异常的可变剪接是另一个癌症的标志

文摘

绝大多数的人类基因或者拼接。不出意料,异常的可变剪接越来越与癌症有关。拼接亚型经常编码蛋白质具有不同的甚至对立的属性。拼接的异常表现因素和拼接因子激酶在癌症变化pre-mRNAs至关重要的可变剪接。异常的可变剪接应该添加到越来越多的癌症特征。

1。越来越多的癌症特征

2000年,Doug Hanahan和鲍勃Weinberg发表了一篇论文,他们建议所有癌症有六个共同特性,或标志1]。他们自给自足与生长信号;生长抑制信号不敏感;无限复制的潜力;逃避凋亡的能力;维持血管生成的能力;最后,进攻组织和转移的能力。这些特征提供了一个有用的框架来概念化癌症。论文被引用的数千倍。尽管六个特征概念的好处,很明显,癌症的其他进程也不断改变。 This led Hanahan and Weinberg to publish a follow-up review in 2011 in which they extended the cancer hallmarks to a list of ten. The four new hallmarks were the ability to evade the immune system, the presence of inflammation, the tendency towards genomic instability, and dysregulated metabolism [2]。后者标志共鸣的一个观察由奥托华宝在20世纪早期,即肿瘤细胞的特点是呼吸和异常高的厌氧代谢异常3]。这被称为“Warburg效应”,一般认为是肿瘤细胞与事实需要适应低氧环境(4- - - - - -6]。

这无疑是有用的常见流程适用于所有癌症。十个特点提出理论框架研究和治疗。然而,一些额外的标志可以被添加到列表中,也有大量的十个特征之间的十字路口。特定的癌症相关的基因也可以参与多个标志。因此需要系统地考虑癌症之间的张力和现实,癌症是一个非常复杂和异质性疾病。

2。可变剪接特异表达的是另一个关键特性癌症

在癌症、基因病变出现在多种形式包括染色体重组、点突变、基因扩增。遗传病变常导致原癌基因的激活或肿瘤抑制基因的失活。然而,原癌基因和抑肿瘤的定义并不一定是简单。一些蛋白质,在不同的上下文中,可以表现出致癌基因和肿瘤抑制的性质。一个经典的例子是霍奇金病肿瘤抑制基因WT1。的WT1基因被发现在1990年代早期由于其与染色体11删除与WAGR综合症(无虹膜霍奇金病肿瘤,泌尿问题,智力迟钝)。发现后不久,老鼠基因敲除研究证实其参与泌尿生殖发育,它被发现在超过10%的霍奇金病灭活肿瘤(肾胚细胞瘤)符合作为一个经典的肿瘤抑制基因。然而,多年来,很明显WT1参与其他器官系统的发展,它还可以在许多不同类型的癌症与原癌基因的性质一致(7]。WT1函数是影响可变剪接改变它的c端锌指域,从根本上改变其dna结合特性。因此,可变剪接复杂化WT1的生物和生化活动。不仅其表达式必须检查癌症的平衡拼接亚型也必须测量。同样的原则也适用于许多,也许最广泛研究癌症相关的genes-their函数是影响选择性剪接。

在1980年代和1970年代,人们认为基因表达调控主要是在转录水平上。然而,现在很清楚,表观遗传学和cotranscriptional和转录后的过程同样重要。拼接的发现在1970年代末才开始的是什么成为一个非常重要的研究领域。绝大多数的人类基因,也许超过94%,或者拼接(8]。癌症相关的基因可以表达拼接亚型,支持或对抗癌细胞的生长。例如,一些监管机构proapoptotic或凋亡的细胞凋亡可以表达亚型(9]。一个经常被引用的例子是Bcl-x, bcl - 2蛋白家族的一员,调节线粒体的外膜的渗透性。而Bcl-xS拼接异构体proapoptotic, Bcl-xL同种型是凋亡阻止线粒体的释放会导致细胞凋亡的组件。

有时很意外的发现拼接亚型。多年来,VEGF-A专门pro-angiogenic生长因子被认为是一个。然而,实际上VEGF-A表达拼接抗血管生成的亚型。一个平衡的改变VEGF-A拼接亚型可以促进或抑制血管生成。的超表达pro-angiogenic拼接异构体VEGF-A一直观察到固体肿瘤。通过将平衡表达式支持VEGF-A的抗血管生成对碘氧基苯甲醚,血管生成和肿瘤生长甚至可以抑制。因此,操纵VEGF-A新型治疗目标可变剪接可能提供机会(10,11]。

