(CTD)和转录延伸率降低(83年]。此外,我们最近记录紫外线影响的DDR基因的一个子集,如BRCA1、CHEK2和ABL1,通过调节EWS的活动51]。DNA修复和检查点的反应是至关重要的,以确保基因组的完整性。检查点通路是由传感器检测到损坏或unreplicated DNA传感器传递信号,效应蛋白,在检查点的终极目标。相关的蛋白质产品CHEK2在真核生物基因)是一个效应蛋白保守和传感器激酶磷酸化的ATM / ATR在应对DNA损伤;根据ATM / ATR,磷酸化相关的磷酸化,从而修改的功能检查点的关键目标响应(84年]。有趣的是,在EWS击倒的mRNA同种型CHEK2缺乏外显子2生成包含翻译起始密码子,从而导致减少的水平相关的蛋白质(81年]。这些发现表明,EWS是重要的保持适当的水平和活动相关的表达式,给出这个激酶在DNA损伤反应的关键作用,初始细胞反应的基因毒性压力。EWS击倒因此可能导致缺陷相关的反应和解释紫外线辐照敏感性越高。

有趣的是,紫外线诱发离解EWS的网站的活跃转录,特别是来自或者拼接地区受这种蛋白质,其易位和核仁(51]。类似的易位核仁的隔间也被描述为付/ TLS在抑制转录(85年]。如前所述,EWS还参与其他基因毒性stress-mediated作为监管的变化。CPT结果表明,治疗会导致大量的外显子跳过,作为事件触发的一个子集可以重现击倒YB-1 (EWS或相互作用的蛋白质64年]。

总的来说,这些观察突出EWS DDR和建议的作用,这种蛋白质行为,至少在某种程度上,通过调节相关基因的激活的DNA损伤检查点和DNA损伤的修复。然而,自从EWS结合DNA和发现与染色质(23,51),也有可能它起着直接作用在DNA重组和修复。

10。EWS和神经肌肉疾病

监管的RNA代谢在神经系统中起着至关重要的作用,也突出了毁灭性的神经系统疾病的发展,包括脊髓性肌肉萎缩症和某些三核苷酸重复扩张,在突变或misregulation RBPs的关键。付/ TLS的突变,以及RBP焦油的dna结合蛋白43 (TDP-43),被认为是诱发的家族病例肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS) (15,16,86年),进一步暗示改变RNA代谢这些疾病的重要特征。付/ TLS蛋白质也是报道的主要组件poly-Q聚集在细胞模型的脊髓小脑性共济失调和神经元细胞内夹杂物的亨廷顿氏舞蹈症患者(87年]。事实上,TDP-43和付家/ TLS (88年),以及TAF15 EWS [86年),招募在胞质聚集在额颞叶大叶性变性(FTLD)。因此,聚合RBPs正成为一个关键事件在神经退行性疾病的临床病理的条件。因为所有这些RBPs直接参与RNA加工和利用,这些观察突出RNA dysmetabolism作为潜在的关键一步潜在的神经退行性疾病。有趣的是,许多这些RBPs总在病理夹杂物普遍表示,一些人甚至无所不在地,但他们似乎只聚集在特定的神经元而不是别人,评论细胞类型特异性(89年]。

大多数致病突变TDP-43和一些致病突变付/ TLS glycine-rich域中,富含卸货,极性氨基酸,类似成核领域的观察发现在许多酵母朊病毒(90年]。这引起了人们的猜测,一些RBPs prion-like聚合属性可能导致发病和/或ALS的进展和相关神经退行性疾病(91年]。大多数酵母朊病毒蛋白质包含一个独特的朊病毒领域丰富的无电荷的极性氨基酸(特别是天冬酰胺、谷氨酰胺和酪氨酸)和甘氨酸(92年,93年]。设计一个算法来检测朊病毒领域已经确定了19个域,可以赋予朊病毒行为(90年]。在人类基因组和该算法丰富选择群RBPs窝藏规范化RRM和假定的朊病毒领域。的确,210年人类RRM-bearing蛋白质,29日有一个假定的朊病毒和这些朊病毒RBPs新兴领域,一个接一个地在毁灭性的神经退行性疾病的病理91年,94年]。

类似于TDP-43,付家/ TLS,TAF15,的表达EWSR1互补脱氧核糖核酸酵母导致细胞质聚合和毒性功能屏幕(94年]。此外,像TDP-43,付/ TLS,和TAF15,EWSR1港口一个角度预测prion-like域。因为大多数的致病性突变付/ TLS位于c端域的蛋白质,最后的四个外显子EWSR1提升基因(外显子)在817年被测序个体诊断出患有肌萎缩性侧索硬化症和1082年健康人口控制的个人。这种方法确定了两个不同的错义变异外显子16 (1532 g > C, G511A,对应于第一RGG域)和外显子17 (1655 C > T, P552L对应第二RGG域)EWSR1在两个不相关的ALS患者的疾病。有趣的是,这些变异改变EWS定位在运动神经元和展览增强聚合的倾向(95年]。然而,EWS所扮演的角色在ALS和其他神经系统疾病仍然公布,和还需要进一步的研究来确定在这些病理条件影响的分子靶点。值得注意的是,是否EWS RNA亲和力、pre-mRNA监管ALS-related突变体中影响也仍然未知。

