丢失的链接在组装控制抗体

文摘

富达的体液免疫反应要求静B淋巴细胞显示膜结合B淋巴细胞表面免疫球蛋白M (IgM)作为B细胞受体的一部分,其功能是识别抗原。同时B淋巴细胞不能分泌IgM直到识别抗原的发生。分泌IgM的重链和半胱氨酸代替c端尾膜锚,是共价链接IgM亚基通过二硫键形成“五聚物”或“五个一。“由于相同的半胱氨酸,未装配的分泌IgM子单元是承认和保留(通过混合二硫键)蛋白二硫化物异构酶家族的成员,特别是ERp44。这个所谓的“thiol-mediated保留“禁止装配中间体过早离开细胞,从而发挥质量控制的体液免疫反应。在这篇文章我们将讨论最近发现ERp44如何管理这样的装配控制pH-dependent方式,往返于cisGolgi和内质网,最后如何pERp1 / MZB1,可能是co-chaperone GRP94,可能有助于推翻thiol-mediated保留在激活B细胞抗体分泌让路。

1。介绍

在病原体和宿主之间的军备竞赛,脊椎动物发展远程武器精度高:抗体。抗体是由激活B淋巴细胞。一旦它们分泌,抗体遍布机体识别和绑定到特定病原体的抗原表位。因此,病原体被污蔑为补充或白细胞介导的目标攻击和消灭(如果一切顺利)。所有的武器都是危险的,因为它的风险可能会在错误的时刻,“离开”瞄准了错误的目标。因此,这也就不足为奇了,免疫系统是由大量的安全措施控制(不幸的是,他们并不总是太空作为自身免疫性疾病的流行说明)。安全规定,B淋巴细胞不能分泌抗体,除非有一个确认的抗原,也就是说,当有一个很好的匹配的特定抗体与抗原之间B淋巴细胞表面表达。在那一刻,B淋巴细胞承诺成为浆细胞,这可以说是一种最多产的后生动物王国,因为它分泌细胞释放散装专门针对这一抗原的抗体。怎么可以让同一细胞首先固执地防止抗体泄漏使向后转的几天,开始吐出数百万的抗体吗?在这里,我们讨论最近的调查结果,揭示在这个有趣的问题。

2。B细胞受体(膜结合IgM)和分泌IgM

确保分泌的抗体识别最初看到的相同的抗原或提供给B淋巴细胞,B细胞受体(BCR)和抗体实际上是两个的表现相同的分子装置。BCR的核心是由两个Ig -重链(HC)由二硫键共价连接。每个HC也由二硫键共价连接到一个轻链(LC)。HC和LC是由全部采用所谓的Ig-fold的领域,和每一个域由intradomain稳定的二硫键。高碳钢有一个变量域(V_H)终点站和四个常数域(称为C_H1 - c_H4从N C终点站),而旁边的LCs有N终端变量域(V_l一个常数域(C)_l)。C_lC并列吗_H1、V_l对V_H建议的BCR(图1)。一起V_H和V_l确定BCR在抗原识别的特异性。一个巧妙的一系列重组事件导致的洗牌V域的顺序,确保免疫系统可以使用一个巨大的曲目(估计在10⁷不同的Igs所谓的个体基因型),每个B淋巴细胞只显示一个特定变体相匹配一个特定的抗原表位。四聚物的(H₂l₂)IgM形成的核心BCR通过跨膜域固定在质膜在c端搞笑——的一部分高碳钢的下游C_H4 (1]。

分泌IgM由几乎相同的H₂l₂单位(图1)。LCs确实是相同的,但分泌Ig -高碳钢与膜结合Ig -高碳钢的糖基,自去年外显子通过可变剪接所取代。代替一个跨膜域,C末端的Ig -HC现在显示一个亲水尾管(TP)与一个半胱氨酸,关键是防止过早成熟的分泌IgM分泌和组装(见下文)。一旦提交的浆细胞阶段,使用TP半胱氨酸,事实上,共价链接H₂l₂在聚合单体的“单位分泌IgM通过二硫键(2]。因此,浆细胞分泌IgM要么是“五个一”(H₂l₂)₆或“五聚物”(H₂l₂)₅J,第三个抗体组件,J-chain,加入单体的单位,再由二硫键(1]。完全分泌IgM由实体,每超过1 megadalton分子量,因为它们是由“pentameric”状态的21个多肽,在总51 N-glycans轴承,包含98跨链和链内的二硫键(1)(图1)。