异常的可变剪接也可能影响系统,整个癌症相关的过程,如上皮间充质转变(EMT) [12]。换句话说,系统和协调变更相关的几个功能的可变剪接pre-mRNAs可以支撑在癌形成特定的进程。如果是这种情况,那么可变剪接特异表达肯定能考虑自身癌症(图的一个特点1)。但这项工作如何?系统的可变剪接的变化可能是由于不适当的激活或失活的至关重要的拼接因子或蛋白激酶和磷酸酶调节他们的活动。

几个rna结合蛋白的表达和拼接因素改变癌症已经认识好几年13),但也清楚具体的拼接因素在癌症尤为重要。拼接因子SRSF1(以前称为ASF / SF2), SR蛋白家族中的一员(这个家族的成员包括RNA识别图案和serine-arginine富域),被卡尼和他的同事在2007年作为一个原癌基因。鼠成纤维细胞过度转换允许他们的形式在裸小鼠肉瘤(14]。SRSF1也促进了转型有利于乳腺上皮细胞的凋亡的表达拼接亚型的BIM和BIN115]。事实上,SRSF1 pre-mRNAs几个RNA的目标从基因转录与癌症。因此,SRSF1的过度表达可能导致改变可变剪接的几个pre-mRNAs,在一起,导致表型出肿瘤生长优势。

SRSF1功能和细胞内的定位是由蛋白激酶和磷酸酶。细胞质中的蛋白质激酶SRPK1磷酸化SRSF1有利于其核积累。在几个癌症[SRPK1超表达也被观察到16,17),所以可想而知,其激活也可以加强协同致癌SRSF1的属性。这一点VEGF-A示例所示。VEGF-A pre-mRNA是SRSF1的目标之一。SRSF1驱动器的表达pro-angiogenic VEGF-A。异常,高水平的SRPK1引起肾小球足细胞的核SRSF1积累,导致upregulation pro-angiogenic VEGF-A拼接亚型(11]。

3所示。规则表达式的SRSF1致癌拼接的因素

因此,很明显,拼接的表达因素和他们的蛋白激酶在不同组织和癌症之间的差异很大。然而令人惊讶的是鲜为人知的因素调节拼接因子和拼接因子激酶的表达,或许是因为他们参与病理过程最近才变得明显。如果SRSF1的确是一个致癌拼接因子,然后非常重要的理解如何监管它的表达。几组已经开始解决这个问题,越来越多的证据表明,SRSF1表达式是在多个监管水平。

Myc是最好的研究癌基因;这编码转录因子与DNA结合的元素称为E-boxes。芯片在使用CpG阵列芯片分析建议十年前,Myc基因可能与SRSF1启动子(18]。最近,达斯等人发现,Myc基因的转录激活通过两个E-boxes SRSF1。他们表明Myc-dependent SRSF1 upregulation导致可变剪接的变化知道SRSF1目标有利于拼接亚型的表达符合一个致癌表型。相比之下,击倒的SRSF1减少Myc的致癌活性(19]。此外,SRPK1蛋白激酶,促进SRSF1进入细胞核,由霍奇金病肿瘤抑制基因转录抑制WT1 (11]。因此,一个已知的致癌基因(Myc)和肿瘤抑制基因转录因子(WT1)可以调节致癌SRSF1拼接因子的表达和SRPK1,蛋白激酶调节其本地化。

几个拼接因素本身或者拼接表达功能不同的亚型。甚至一些拼接因素结合自己pre-mRNAs autoregulate表达式的例子,拼接因子SRSF2(以前称为SC35)支持拼接亚型的表达,在mRNA水平不稳定(20.]。SRSF1似乎也结合自身pre-mRNA类似的自动调整的循环。至少有六个拼接SRSF1亚型;表达全长拼接的因素之一,但其他五个都是徒劳的。非生产性的成绩单是nonsense-mediated衰变(NMD)由于过早停止密码子的存在。然而,SRSF1也有胞质活动,比如很多拼接的因素,它是多功能的。SRSF1下调其表达式的能力在很大程度上介导的翻译的规定(21]。

