阿尔茨海默病的先天免疫系统

文摘

阿尔茨海默病(AD)是老年痴呆的主要原因。它的特点是两个截然不同的生化反应类型的蛋白质总量:淀粉样蛋白β(一个β)肽形式的实质淀粉样斑块和congophilic淀粉样血管病(CAA)和聚合tau蛋白的形式intraneuronal神经原纤维缠结(非功能性测试)。几个危险因素已被发现与广告相关联。最知名的遗传风险因素迟发性广告是载脂蛋白E4 (ApoE4)(波特与Wisniewski(2012),和Verghese et al . (2011))。最近,据报道两组独立的一种罕见的功能变体(R47H) TREM2与迟发性的相关广告的风险。TREM2表达髓细胞包括小胶质细胞,巨噬细胞、树突状细胞、破骨细胞。小胶质细胞是中枢神经系统的先天免疫系统的重要组成部分,也是参与刺激适应性免疫。通常小胶质细胞表达数的toll样受体)和常驻巨噬细胞的中枢神经系统(CNS)。在本文中,我们将关注最新进展关于TREM2所扮演的角色,以及通常4和9对广告的影响。

1。介绍

阿尔茨海默病痴呆的最常见原因是全球(1]。广告的特点是淀粉样蛋白的存在β(一个β)存款形式的实质淀粉样斑块和congophilic淀粉样血管病(CAA)以及聚合τ蛋白神经原纤维缠结的形式(非功能性测试)。这些病变与神经突触损伤,损失和产生的认知功能障碍特点的广告。三个基因的突变已被证明导致早发性广告(EOAD):淀粉样前体蛋白(APP), Presenilin 1 (PS1), Presenilin 2 (PS2) [2,3]。这些基因突变与影响< 1%的AD患者和没有信息关于更常见的原因晚发性广告(负载)2,3]。继承的载脂蛋白E (ApoE4)等位基因是主要的遗传风险因素与晚发型相关联的广告(4,5]。几个环境因素被称为负载的风险因素,包括老化,头部创伤,2型糖尿病,高血压,高胆固醇血症,和血管病理6]。

最近,两个独立的团体的调查人员发现了一种罕见的变异基因编码触发受体表达髓细胞2蛋白(TREM2),这将导致R47H替换容易导致一~三倍增加负载。尽管Trem2的优势比R47H比得上ApoE4的单一副本的存在,这只变种人口的频率~ 0.3% (7- - - - - -9]。TREM2位于6号染色体p21.1和五个外显子编码。它是一种跨膜糖蛋白,由一个细胞外immunoglobulin-like域,一个跨膜域和胞质尾,夫妇和DAP12信号的函数(10]。TREM2表达在小胶质细胞,巨噬细胞,破骨细胞和树突细胞。TREM2最初确定细菌的吞噬受体(11]。它识别阴离子脂多糖(LPS)表面的细菌,通过信号通过DAP12,引发他们的吞噬作用。其他模式识别受体已被证明在巨噬细胞和小胶质功能和发挥关键部分有一个角色在AD-related病理学的toll样受体(通常)[12- - - - - -14]。在本文中,我们将关注的潜在角色通常和TREM2广告。

2。TREM2广告

的TREM2基因编码外显子,编码693 pb DNA翻译成230种氨基酸称为TREM2 [15- - - - - -17]。在正常大脑,TREM2白质中高度表达,海马体,和大脑皮层,而低水平被发现在人类大脑的小脑18]。这个TREM2分布表达式与AD-related病理学的分布是一致的。在AD动物模型,据报道,TREM2是淀粉样plaque-associated调节小胶质细胞,如在岁APP23老鼠(19),结果是证实了另一组(20.]。TgCRND8 AD模型小鼠TREM2信使rna是增加,上升相关β水平(7]。