3所示。IgM的折叠和质量控制

分泌蛋白质和显示在质膜合成的蛋白质在内质网(ER)和Igs也不例外。新生多肽获得聚糖和二硫键在ER褶皱数组的协助下ER居民陪伴和氧化还原酶(3]。事实上,绝大多数的陪伴和foldases涉及抗体的成熟以及一些折叠助理之间的中间室ER和高尔基(ERGIC)。关键球员的名字:“古典”陪伴毕普(最初发现被绑定到HC在细胞缺乏信用证,因此叫搞笑结合蛋白,后来发现ER居民HSP70) (4)和GRP94 (ER居民一半)5];家庭成员的蛋白二硫化物异构酶(PDI) (PDI本身,ERp72 [6这essay-ERp44[],最相关的7];凝集素calnexin [8]和ERGIC-53 [9];最近,浆细胞特定的ER居民伴侣称为pERp1 [10,11]或MZB1 [12]。陪伴与折叠或组装中间体识别特定区域显化他们的不成熟状态。暴露疏水性补丁毕普和/或GRP94目标;PDI家庭成员识别异常的二硫键或免费的半胱氨酸;最后,calnexin (calreticulin)承认monoglucosylated聚糖(13- - - - - -15]。因此,新兴的蛋白质绑定到继电器的陪伴,直到他们达到完全成熟折叠构象。

除了凝集素calnexin ERGIC-53,上面列出的陪伴都是可溶性蛋白质,显示一个四肽KDEL(或KDEL-like)序列C终点站。以防这些陪伴独自或在复杂的叶子折叠中间折叠促进环境的ER流浪分泌通路,他们将被KDEL ERGIC或cisGolgi受体。从那里KDEL受体与他们的货物穿梭回到ER进一步折叠尝试(16,17]。这个检索系统因此仪器质量控制蛋白质折叠的早期分泌途径。同时,LCs的组装到高碳钢是保证。毕普结合展开域的HC和促进其保留早期分泌通路,直到LCs管理取代毕普,heteromeric复杂由近端呃“批准的”质量控制系统(18,19]。

4所示。组装控制分泌IgM和ERp44的角色

免疫反应的有效性的核心是未装配的IgM单元应该永远不会分泌。的确,nonpolymeric IgM将结合抗原,但未能修复补。因此,浆细胞必须协调,正确折叠和组装分泌H₂l₂单体的“单位oligomerize成成熟的分泌IgM。手头的任务有两个方面;一方面必须促进聚合和聚合物必须放开ER质量控制机制;另一方面未装配的“单体”必须禁止旅行沿着分泌通路和检索进一步聚合(图2)。

IgM寡聚化hexameric凝集素的青睐ERGIC-53 [9),捕获完全折叠和组装离开ER和“单体”,可能通过组织平面的方式,可以帮助聚合的过程。正确组装IgM聚合物可能然后分离从高尔基ERGIC-53沿着分泌途径进行。释放的货物从ERGIC-53一般来说似乎是通过逐步降低(Ca^{+ +}他们遇到从内质网到高尔基体的旅行20.]。此外,IgM的聚合过程本身可以驱动凝集素ERGIC-53的超然,因为在Ig -多糖μTP(图1)的上下文中被ERGIC-53 IgM“单体”[21)在聚合物可能变得难以接近。遗传缺陷在ERGIC-53或其合作伙伴MCFD2导致蛋白质缺乏第八因子V和因子相结合,因为凝血蛋白依赖ERGIC-53 / MCFD2复杂的主动运输ER最后被分泌到血液中(22,23]。然而,失去ERGIC-53或MCFD函数不会导致一个明显的障碍IgM分泌(未发表的结果和21]);因此ERGIC-53可以辅助,但不能为聚合物组装IgM至关重要。