也有证据表明,SRSF1表达式是由小分子核糖核酸。白血病/ lymphoma-related因子(探测器)是一种致癌的转录因子。最近的一项研究表明,探测器压制小分子核糖核酸miR-28和mir - 50522]。这两个小分子核糖核酸的目标3′UTR SRSF1 mRNA。因此,降低探测器导致更高水平的小分子核糖核酸,因此减少SRSF1表达式。反过来,SRSF1水平下降可能导致基因组不稳定,细胞周期阻滞和细胞凋亡。此外,有另一种基因内区SRSF1之间在其3′UTR两个高度保守的元素。跳过这个替代基因内区出现增加记录稳定,也许通过删除微rna结合位点(23]。

总之,SRSF1表达式可以在不同层次控制;通过可变剪接转录,cotranscriptionally()和转录后的(通过翻译和mRNA稳定)的规定。换句话说,有几种方法可以微调致癌SRSF1的表达。Myc SRSF1调节能力和监管SRPK1 WT1表达的特别有趣的是这两个转录因子与多种癌症有关。SRSF1 upregulation的癌症也可以通过自动调整的失败或发生特定的小分子核糖核酸的失活。毫无疑问,其他拼接的监管因素也可能是复杂和多层。显然有很多方式扰乱拼接因子水平癌症。

4所示。可变剪接和多级致癌作用

Histopathologists已经认识很长一段时间,有不同的阶段发展的癌症。换句话说,癌症的发病通常被认为是一个多步骤的过程。经典的例子来说明这一现象adenoma-carcinoma序列在结肠直肠癌的发展。肠上皮细胞形成一个薄层不断被取代。这些上皮细胞与癌的形成有关。

事件发生的顺序,导致恶性疾病被认为是如下:正常上皮增生的上皮细胞的变化;这种变化通常与损失有关的函数APC(腺瘤息肉病杆菌)基因。APC编码一个复杂的多畴的,多功能的肿瘤抑制基因。它是参与调节细胞循环,细胞凋亡,细胞间粘附和细胞骨架结构。进一步改变改变增生的上皮细胞早期,中期和晚期腺瘤。这些变化可以由多个基因,包括k -。拉基因编码gtpase参与细胞信号传导与细胞增殖有关。腺瘤可以发展成癌,最终获得侵袭和转移的能力。后一种变化是常与功能的丧失TP53基因。TP53是广泛研究“基因组”监护肿瘤抑制基因转录因子调节多种过程包括细胞周期、细胞凋亡、DNA损伤反应。所有三个基因(APC,k -,TP53)表达拼接亚型的功能性质截然不同的甚至是对立的。其他几个基因已被证明参与大肠癌的病因学;对于本文的目的,只有这三个了。然而,重要的是要注意,其他基因在恶性肿瘤结肠直肠癌也选择拼接,形成功能不同的亚型。引人注目的例子是错配修复基因一种和MSH2(24]。

描述了几种不同的拼接亚型的APC,导致蛋白质分子量从90到300 kDa。德罗萨和他的同事研究了一群24例患有家族性腺瘤息肉病(FAP),每个与种系突变APC基因,比较他们17 FAP患者并无明显的APC突变和9控制(25]。使用嵌套5′和3′引物,他们确定了9个小说文本。三种保存开放阅读框。的一个记录包含一个额外的外显子称为外显子1;它包含外显子2中导致过早的终止密码子。外显子1的夹杂物被发现高3.5倍的结肠直肠癌和正常黏膜。成绩单,港口过早停止密码子通常退化的无稽之谈介导衰变(NMD) -这是如此当外显子1所示。外显子1的潜在的意义是,更大的包容能有效地导致少APC蛋白表达,因为生产mrna总体上是合成的。另一组采取了不同的方法,分析了一个不寻常的FAP病人。这个病人在640密码子无义突变。 Rather than necessarily altering the functional properties of the protein, the mutation was shown to interfere with a splicing enhancer motif bound by the oncogenic splice factor SRSF1 [26]。突变被发现的后果外显子14的跳过。这外显子不产生非功能性APC,不是错义突变本身。这些研究说明两个原则。第一个是需要考虑的潜在影响intronic突变对可变剪接(这些通常忽略);和第二个是需要检查的潜在后果其实可变剪接变异,因为外显子包含拼接增强剂和消音器序列。