11。EWS和癌症

EWS的功能方面的知识来源于致癌融合蛋白参与的研究带来一些恶性肿瘤和染色体融合在坐标系与多个合作伙伴。然而,除了致癌易位,一个独立的角色EWS癌症尚未解开。

肿瘤细胞基因表达是管制转录和拼接的水平,和有许多致癌的例子和癌症相关的剪接变体96年]。如上所述,具体的规定通过EWS剪接事件和转录事件可能参与癌症细胞的改变转录组(51,64年,66年,69年]。

癌症恶化被认为是依赖于突变的积累,改变细胞的转录概要支持其脱离细胞周期进展的严格监管。不适当的应对不同类型的DNA损伤可能导致基因突变的积累,然后加速疾病的进展。因此,鉴于基因组稳定EWS的报道作用,可能这个RBP也基本维持基因组的完整性和保护细胞肿瘤转变。

因此,在DDR (EWS起着至关重要的作用51,64年),而EWSR1基因已被证明是必不可少的一个适当的响应基因毒性代理(23,79年,80年]。特别是,EWS调节在肿瘤形成的基因发挥关键作用[51)像CHEK2(如上所述),乳腺癌易感基因1(乳腺癌1基因),ABL1。乳腺癌易感基因1是一个肿瘤抑制和生殖系突变乳腺癌易感基因1使人易患乳腺癌和卵巢癌的基因(97年]。有趣的是,乳腺癌易感基因1基因生成几个拼接变异发挥重要作用在肿瘤发展97年]。突变中描述乳腺癌易感基因1导致跳过的多个基因外显子导致更短的成绩单或转移和过早停止密码子,因此呈现mis-spliced mrna non-mediated衰变(NMD)。因此,这些突变产生截断BRCA1蛋白或丧失乳腺癌易感基因1成绩单。因此产生的BRCA1蛋白的功能严重受损。值得注意的是,EWS击倒在海拉细胞导致异常的亚型乳腺癌易感基因1缺乏基因外显子从12到1751]。

EWSR1击倒在海拉细胞产生异常的发生率相当高的纺锤波和定位错觉极光激酶,染色体的核心酶乘客复杂(CPC),在空间和时间协调染色体对齐,组蛋白修饰和胞质分裂98年]。适当的本地化中共复杂的精确控制是关键在有丝分裂染色体隔离,和极光激酶活性的调节异常与肿瘤发生[99年]。事实上,Aurora B的缺失导致的非整倍性细胞数量增加,遗传不稳定,和致癌的转换(99年]。

另一方面,EWS的致癌潜力的嵌合蛋白是由其氨基端transactivation域,由RGG域部分抑制c端部分的完整的蛋白质。所以EWS c端部分的蛋白质,在融合致癌基因缺失,可以在保护细胞免受战略相关的癌症通过调节中扮演重要角色的DDR基因或通过抑制DNA激活域或通过两种机制。

有趣的是,它已经表明,在细胞核EWS与皮带(serine-threonine激酶receptor-associated蛋白质),一个WD40 domain-containing蛋白质。EWS-STRAP交互STRAP-induced抑制EWS transactivation函数具有重要的战略意义。引人注目的是,表带是调节在结肠癌和肺癌癌(One hundred.)和带upregulation在结肠肿瘤与EWS表达式(101年]。此外,带块EWS-induced p300-mediated表达c-fos通过干扰EWS-p300交互,以这种方式抑制EWS-mediated transactivation [101年]。因此,EWS和皮带之间的合作可能参与肿瘤恶化和干扰EWS-mediated transactivation可能机制调节转录的属性在人类癌症。

12。结论性的言论

EWS蛋白质参与多种细胞过程的监管,确保基因组完整性和细胞功能的追求。早期研究表明EWS转录、剪接的角色,可能这两个过程耦合。自那时以来,许多研究解开这些函数,并公布了新的角色EWS蛋白在其他方面的调节基因表达和RNA代谢。重要的是,一些RNA目标和新的相互作用的蛋白质已经被确认102年]。此外,提供了新的见解的监管EWS的氨基酸,这是参与致癌融合蛋白和负责不恰当的目标基因的转录激活。

最近,小说潜在功能已经提出EWS蛋白质在神经肌肉疾病,癌症和披露的蛋白质的新角色。尽管如此,仍然有许多重要的尚未解决的问题关于EWS的分子和细胞生物学,这还需要进一步的知识理解如果EWS代表一个合适的目标发展的癌症治疗的新方法。

承认

工作在实验室的m . p . Paronetto支持由“Associazione Italiana Ricerca南Cancro”(现)(MFAG 11658)。

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