TREM2是细菌的吞噬受体(11)和形式与初学者蛋白质酪氨酸激酶受体信号复杂结合蛋白(TYROBP,也称为DAP12),触发吞噬作用和活性氧的释放21]。TREM-2被定义为一个先天免疫受体表达在细胞表面的小胶质细胞,巨噬细胞,破骨细胞,未成熟树突状细胞(22]。小胶质细胞在免疫反应中起着关键的作用在中枢神经系统(CNS)和居民先天免疫细胞负责早期感染的控制。TREM2已知有抗炎作用;镇压它抑制炎症反应的细胞因子的生产和分泌23]。TREM2减少巨噬细胞激活和抑制细胞因子的生产在应对TLR2和TLR4配体酵母聚糖和有限合伙人24,25]。反之减少TREM2表达式由RNA干扰或有针对性的基因缺失放大后巨噬细胞炎性细胞因子反应的多个不同的刺激通常包括TLR2、4和9 (26]。因此,推测TREM2在AD发病机制具有保护作用;其抗炎特性可以减少inflammation-induced无辜的旁观者神经损伤(8,16,17]。除了TREM2的抗炎作用,它也是影响损坏/凋亡细胞的吞噬作用。TREM2神经元与内源性配体相互作用,导致受损细胞的直接删除(27]。各种型号的多发性硬化症TREM2小胶质表达增加与增加吞噬作用和促进M2-like激活小胶质细胞的状态,这被认为是保护作用[28,29日]。移除损坏或介导凋亡神经元通过TREM2 AD-related病理反应可以促进组织修复。这个TREM2介导吞噬活动也一直与一个增强的小胶质细胞的清除能力β和淀粉样斑块体外广告模式APP23 Tg老鼠(20.]。小胶质细胞是众所周知的,有可能获得广泛的细胞毒性和cytoprotective功能状态;TREM2似乎是重要的规定这种平衡与AD病理。

2013年,琼森等人进行全基因组测序2261冰岛人,发现一种罕见的变异(rs75932628-T,频率为0.63%),将导致TREM2 R47H替换,与风险增加有关的广告(优势比2.92)。随后,在群体间的关联是来自美国,德国,荷兰和挪威(9]。同时,Guerreiro等人确认负载和R47H变体之间的联系的荟萃分析三估算数据集的全基因组关联研究(EADI,种族传说和ANM) (7]。他们还发现了六个额外的变体(Q33X、Y38C T66M, D87D, R98W,和H157Y)出席在受影响的情况下,而不是在控制,这可能与AD病理。三种变体(Q33X Y38C, T66M)先前报道纯合状态与额颞叶痴呆症综合症(没有AD-related斑块和非功能性测试)30.]。TREM2神经健康的关键作用是强调通过与附近常染色体隐性障碍患者完全丧失TREM2函数称为多囊lipomembranous osteodysplasia与硬化性脑白质病(PLOSL或Nasu Hakola病)(31日- - - - - -33]。影响个人进步的炎症性神经退行性疾病有多骨的形成囊肿。他们通常出现在第二个十年的生活与精神症状和/或骨折,其次是痴呆症的恶化,导致死亡的第四或第五年的生命。TREM2突变与此相关障碍(Q33X)已被确定,如前面所讨论的,杂合的国家风险增加的负载(7]。患者的部分损失函数集落刺激因子1受体(CSF1R),就像TREM2小胶质受体信号通过DAP12 corticobasal综合症称为遗传与球状体(弥漫性脑白质病34]。后者障碍和PLOSL与淀粉样斑块或非功能性测试病理学;然而,有增加microgliosis连同神经退化,突显出可能的重要性之间的平衡小胶质细胞吞噬和炎症通路在广告。

3所示。τ和Trem2之间的关系

神经原纤维缠结(非功能性测试)是广告的病理特征之一,由细胞内形成,神经元异常聚集和积累hyperphosphorulated tau蛋白质。非功能性测试沉积更好地与痴呆的程度呈正相关,与淀粉样斑块负担(35]。大量的研究表明,增加过度磷酸化τ蛋白(ptau)脑脊液与神经元丧失和认知能力下降是可以预见的广告(36- - - - - -40]。大型GWAS最近的一项研究显示,Trem2 R47H变体有很强的协会与CSFτ和ptau水平升高(41]。

4所示。toll样受体结构

人数第一次被确定为一个受体表达的昆虫和被发现对于建立dorsal-ventral取向在黑腹果蝇胚胎发育期间(42),成为重要的防御微生物感染(43,44]。迄今为止,人类TLR家族已确定的11个成员国和13在老鼠中,触发先天和适应性免疫反应(45- - - - - -47]。每个TLR已知至少有一个绑定配体和/或适配器除了TLR10 [48,49]。TLR11,12,1在人类基因组中不存在(50]。TLR - 4是第一个哺乳动物相同器官所需的人数确定为模式识别受体适应性免疫(43]。tlr为调节小胶质反应很重要β。纤维的β通过TLR4-TLR6触发小胶质细胞炎性细胞因子的生产形成的组装是由CD36 [51]。治疗小胶质细胞与血小板材料产生明显upregulation TLR2, TLR4, TLR5, TLR7, TLR9识别mRNA (52]。