最近发现现在也涉及ERp44,巡逻的ERGIC-53伙伴,IgM组装。ERGIC-cisGolgi地区下游的“普通”质量控制机制,ERp44管理专用的装配控制周期disulfide-linked聚合物(9,24]。ERp44 PDI家族的女伴,由三个thioredoxin-like域(a, b,和)和c端尾结尾一个RDEL序列。c端尾涵盖了活跃的半胱氨酸和周围的疏水区域域(25,26]。ERp44本地化更多的远侧地沿着比其他PDI-like蛋白分泌途径,被丰富ERGIC-cisGolgi地区(9,27]。从内质网到高尔基体的穿梭,ERp44利用pH梯度早期分泌途径(ER pH值7.2;高尔基pH值6.7)有效地阻止未装配的子单元接触自由硫醇的退出,而成熟的低聚物将用于inter-subunit二硫键(24)(图3)。

更多的酸性pH值的高尔基c端尾打开时,发布活动网站半胱氨酸和周围的疏水区域的互动,形成与客户混合二硫键的蛋白质。尾巴开的接触也会导致RDEL KDEL受体序列,这反过来,允许KDEL受体/ ERp44 /货物复杂带回ER(图3插图(a))。呃,相反,越高pH值稳定的尾巴收构象,这就排除了ERp44绑定其基质在质量控制过程中过早(图3插图(b))。pH-driven周期可能涉及质子化作用的活性部位中的半胱氨酸更多酸性cisGolgi和去质子化碱性ER。在deprotonated硫醇盐州,静电相互作用的活性部位半胱氨酸支持网络,使尾部与环境相关的活性位点,从而使它关闭构象。使质子化状态这些相互作用是削弱了尾巴解离和ERp44采用开放的构象24]。

因此,ERp44是防止未装配的免疫球蛋白IgM分泌核心单元(7,9]。在检索ER,中间体得到另一个机会的正确组装,当组装的尝试最终unsuccessful-become退化(28]。ERp44活动不仅关注检索IgM组装中间体,但是可能巡逻disulfide-linked组装。例如,ERp44也从cisGolgi中检索未装配的脂联素在脂肪细胞ER (29日,30.)和施加适当的二硫键形成的质量控制血清素转运蛋白(泽特)31日]。此外,ERp44负责保持一些伴侣蛋白保留在适当的细胞内位置Ero1等早期分泌途径α(7,32],SUMF1 [33),和酶类4 (PRX4) [34]。

5。IgM组装模型缺失的链接

pH调节ERp44可能解释IgM的装配过程是巡逻的失踪(二硫)链接。然而,尽管这个优雅的说明装配控制,有一些缺失的链接在我们了解B细胞的最终承诺IgM分泌。,是知之甚少的机制,促进公司J链聚合物,因此成为“五聚物”和浆细胞如何平衡其“六聚体”和“五聚物”输出(35]。然后,ERp44周期的几个方面仍不清楚。问题是有一个客户在ER放开,特别是如何混合ERp44及其客户之间的二硫键是减少(图3插图(b))。同样,氧化来源,允许混合二硫键的形成与客户在cisGolgi还有待确认(图3插图(a))。大多数PDI-like蛋白质的活跃的网站有两个半胱氨酸形成二硫键,然后是捐赠给客户。只有一个单一的活性部位半胱氨酸,ERp44不能交付二硫化氧化等效为一个混合与客户。也许,Ero1α,ERp44最重要的合作伙伴25),提供了氧化等价物,它也是(部分)负责reoxidizing PDI (36,37]。ERp44的另一个合作伙伴,PRX4,同样可能扮演这样一个角色。例如,ERp44可以形成一个与Ero1串联α或PRX4但释放这些伙伴一旦催化形成的混合和客户ERp44蛋白质的二硫键。另一种情况可能是氧化等价物的设想提供了两个ERp44之间的二硫键蛋白的形式使用免费的半胱氨酸(活性部位)。在这种情况下,客户可能会取代ERp44分子形成的混合二硫化。自由自由ERp44 ERp44然后可以与另一个,于是形成连接的二硫化ERp44为可能由PDI催化,Ero1α或类似的东西。事实上,相当大一部分ERp44存在于细胞作为二硫化与二聚体(7]。

最有趣的缺失的环节在我们升值IgM分泌控制就是最终将否决thiol-mediated保留。如果B淋巴细胞已经使得一些Ig -HC但分泌抗体(图很小2)。相反,所有Ig -高碳钢retrotranslocated到细胞溶质被蛋白酶体降解[28,38]。显然,有一个从nonassembly主管转向一个装配主管状态过程中B血浆细胞分化过程,事实上是一个改革的完整的细胞组成。几天的过程中,细胞首先囤积的代谢能力,然后逐渐扩大的分泌途径最令人印象深刻的能力之前,他们开始大量抗体分泌激活后两天(39]。然后全面的浆细胞分泌IgM的历史负荷,达到相当于自己的质量在每天的基础上。后一个星期或更少的大量分泌,然而,大部分的浆细胞死亡,而很少将致力于长期生存维持记忆B细胞(1]。

休眠B淋巴细胞在被禁止分泌IgM不例外,因为其他细胞,转染与所有分泌IgM组件的结构不能有效分泌(9,21]。相反,浆细胞排斥成为有效的抗体分泌腺。因此,“装配开关”必须的关键在于改变B淋巴细胞的分化过程的第一天。可以说促进聚合简单涉及减轻ERp44活动。然而,保留未装配的IgM是浆细胞有增无减,因为只有完全组装IgM分泌聚合物。根据,ERp44调节B细胞分化过程中协调与所有其他折叠因素分泌通路,包括ERGIC-53 Ero1α,PRX4 [9,39,40]。此外,氧化还原条件ER似乎并不改变显著分化过程中,谷胱甘肽的谷胱甘肽(GSSG平衡基本上是相同的(41]。同样,一些蛋白质参与氧化还原内稳态期间增加B细胞分化,但他们这样做符合分泌机械的扩张,显然与二硫键的形成[日益增长的需要39,40]。

6。pERp1 / MZB1:一个“装配开关”吗?

一个候选人可能体现“装配开关”pERp1 [10,11也称为MZB1 [12]。这种蛋白质是完全表达ER的B细胞和高度分化过程的调节过程中达到的水平相当于ER表达的最丰富的蛋白质,如毕普和GRP94 [11]。其表达水平最高的边缘区B细胞(12),按照他们的最多产的IgM分泌腺[42]。重要的是,击倒pERp1 / MZB1减慢IgM聚合,从而导致减少IgM分泌(11,12]。

进一步支持了这种观点,即pERp1 / MZB1 IgM装配的关键来自最近的一项研究在Kaposi-associated疱疹病毒(KSHV)。Herpesviridae误导而臭名昭著的免疫系统。维护疱疹家庭价值观,估计有三分之一的KSHV基因组的确是致力于免疫逃避43,事实证明,这包括K4.2立即早期基因。即K4.2基因产物associates pERp1 / MZB1,从而破坏其功能,导致与浆细胞明显减少IgM分泌效率(44]。

而不是KSHV驱动海难pERp1 / MZB1,另一个病理条件包括控制pERp1 / MZB1表达式。小分子核糖核酸(大鹏)导致基因表达的调节通过与目标mrna,退火导致抑制其降解或转化。现在最近的一份报告涉及pERp1 / MZB1最突出的目标的mir - 185 (45),虽然它已经被证明,mir - 185水平降低引起自体抗体生产(46,47]。这些发现表明,mir - 185不足导致失控pERp1 / MZB1水平,进而让位于不IgM聚合,因此毫无根据的分泌抗体,包括自身抗体。这个mir - 185 haploinsufficient在绝大多数个人~ 3英国石油公司在22号染色体缺失q11.2位置。这22 q11.2缺失综合症是一个相对普遍(1 2000 - 4000年活产)遗传疾病,会导致各种症状包括先天性心脏病、肾脏和/或骨骼异常,和学习困难,由于单倍体受影响地区的30 - 40基因(48]。重要的是,22 q11.2删除综合症的症状包括自身免疫性疾病患病率的增加和B细胞缺陷(47)很可能(至少部分)源自mir - 185水平,同时降低控制pERp1 / MZB1函数。

所有这些发现确实点pERp1 / MZB1 IgM组装的关键。然而,pERp1 / MZB1如何协助IgM聚合仍不清楚。想记住thiol-mediated保留应该抵消,这是探讨是否pERp1 / MZB1 thiolreductase能完成一个角色,但此类活动的证据是微薄的11)不存在(12]。因此,pERp1 / MZB1最有可能假定的proassembly效果来自nonthiol相关活动。同源性搜索已经表明pERp1 / MZB1无关的任何已知的伴侣家庭(11]。相反,pERp1遥远有几个家庭成员在各种生物体从植物到人类(12]。