5。角色的TLR4和TLR9识别

除了淀粉样斑块和神经纤维缠结,广告,炎症是观察疾病的进展,由活化的小胶质细胞与细胞因子的生产。小胶质细胞也可以通过清算发挥神经保护作用β通过增加吞噬作用和蛋白水解降解53- - - - - -55]。小胶质细胞可以激活先天和适应性免疫反应以及表达几个toll样受体(通常)。通常在先天免疫系统中发挥关键作用。先天免疫的第一道防御入侵的微生物(56]。病原体侵入人体时,它通常具有其分子模式,更好地称为PAMP时。细胞因子是由模式识别受体(PRRs)以及感觉到一个特定群体的PRRs是toll样受体(通常)[57]。通常是引起一个先天免疫反应的关键入侵病原体和触发适应性免疫反应也很重要(58,59]。TLR接触抗原递呈细胞(apc)诱导细胞因子释放和costimulatory分子表达,启动细胞随后激活和扩大抗原T细胞(58- - - - - -61年]。通常也认识到各种各样的危险分子模式,称为抑制。通常表示在所有胶质细胞包括小胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞、神经元和有限。

TLR4是最积极的调查和病理特征与广告。它识别微生物图案的有限合伙人(附着)62年,63年]。该基因编码TLR4在人类中有4个外显子和位于染色体9 q32-q33,和4个外显子。TLR4是表达的淋巴细胞,单核细胞、巨噬细胞和脾细胞(64年,65年]。TLR4被发现在其他细胞如上皮细胞中表达66年),内皮细胞(67年),和癌症细胞(68年,69年]。TLR4表达大脑血管内皮蛛网膜下腔出血后增加。TLR4不足已被证明是预防缺血性损伤和提高神经元生存在中风小鼠模型(70年]。

TLR9识别是一种蛋白质编码的TLR9识别基因已被指定为CD289。TLR9识别最初被确定为一个受体可以识别不同细菌的DNA与哺乳动物的DNA,基于高频hypomethylated CpG图案的DNA相同(71年,72年]。TLR9识别识别细胞内pathogen-derived nonmethylated CpG图案的细菌和病毒的DNA发射的电磁波。TLR9识别由几个细胞表达包括树突细胞、B淋巴细胞,单核细胞和自然杀伤细胞。TLR9识别表达在内质网在细胞质中,以及在其他细胞内囊泡但不是质膜(73年]。

6。通常,TREM2和阿尔茨海默氏症

众多研究表明,通常免疫监测和炎症反应有至关重要的作用在中枢神经系统(CNS) [12]。通常被确认在胶质细胞表达人类后期广告(74年]。广告通常是重要的,特别是那些表达了小胶质细胞(通常1 - 9)75年,76年]。它已经表明,TREM2加上immunoreceptor tyrosine-based激活主题(ITAM)序列包含信号适配器,DAP12,负调节TLR反应在巨噬细胞和树突细胞(26,77年]。因此,它可能TREM2可以调节吞噬作用和/或炎症反应介导通过通常针对AD病理。据报道,通常在小神经胶质细胞表面的绑定β下游,触发细胞内的信号级联(78年,79年]。AD患者CD14表达高(coreceptor TLR4)观察在额叶和枕叶皮层薄壁组织的小胶质细胞,海马,老年斑。免疫反应性与CD14中检测出一些血管周的地区(80年]。在广告的大脑,发现高表达的TLR2和CD14在小胶质细胞与淀粉样斑块74年]。公元Tg模型,如APP23,高水平的CD14观察小胶质细胞检测的皮质和海马体(81年]。增加TLR4 mRNA在另一个广告Tg模型TgCRND8 [82年]。此外,TLR4-deficient老鼠显示增加的扩散β和纤维β存款与控制老鼠(78年),这表明TLR4信号参与β间隙(83年]。小胶质细胞缺乏TLR2、TLR4或coreceptor CD14不激活β并没有显示噬菌作用的响应(84年]。转基因AD小鼠缺乏TLR4明显升高,扩散和纤维β。此外,刺激小胶质细胞TLR2, TLR4或TLR9-specific受体激动剂加速β间隙在体外和体内85年]。据报道,在星形胶质细胞TLR9-mediated通路调节炎症介质的表达。神经元表达细胞内通常被认为,包括TLR9识别,暗示作用通常在生理和病理条件下(86年]。CpG intracerebroventricular政府的广告模式Tg2576老鼠已经被证明可以改善认知障碍(87年]。我们小组已经表明,TLR9识别受体激动剂的管理CpG寡核苷酸(ODN)包含unmethylated CpG序列Tg2576减少诱发小鼠皮层及血管β水平没有明显的毒性和改善认知功能(88年]。我们之前表明CpG刺激有利于朊病毒疾病的免疫反应的一代89年]。几种CpG DNA药物有了好的安全概要文件在人类和测试在许多临床试验抗肿瘤、抗菌药物、疫苗中的佐剂(90年,91年]。最近,我们已经表明,TLR9识别刺激与CpG 3 xtg AD小鼠淀粉样斑块和非功能性测试病理学大大减少了这两种病态与认知的好处(92年]。这些结果表明,刺激的先天免疫系统通过与CpG ODN TLR9识别是一种有效和安全的方法来减少负担和淀粉样蛋白也在AD模型小鼠tau-related病理学。