重新评估序列同源性之后,我们现在报告pERp1 saposin-like蛋白质家族的一部分,作为其近亲林冠CNPY1-4同族体蛋白质;一个排列如图4。CNPY蛋白质和pERp1 / MZB1半胱氨酸共享一个共同的协议,表明守恒的二硫键结构,氨基端信号肽和KDEL-like c端四肽。注意对齐表明CNPY1缺乏n端序列中包含的其他家庭成员;然而,CNPY-like编码区域出现在注释的基因位点上游CNPY1起始(数据没有显示)和在其他物种的同源染色体(49]。强烈建议,共享序列元素共同居住和相关活动早期分泌途径pERp1 / MZB1和CNPY家庭成员。沿着这些线路pERp1 / MZB1很可能被重新命名为CNPY5。

哺乳动物CNPY1尚未研究但在斑马鱼的同事与纤维母细胞生长因子(FGF)受体。这个活动是至关重要的适当的FGF信号在鱼的大脑发育49]。CNPY2最近报道来提高表达水平的低密度脂蛋白受体在肝细胞以FGF21依赖的方式50]。CNPY3和4被当成PRAT4A和[51],分别PRAT4B [52]。CNPY3是重要的toll样受体(TLR)表达水平51除了那些TLR3 [53),而这种效果CNPY4已经证实了TLR4只(52]。

胞质女伴的几个cochaperones一半已确定(54),但ER居民假字,GRP94, cochaperones长久的存在仍然难以捉摸(55]。激动人心的是,CNPY3似乎作为cochaperone GRP94 [53]。因此,它帮助的折叠通常通过增强或修改GRP94伴侣功能,尽管目前尚不清楚在什么阶段的折叠或二聚通常GRP94 / CNPY3串联起作用[56]。完全是诱人的猜测CNPY家庭成员作为cochaperones GRP94 CNPY1协助FGF受体折叠,CNPY2 LDL受体成熟,pERp1 / MZB1可能驱动IgM聚合由于其援助或GRP94函数的调制。符合这个场景,pERp1 / MZB1与GRP94 [10,12]。此外,pERp1 / MZB1促进细胞表面蛋白的表达也GRP94客户(12]。最后,值得注意的是pERp1 / MZB1与PDI家庭成员ERp57 [12]。也许,GRP94-pERp1 / MZB1串联新兵ERp57催化形成的IgM inter-subunit二硫键。

7所示。结束语

在所有搞笑分泌脊椎动物(从软骨鱼类开始)第一波的抗体反应似乎涉及高分子IgM,是否“四聚物的”(硬骨鱼类的鱼),“pentameric”或“hexameric”[57]。聚合物IgM价高于单体的IgM,这弥补了第一波的低亲和力抗体反应。主反应的另一个动力仅涉及高分子IgM很可能避免泄漏。过早分泌抗体一方面会导致自身免疫效果如果B细胞产生与自体抗原交叉反应的抗体。另一方面,他们可能会无意中导致预防效果与BCR争夺稀缺的抗原,从而最终防止全面B细胞活化和记忆。ERp44及其严格的角色似乎thiol-mediated保留有效阻止泄漏,但这绝对保留,反过来,需要发明一个安全阀,当B细胞浆细胞。严格控制切换到聚合似乎担当了这一角色。我们认为pERp1 / MZB1,不管是否与GRP94,服务于B细胞在切换从一个nonsecretory分泌表型。

确认

作者感谢罗伯特Sitia,莎拉Sannino和安德里亚·奥尔西对他们有用的评论。安内尔利iziana由于电视节目(GGP11077)和Eelco van Anken感谢Armenise-Harvard基金会和Associazione Italiana / la Ricerca Cancro给予支持。

引用

1. l . m . Hendershot和r . Sitia“免疫球蛋白装配和分泌,”分子生物学的B细胞,t . Honjo f·w·Alt和m . s . Neuberger, Eds。,pp. 261–273, Elsevier Academic Press, Amsterdam, The Netherlands, 2005.视图:谷歌学术搜索
2. r . Sitia m . Neuberger c Alberini et al .,”发展的监管IgM分泌:carboxy-terminal半胱氨酸的角色,”细胞,60卷,不。5,781 - 790年,1990页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. 即Braakman和n . j . Bulleid”蛋白质折叠和修改在哺乳动物的内质网,“年度回顾生物化学卷,80年,第99 - 71页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. i g·哈斯和m . Wabl免疫球蛋白重链结合蛋白”,自然,卷306,不。5941年,第389 - 387页,1983年。视图:谷歌学术搜索
5. j . Melnick s Aviel y氩,“内质网应激蛋白质GRP94,除了毕普,同事与未装配的免疫球蛋白链,”生物化学杂志,卷267,不。30日,第21306 - 21303页,1992年。视图:谷歌学术搜索
6. p . Reddy, a . Sparvoli c . Fagioli g . Fassina和r . Sitia”形成可逆的二硫键与内质网的蛋白矩阵与保留未装配的搞笑轻链,”EMBO杂志,15卷,不。9日,第2085 - 2077页,1996年。视图:谷歌学术搜索
7. t·安内尔利·m·塞a Bachi et al .,“Thiol-mediated蛋白质在内质网保留:ERp44的角色,”EMBO杂志,22卷,不。19日,5015 - 5022年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. f . Hochstenbach诉大卫·沃特金斯,和m·b·布伦纳,“90 kilodaltons associates的内质网驻留蛋白与T - b细胞抗原受体和主要组织相容性复合体抗原在大会,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷89,不。10日,4734 - 4738年,1992页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. 安内尔利t, s . Ceppi l . Bergamelli et al .,“顺序步骤和检查点exocytic舱在早期分泌IgM生源论,“EMBO杂志,26卷,不。19日,4177 - 4188年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. 莫尼耶l .清水y,和l . m . Hendershot”pERp1在浆细胞分化和有助于表达显著上调免疫球蛋白的氧化折叠,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷106,不。40岁,17013 - 17018年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. e . van Anken f·佩纳:Hafkemeijer et al .,“高效IgM组装和分泌需要浆细胞诱导内质网蛋白pERp1,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷106,不。40岁,17019 - 17024年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. h . Flach m·罗森鲍姆m . Duchniewicz et al .,“Mzb1蛋白质调节钙稳态,抗体分泌,innate-like B细胞整合素激活,“免疫力,33卷,不。5,723 - 735年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. t·安内尔利和r . Sitia蛋白质质量控制分泌通路,”EMBO杂志,27卷,不。2、315 - 327年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. a . Helenius和m . Aebi N-linked聚糖在内质网的角色。”年度回顾生物化学卷,73年,第1049 - 1019页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. e . van Anken和i Braakman通用性内质网的蛋白质折叠的工厂。”生物化学和分子生物学的关键评论,40卷,不。4、191 - 228年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. h·r·b·佩勒姆“保留信号的可溶性蛋白质内质网,“生化科学趋势,15卷,不。12日,第486 - 483页,1990年。视图:谷歌学术搜索
17. d . w·威尔逊·m·j·刘易斯,h·r·b·佩勒姆”pH-dependent绑定KDEL体外受体,”生物化学杂志,卷268,不。10日,7465 - 7468年,1993页。视图:谷歌学术搜索
18. m . j . Feige s Groscurth m . Marcinowski et al .,”一个展开CH1域控制装配和分泌免疫球蛋白抗体,”分子细胞,34卷,不。5,569 - 579年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. Y.-K。李,j·w·布鲁尔,r·赫尔曼,l . m . Hendershot“毕普和免疫球蛋白轻链配合控制重链的折叠,确保免疫球蛋白组装的忠诚,”细胞的分子生物学,10卷,不。7,2209 - 2219年,1999页。视图:谷歌学术搜索
20. c .郑r . c .页面,诉Das et al .,“碳水化合物结合的结构表征LMAN1蛋白质提供了新的见解的内质网出口因素V(艘)和八世(FVIII)”生物化学杂志,卷288,不。28日,第20509 - 20499页,2013年。视图:谷歌学术搜索