7所示。结论

研究在1990年代初提出潜在的关键作用的小胶质细胞的形成和间隙淀粉样病变(93年- - - - - -95年]。许多研究的关系通常广告表明,修改这些信号通路可以对AD-related病理学产生深远的影响,通过修改小胶质细胞/巨噬细胞的炎症状态。通常可以产生积极或消极影响细胞反应在广告。研究表明,适当的刺激TLR9识别可以改善β和tau-related病理学。由两大财团最近发现的一种罕见的变异TREM2基因,调节吞噬作用和活化的小胶质细胞/巨噬细胞,与负荷进一步强调先天免疫的重要作用。这个发现增加了之前的数据连接其他与小胶质细胞相关基因功能和低风险增加的负载,如CR1、CD33, MS4A4A / MS4A6A [96年]。这些研究表明小胶质功能的修改广告是一个重要的治疗目标。

确认

本文得到了国家卫生研究院的基金NS073502 AG20245和沙特阿拉伯文化在美国的使命。

引用

1. m .王子,r·布莱斯和c·费里,“2011年世界老年报告”,阿尔茨海默病国际,2011年。视图:谷歌学术搜索
2. l·伯特伦和r . e . Tanzi“阿尔茨海默病的基因,”科学的进步分子生物学和转化卷,107年,第100 - 79页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. p·g .岭、m . t . Ebbert和j·s . Kauwe“阿尔茨海默病的基因,”生物医学研究的国际文章ID 254954卷,2013年,13页,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. h·波特和t . Wisniewski”,载脂蛋白E:阿尔茨海默病淀粉样蛋白级联的重要催化剂,”国际老年痴呆症杂志》上ID 489428条,卷。2012年,9页,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. p . b . Verghese j . m .可以见到效果,d . m . Holtzman”载脂蛋白E在老年痴呆症和其他神经系统疾病,”《柳叶刀神经病学,10卷,不。3、241 - 252年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. d·e·巴恩斯和k . Yaffe预计减少风险因素对阿尔茨海默氏症患病率的影响,“《柳叶刀神经病学,10卷,不。9日,第828 - 819页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. r . Guerreiro a . Wojtas j .胸罩et al .,“TREM2变体在阿尔茨海默氏症,”《新英格兰医学杂志》上,卷368,不。2、117 - 127年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. h·纽曼和m·j·戴利“变体TREM2作为阿尔茨海默病的危险因素,”《新英格兰医学杂志》上,卷368,不。2、182 - 184年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. t·琼森h . Stefansson s . Steinberg et al .,”的变体TREM2与阿尔茨海默氏症的风险,”《新英格兰医学杂志》上,卷368,不。2、107 - 116年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. 点火机,c . Hernandez-Munain m内堂,m .报摊”DAP12-mediated通路调节CC趋化因子受体的表达7和人类树突状细胞的成熟,“《实验医学杂志》上,卷194,不。8,1111 - 1122年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. E.-N。恩迪亚耶c . s . Branda s . s . Branda et al .,“TREM-2(髓细胞触发受体表达2)是细菌的吞噬受体”《细胞生物学》杂志上,卷184,不。2、215 - 223年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. d·s·阿罗约,j . a的索里亚·e·a·Gaviglio m . c . Rodriguez-Galan和p过“toll样受体在神经退行性变的关键球员,”国际免疫药理学,11卷,不。10日,1415 - 1421年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. m·l·汉克和t . Kielian toll样受体在健康和疾病的大脑:机制和治疗的潜力,”临床科学,卷121,不。9日,第387 - 367页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. j . Drouin-Ouellet和f . Cicchetti炎症和神经退行性变的:故事”retolled”、“药理科学趋势,33卷,不。10日,542 - 551年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. a点火机,j·迪特里希和m .报摊”前沿:炎症反应可以由TREM-1,小说中性粒细胞和单核细胞受体表达,“《免疫学,卷164,不。10日,4991 - 4995年,2000页。视图:谷歌学术搜索
16. t .江,j . t . Yu x c .朱和l . Tan“TREM2在阿尔茨海默氏症,”分子神经生物学,48卷,不。1,第185 - 180页,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. t . e . Golde w·j·斯特雷特和p . Chakrabarty,”阿尔茨海默氏病风险等位基因TREM2照亮先天免疫在阿尔茨海默氏症,”阿尔茨海默氏症的研究和治疗第二十四条,卷。5日,没有。3,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. r . j . Guerreiro e·罗曼j . m .胸罩et al .,“使用外显子组测序揭示突变TREM2呈现额颞叶痴呆症综合症没有骨头的参与,“JAMA神经学卷,70年,第84 - 78页,2013年。视图:谷歌学术搜索
19. s . Frank g . j . Burbach m小笠原et al .,“TREM2是淀粉样plaque-associated调节小胶质细胞在APP23转基因老鼠岁”神经胶质卷,56号13日,1438 - 1447年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. 梅尔基奥,a·e·加西亚B.-K。融合et al .,双感应TREM2 tolerance-related成绩单,Tmem176b,淀粉样蛋白转基因老鼠:对疫苗治疗阿尔茨海默氏症,”ASN神经,卷2,不。第三条e00037, 2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. g . j . Paloneva t Manninen骤然加剧et al .,“两个基因突变编码受体信号的不同单元复杂导致相同的疾病表型,”美国人类遗传学杂志》上,卷71,不。3、656 - 662年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. r . Singaraja“TREM2:新的阿尔茨海默病的危险因素,”临床遗传学,卷83,不。6,525 - 526年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. g . Sessa p . Podini m·马里安尼et al .,”分布和信号TREM2 / DAP12受体系统突变在人类多囊lipomembraneous osteodysplasia与硬化性脑白质病痴呆,”欧洲神经科学杂志》上,20卷,不。10日,2617 - 2628年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. j . a . Hamerman j . r . Jarjoura m·b·汉弗莱·m·c .中村w·e·希曼和l·l·尼尔,“前沿:TLR和货代反应的抑制巨噬细胞通过触发受体表达对骨髓细胞(托马斯)2、DAP12”《免疫学,卷177,不。4、2051 - 2055年,2006页。视图:谷歌学术搜索
25. i r·特恩布尔s Gilfillan m内堂et al .,“前沿:TREM-2变弱巨噬细胞激活,“《免疫学,卷177,不。6,3520 - 3524年,2006页。视图:谷歌学术搜索
26. j . a . Hamerman n . k . Tchao c·a·洛厄尔和l·l·尼尔,“增强toll样受体反应信号适配器DAP12缺失的情况下,“自然免疫学》第六卷,没有。6,579 - 586年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. c·l·谢·m·小池百合子,s . c . Spusta et al .,“TREM2配体的作用由小胶质细胞凋亡神经细胞的吞噬作用,”神经化学杂志,卷109,不。4、1144 - 1156年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. k .高桥m .普林茨m . Stagi o . Chechneva h·诺伊曼,“TREM2-transduced骨髓前体细胞调解神经组织碎片间隙和促进复苏在多发性硬化的动物模型,”《公共科学图书馆·医学》杂志上,4卷,不。4篇文章e124 2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. l . Piccio c . Buonsanti m·马里安尼et al .,“封锁实验性自身免疫性脑脊髓炎TREM-2加重。”欧洲免疫学杂志,37卷,不。5,1290 - 1301年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. r . j . Guerreiro e·罗曼j . m .胸罩et al .,“使用外显子组测序揭示突变TREM2呈现额颞叶痴呆症综合症没有骨头的参与,“JAMA神经学,卷70,不。1,第84 - 78页,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. 吴j . Paloneva m . Kestila j . et al .,“功能丧失的突变TYROBP (DAP12)与骨囊肿导致早老性痴呆,”自然遗传学,25卷,不。3、357 - 361年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. g . j . Paloneva t Manninen骤然加剧et al .,“两个基因突变编码受体信号的不同单元复杂导致相同的疾病表型,”美国人类遗传学杂志》上,卷71,不。3、656 - 662年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. c . Fenoglio d . Galimberti l . Piccio et al .,“缺乏TREM2多态性在阿尔茨海默氏症患者和额颞叶大叶性退化,“神经学字母,卷411,不。2、133 - 137年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. a . m . r .说Rademakers m . Baker尼科尔森et al .,“突变集落刺激因子1受体(CSF1R)基因遗传与球状体弥散性脑白质病,”自然遗传学,44卷,不。2、200 - 205年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. p·t·纳尔逊Alafuzoff, e·h·Bigio et al .,”阿尔茨海默病的相关性neuropathologic变化与认知状态:文献之回顾,“神经病理学和实验神经学杂志》上,卷71,不。5,362 - 381年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. k . Blennow和h . Hampel CSF标记早期阿尔茨海默氏症,”《柳叶刀神经病学,卷2,不。10日,605 - 613年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. h . Hampel k .