21. m . Cortini和r . Sitia ERp44和ERGIC-53协调耦合效率和保真度IgM聚合和分泌,”交通,11卷,不。5,651 - 659年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. 张,m·a·坎宁安w·c·尼科尔斯et al .,“出血由于中断cargo-specific ER-to-Golgi交通复杂,“自然遗传学,34卷,不。2、220 - 225年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. b, b·麦基j·s·山冈et al .,“V和VIII因子结合不足因素是由于突变LMAN1或者MCFD2,”血,卷107,不。5,1903 - 1907年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. s . Vavassori m . Cortini s Masui et al .,“质量控制pH-regulated周期监测分泌性蛋白质组装,”分子细胞,50卷,不。6,783 - 792年,2013页。视图:谷歌学术搜索
25. t·安内尔利·m·塞a Mezghrani et al .,“ERp44,小说内质网折叠硫氧还蛋白家族的助理,“EMBO杂志,21卷,不。4、835 - 844年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. s . l . Wang Vavassori, s .李et al .,“人类ERp44晶体结构显示了一个动态功能调制carboxy-terminal尾巴,”EMBO报告,9卷,不。7,642 - 647年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. 答:吉尔,c, e . Au, j .隐藏et al .,“分泌途径的定量蛋白质组学分析,”细胞,卷127,不。6,1265 - 1281年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. c . Fagioli a . Mezghrani和r . Sitia减少跨链二硫债券先于搞笑的错位μ链从内质网到蛋白酶体降解的胞质,”生物化学杂志,卷276,不。44岁,40962 - 40967年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. 问:长,t·雷冯b . et al .,“过氧物酶体proliferator-activated受体-γ增加脂联素分泌通过内质网伴侣蛋白的转录镇压ERp44,”内分泌学,卷151,不。7,3195 - 3203年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. t·d·Schraw z . v . Wang J.-Y。金et al .,”adipocyte-specific分泌蛋白的分泌脂联素关键取决于thiol-mediated蛋白质保留,“分子和细胞生物学,27卷,不。10日,3716 - 3731年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. a . m . s . Freyaldenhoven y Li Kocabas et al .,”的角色ERp44成熟的羟色胺转运体蛋白质,”生物化学杂志,卷287,不。21日,第17811 - 17801页,2012年。视图:谷歌学术搜索
32. m .大津g . Bertoli c Fagioli et al ., Ero1的“动态保留α和Ero1β在内质网交互PDI和ERp44”抗氧化剂和氧化还原信号,8卷,不。3 - 4、274 - 282年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. a . Fraldi大肠鸡头,f . Annunziata et al .,“多步骤、顺序控制的走私和多个硫酸酯酶缺乏症基因产物的功能,由PDI SUMF1 ERGIC-53 ERp44,”人类分子遗传学,17卷,不。17日,第2621 - 2610页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. t . Kakihana k .荒木s Vavassori et al .,“Ero1alpha和Prx4本地化的动态调节分泌通路,”生物化学杂志卷,288年,第29594 - 29586页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. a均和M . s . Neuberger聚合物分泌免疫球蛋白M non-lymphoid细胞的转染子在缺乏免疫球蛋白链,”EMBO杂志》第六卷,没有。9日,第2758 - 2753页,1987年。视图:谷歌学术搜索
36. n . j . Bulleid和l . Ellgaard“多种方式让二硫化,”生化科学趋势,36卷,不。9日,第492 - 485页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. a . Mezghrani a . Fassio班,t . Simmen Braakman,和r . Sitia”操纵氧化蛋白质折叠和PDI在哺乳动物细胞氧化还原状态,”EMBO杂志,20卷,不。22日,第6296 - 6288页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. r . Sitia m . s . Neuberger, c . Milstein”调节膜IgM分泌B细胞表达:平移和翻译后事件,“EMBO杂志》第六卷,没有。13日,3969 - 3977年,1987页。视图:谷歌学术搜索