方式r . Zinkowski et al .,“测量磷酸化τ抗原表位在阿尔茨海默病的鉴别诊断:比较脑脊液的一项研究中,“普通精神病学文献,卷61,不。1,第102 - 95页,2004。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. m·j·德莱昂s Desanti r . Zinkowski et al .,“MRI与CSF研究阿尔茨海默病的早期诊断,”内科医学杂志,卷256,不。3、205 - 223年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. k .方式m .大口水壶t Pirttila et al .,“CSF磷酸化τ蛋白与皮层神经元病理在阿尔茨海默氏症,”大脑,卷129,不。11日,第3041 - 3035页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. c·安德森,k . Blennow o . Almkvist et al .,“认知衰退期间增加CSF phospho-tau水平和发展为痴呆,”神经生物学衰老的卷,29号10日,1466 - 1473年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. c . Cruchaga j . s . Kauwe o .哈拉尔族人et al .,“GWAS脑脊液τ水平确定阿尔茨海默氏症的风险变异,”神经元卷,78年,第268 - 256页,2013年。视图:谷歌学术搜索
42. c .桥本k·l·哈德逊,k . v . Anderson”所需的toll基因的果蝇,dorsal-ventral胚胎极性,似乎编码一种跨膜蛋白,”细胞,52卷,不。2、269 - 279年,1988页。视图:谷歌学术搜索
43. r . Medzhitov p . Preston-Hurlburt A和c Janeway Jr .)“人类同系物的果蝇人数蛋白质信号激活适应性免疫,”自然,卷388,不。6640年,第397 - 394页,1997年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. b . Lemaitre e·尼古拉斯·l·Michaut人类。Reichhart, j·a·霍夫曼,背腹侧的调节基因盒spatzle /人数/仙人掌控制有效的抗真菌反应果蝇的成年人,“细胞,卷86,不。6,973 - 983年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. 美国彰和k .武田toll样受体的功能:KO小鼠,教训”政府建筑渲染的,卷327,不。6,581 - 589年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. t·卡瓦依和美国彰TLR信号。”细胞死亡和分化,13卷,不。5,816 - 825年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. t·卡瓦依和美国彰toll样受体,RIG-1-like受体信号。”纽约科学院上卷,1143年,页1 - 2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. 大肠科普和r . Medzhitov“toll样受体识别微生物感染,”当前舆论免疫学,15卷,不。4、396 - 401年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. k .武田,t . Kaisho和s .彰“toll样受体,”年度回顾的免疫学21卷,第376 - 335页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. t·卡瓦依和美国彰”,在先天免疫模式识别受体的作用:更新toll样受体,”自然免疫学,11卷,不。5,373 - 384年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. c·r·斯图尔特·l·m·斯图亚特·k·威尔金森et al .,“CD36 toll样受体的配体通过组装促进无菌炎症4和6异质二聚体,“自然免疫学,11卷,不。2、155 - 161年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. 美国弗兰克,e . Copanaki g . j . Burbach美国c·穆勒和t·戴勒,“微分调节脑组织淀粉样plaque-associated toll样受体mrna的APP23转基因老鼠岁”神经学字母,卷453,不。1,41-44,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. g . e . Landreth和e . g . Reed-Geaghan toll样受体在阿尔茨海默氏症,”微生物学和免疫学的当前主题,卷336,不。1,第153 - 137页,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. m . v . Guillot-Sestier和t .小镇”,先天免疫在阿尔茨海默氏症:一个复杂的事情,”中枢神经系统与神经系统疾病,12卷,不。5,593 - 607年,2013页。视图:谷歌学术搜索
55. t . Wyss-Coray,”阿尔茨海默病的炎症:驱动力,旁观者还是有益的反应?”自然医学,12卷,不。9日,第1015 - 1005页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. r . Medzhitov和c Janeway Jr .)“人数受体家族和微生物识别,”微生物学的趋势,8卷,不。10日,452 - 456年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. 阿基拉,“TLR信号”,微生物学和免疫学的当前主题卷。311年,硕士论文,2006页。视图:谷歌学术搜索
58. k . Hoebe、e·詹森和b·布鲁斯、天然免疫与适应性免疫之间的接口,“自然免疫学,5卷,不。10日,971 - 974年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. c . Pasare和r . Medzhitov toll样受体:平衡宿主抵抗和免疫耐受,”当前舆论免疫学,15卷,不。6,677 - 682年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. c·j·赫兹,s m . Kiertscher p . j . Godowski et al .,”微生物lipopeptides刺激树突状细胞成熟通过toll样受体2”《免疫学,卷166,不。4、2444 - 2450年,2001页。视图:谷歌学术搜索
61. a . Boonstra c . Asselin-Paturel m . Gilliet et al .,“鼠标的灵活性古典和plasmacytoid-derived树突细胞在指挥辅助T类型1和2细胞发展:依赖抗原剂量和微分toll样受体结扎,”《实验医学杂志》上,卷197,不。1,第109 - 101页,2003。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. a . Poltorak x,他即Smirnova et al .,”中有缺陷的LPS信号影响HeJ C57BL / 10 sccr小鼠:突变Tlr4基因。”科学,卷282,不。5396年,第2088 - 2085页,1998年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. b . s . h . m . Kim公园,我。金et al .,”TLR4-MD-2复杂的晶体结构与内毒素拮抗剂eritoran,”细胞,卷130,不。5,906 - 917年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. s . m .蛋白石和c . t . Esmon”实验到临床评:功能凝固和先天免疫反应之间的关系和各自的角色在脓毒症的发病机制,“急救护理,7卷,不。1,政府,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. a . Aderem和r . j . Ulevitch toll样受体感应的先天免疫反应,”自然,卷406,不。6797年,第787 - 782页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. m . l, l . Wang, j .钟z . Wang和s·陈,“toll样受体的表达4是在宫颈肿瘤的进展,”癌症免疫学、免疫疗法卷,59号7,1021 - 1028年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. 拉各斯d . r . j . Vart f . Gratrix et al .,“toll样受体4介导先天免疫卡波济肉瘤疱疹病毒,”细胞宿主和微生物,4卷,不。5,470 - 483年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. m·g·凯利,a . b . Alvero r . Chen等人”地信号促进肿瘤生长和紫杉醇药物抗性在卵巢癌中,“癌症研究,卷66,不。7,3859 - 3868年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. w·w·他问:刘,l . Wang Chen n . Li和曹x”TLR4信号促进免疫逃逸的人类肺癌细胞诱导免疫抑制细胞因子和细胞凋亡抵抗,“分子免疫学,44卷,不。11日,第2859 - 2850页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. 美国科里奇·e·科里奇,c . m ., c . l . Bassetti和d·m·赫尔曼”地缺乏保护对局部脑缺血和axotomy-induced神经退化,“疾病的神经生物学没有,卷。31日。1,33-40,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. a . m . Krieg“CpG DNA:系统性红斑狼疮的一个致病因素?”临床免疫学杂志,15卷,不。6,284 - 292年,1995页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. 竹内h . Hemmi o . t . Kawai et al .,“toll样受体识别细菌的DNA。”自然,卷408,不。6813年,第745 - 740页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. p . Ahmad-Nejad h .黑客,m . Rutz鲍尔,r . m . Vabulas h·瓦格纳,“细菌CpG-DNA和脂多糖激活toll样受体在不同细胞间,“欧洲免疫学杂志32卷,第1968 - 1958页,2002年。视图:谷歌学术搜索
74. m . Letiembre w, y刘et al .,“先天免疫受体表达在正常大脑衰老,”神经科学,卷146,不。1,第254 - 248页,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. r . n . Aravalli美国胡,j . r . Lokensgard”toll样受体2细胞凋亡的信号是一个中介单纯疱疹病毒感染小胶质细胞,”《神经炎症第十一条,卷。4日,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. c . s .杰克:凉亭,j . Manusow et al .,“TLR信号裁缝人类小胶质细胞和星形胶质细胞的先天免疫反应,”《免疫学,卷175,不。7,4320 - 4330年,2005页。视图:谷歌学术搜索
77. h .伊藤和j . a . Hamerman TREM-2,引发骨髓电池2受体表达,负调节TLR在树突细胞反应,”欧洲免疫学杂志,42卷,不。1,第185 - 176页,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. k . Tahara》。金,j j。金,j·a·麦克斯韦·l·李,K.-I。Fukuchi”toll样受体信号的作用β吸收和间隙”,大脑,卷129,不。11日,第3019 - 3006页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