39. e . van Anken e . p .罗梅恩c Maggioni et al .,“连续波功能相关蛋白的表达在B细胞准备抗体分泌,”免疫力,18卷,不。2、243 - 253年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. e . p .罗梅恩c·克里斯蒂·m·Wieffer et al .,“表达聚类显示详细co-expression模式相关的功能蛋白在B细胞分化:蛋白质组学研究使用一维凝胶电泳,质/女士,在细胞培养和稳定同位素标记的氨基酸(SILAC)”分子和细胞蛋白质组学,4卷,不。9日,第1310 - 1297页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. r·e·汉森m .大津Braakman,和j·r·Winther”量化细胞thiol-disulfide状态的变化在B细胞分化成antibody-secreting浆细胞,”国际细胞生物学杂志》上ID 898563条,卷。2013年,9页,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. a . m .奥利弗·f·马丁,g . l . Gartland r·h·卡特和j·f·卡尼,“边缘区B细胞具有独特的活化、增殖和免疫球蛋白分泌反应,”欧洲免疫学杂志,27卷,不。9日,第2374 - 2366页,1997年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. c . Areste和d . j . Blackbourn”免疫系统的调制卡波济氏肉瘤相关疱疹病毒,”微生物学的趋势,17卷,不。3、119 - 129年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. l . y . Wong k . Brulois z托斯et al .,“KSHV K4。2立即早期基因产物调节免疫球蛋白分泌和钙稳态相互作用和抑制pERP1”病毒学杂志,卷87,不。22日,第12079 - 12069页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. s Belkaya s e·默里j·l·Eitson m . T . de la莫雷纳,j·a·福尔曼和n . s . van Oers“转基因微rna的表达- 185 T细胞的发育逮捕原因包括Mzb1针对多个基因,”生物化学杂志卷,288年,第30762 - 30752页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. l . Belver v . g . de Yebenes, a . r .现任“小分子核糖核酸防止autoreactive抗体的生成,免疫力,33卷,不。5,713 - 722年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. m . t . de la莫雷纳,j·l·Eitson i m . Dozmorov et al .,“签名与22 q11微rna表达模式识别在人类身上。2删除/迪格奥尔格综合征”,临床免疫学,卷147,不。时间为1页。月11日至22日,2013年。视图:谷歌学术搜索
48. l . j . Kobrynski和k·e·沙利文Velocardiofacial综合症,先天性胸腺发育不全综合症:染色体22 q11.2删除综合症,”《柳叶刀》,卷370,不。9596年,第1452 - 1443页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. Canopy1 y Hirate冈本和h“小说调节器的FGF信号在斑马鱼midbrain-hindbrain边界,”当代生物学,16卷,不。4、421 - 427年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. h . t, t . v . Tselykh, j·麦克拉et al .,“纤维母细胞生长factor-21 (FGF21)调节低密度脂蛋白受体(LDLR)水平细胞通过E3-ubiquitin连接酶Mylip /偶像和Canopy2 (Cnpy2) / Mylip-interacting saposin-like蛋白质(Msap)”生物化学杂志,卷287,不。16,12602 - 12611年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. k .高桥t .柴田s Akashi-Takamura et al .,“一种toll样受体相关蛋白(TLR) 4 (PRAT4A)需要TLR-dependent免疫反应,”实验医学杂志,卷204,不。12日,第2976 - 2963页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. k . Konno y若林史江,s Akashi-Takamura et al .,“分子与toll样受体4相关联并调节其细胞表面表达,“生物化学和生物物理研究通信,卷339,不。4、1076 - 1082年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. b . Liu y, z邱et al .,“toll样受体的折叠一半paralogue gp96需要substrate-specific cochaperone,”自然通讯,1卷,不。79年,2012年。视图:谷歌学术搜索
54. l . h .珍珠和c·普罗德罗莫,”一半的分子伴侣蛋白的机械结构和机制,“年度回顾生物化学卷,75年,第294 - 271页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. 下面你能看到:d . Eletto名叫m•马赛克,y氩,“GRP94: HSP90-like专门用于蛋白质折叠蛋白质在内质网和质量控制,”Biochimica et Biophysica学报,卷1823,不。3、774 - 787年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. a . m . c . c . Lee阿瓦洛斯,h·l . Ploegh“辅助分子toll样受体及其功能”,自然评论免疫学,12卷,不。3、168 - 179年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. g . w . Litman m . f . Flajnik, g . w . Warr”低的脊椎动物,不同形式的免疫球蛋白基因”分子生物学的B细胞,t . Honjo f·w·Alt和m . s . Neuberger, Eds。,pp. 417–432, Elsevier Academic Press, Amsterdam, The Netherlands, 2005.视图:谷歌学术搜索

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