79. b·卡梅伦和g . e . Landreth”,炎症、小胶质细胞和阿尔茨海默氏症,”疾病的神经生物学,37卷,不。3、503 - 509年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. y . Liu s . Walter m . Stagi et al .,“LPS受体(CD14):吞噬作用的受体阿尔茨海默病淀粉样肽,”大脑,卷128,不。8,1778 - 1789年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. 美国沃尔特·k·法斯宾德,美国库尔et al .,“LPS受体(CD14)链接先天免疫与阿尔茨海默氏症,”美国实验生物学学会联合会杂志,18卷,不。1,第205 - 203页,2004。视图:谷歌学术搜索
82. s . Walter m . Letiembre y刘et al .,“角色的toll样受体4在阿尔茨海默病神经炎症,”细胞生理学和生物化学,20卷,不。6,947 - 956年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
83. j j。金》。金,j·a·麦克斯韦,l·李,K.-I。Fukuchi”toll样受体4-dependent upregulation细胞因子在转基因小鼠模型的阿尔茨海默氏症,”《神经炎症第二十三条,卷。5日,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
84. e . g . Reed-Geaghan j·c·萨维奇A·g·Hise和g . e . Landreth CD14和toll样受体2和4所需纤维β刺激小胶质激活。”神经科学杂志》上卷,29号38岁,11982 - 11992年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
85. j . p . Michaud m·哈莉·A . Lampron et al .,“toll样受体4与解毒配体刺激monophosphoryl脂质改善阿尔茨海默疾病病理学,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷110,不。5,1941 - 1946年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
86. a卷,r . Shechter伦敦et al ., a toll样受体调节成人海马神经发生,”自然细胞生物学,9卷,不。9日,第1088 - 1081页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
87. y Doi, t .美津浓,y Maki et al .,“小胶质细胞激活9 toll样受体配体CpG减弱淀粉样蛋白寡聚β神经毒性的体外和体内模型阿尔茨海默氏症,”美国病理学杂志》,卷175,不。5,2121 - 2132年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
88. h . Scholtzova r . j . Kascsak k·a·贝茨et al .,“诱导toll样受体9信号作为改善阿尔茨海默疾病病理学方法,”神经科学杂志》上卷,29号6,1846 - 1854年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
89. d . s .转轮,r . b . Kascsak g . LaFauci et al .,“CpG oligodeoxynucleotide-enhanced体液免疫反应和生产的朊蛋白抗体朊蛋白在小鼠接种139 scrapie-associated纤维,”《白细胞生物学,卷81,不。6,1374 - 1385年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
90. a . m . Krieg“治疗9 toll样受体激活的潜力,”自然评论药物发现,5卷,不。6,471 - 484年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
91. p . Bodera w . Stankiewicz, j . Kocik”合成免疫刺激性寡核苷酸在实验和临床实践中,“药理报告卷,64年,第1010 - 1003页,2012年。视图:谷歌学术搜索
92. h . Scholtzova f .戈尼j .锅y太阳,p·梅赫塔和t . Wisniewski“先天免疫刺激小说在老年痴呆症的治疗方法,”阿尔茨海默氏症和老年痴呆症,8卷,不。4 p。392年,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
93. h . m . Wisniewski j . Wegiel k . c . Wang和b . Lach“超微结构研究的细胞形成淀粉样蛋白在大脑皮层血管壁在阿尔茨海默氏症,”Acta Neuropathologica,卷84,不。2、117 - 127年,1992页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
94. j . Frackowiak h . m . Wisniewski j . Wegiel g·s·梅尔兹,k .伊克巴尔和k·c·王吞噬淀粉样的小胶质细胞和小胶质细胞的超微结构产生β淀粉样原纤维”,Acta Neuropathologica,卷84,不。3、225 - 233年,1992页。视图:谷歌学术搜索
95. h . m . Wisniewski)和j . Wegiel淀粉样原纤维形成的小胶质细胞的作用。”神经病理学和应用神经生物学,20卷,不。2、192 - 194年,1994页。视图:谷歌学术搜索
96. h·史,o . Belbin梅德韦et al .,“基因变异影响人类衰老从晚发性阿尔茨海默氏症(负载)全基因组关联研究(GWAS)”神经生物学衰老的,33卷,不。8,1849. e5 - 1849页。e18, 2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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