两个描述了k - ras基因拼接的变种,k - 4 a和4 b。他们来自两个外显子4的替代版本。而包容的外显子4 k - ras基因导致proapoptotic,外显子4 b的结果纳入一个凋亡蛋白。两种coexpressed在许多组织中,但是在零星的结肠直肠癌比例改变有利于凋亡[4 b对碘氧基苯甲醚27]。然而,在老鼠,4剪接变体的表达不需要正常发展尽管其表达在广泛的组织28]。然而可以想象的是,突变,支持4 b / 4 a的表达可能会增加致癌k - ras基因激活的属性。

的TP53基因被认为很长一段时间来编码一个蛋白质,但是现在非常清楚的是,它是广泛或者拼接(29日]。描述了一系列非常复杂的拼接亚型,其中一些可以调节的转录活动p53 [30.,31日]。P53诱导衰老也被认为抑制肿瘤发生;这是促进p53拼接对碘氧基苯甲醚β。p53的表达β由拼接因子诱导SRSF3(以前称为SRp20)。的击倒SRSF3诱发衰老成纤维细胞通过p53-mediated机制(32]。SRSF3绑定到一个共识结合位点的外显子p53独有β。添加到这些发现,在今年早些时候发表的另一项研究的差别在同一本杂志上的研究显示,对这些SRSF3诱发G1细胞周期阻滞和细胞凋亡在结肠癌细胞(33]。然而,在这种情况下,G1逮捕和proapoptotic机制被证明是通过改变的可变剪接homeodomain-interacting蛋白激酶2 (HIPK-2);在p53差别SRSF3对这些基因的选择性剪接的后果没有详细检查。然而,HIPK2在丝氨酸磷酸化p53 46岁,有利于其proapoptotic属性(34]。因此,SRSF3,像大多数拼接因素,似乎是工作在一个协调的方式可能的转录组参与相关的通路。

在一起,观察的可变剪接APC,k -,TP53表明基因在结直肠癌多步致癌作用的背景下,影响可变剪接基因病变可能会对疾病的病因学(图作出了重大贡献2)。因此不足为奇拼接亚型的基因在结直肠癌表示作为潜在的治疗靶点[35]。

5。结论和未来的发展方向

下一代高通量测序的出现将有可能详细检查肿瘤的转录组(36]。可以理解异常的可变剪接如何导致致癌作用和疾病的进展。最近的一项研究中所示正常上皮细胞与尼古丁强调。54699年记录检查的表达式;173人或者拼接在回应尼古丁暴露。这些记录编码的蛋白质与DNA重组,复制和修复(37]。因此应用新一代测序技术的好时机研究可变剪接系统癌症。然而,记住有一个前提是,可变剪接模式主内,二次肿瘤,和转移是异质的,或许反映出接头的微分表达式和活动因素在肿瘤的不同部分。尽管如此,下一代测序的力量意味着这些复杂性也可以解决。

出版物的数量将可变剪接的变化与特定癌症也在急剧增加。似乎很有可能改变表达式和活动的关键拼接因素或修饰符(因素激酶和磷酸酶)可能导致一系列的变化几个基因的选择性剪接在一起提供了一个增长或癌细胞的生存优势。系统失调的可变剪接应被视为另一个癌症的标志。

尽管越来越多的证据表明,可变剪接中扮演一个重要的角色在癌症、制药行业尚未利用完全操纵可变剪接的治疗潜力。因此资助者可以说是一个很好的时间来投入更多资源在基础研究可变剪接的失调癌症。

引用

1. d . Hanahan和r·a·温伯格“癌症的标志,”细胞,卷100,不。1,57 - 70,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. d . Hanahan和r·a·温伯格,”癌症的标志:下一代。”细胞,卷144,不。5,646 - 674年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. o .华宝”,肿瘤细胞的起源。”科学,卷123,不。3191年,第314 - 309页,1956年。视图:谷歌学术搜索
4. p . Vaupel和a . Mayer”缺氧癌症:意义和对临床结果的影响,“癌症和转移的评论,26卷,不。2、225 - 239年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. r·f·约翰逊和n·d·帕金斯,“核因子-κB、p53和线粒体:调节细胞新陈代谢和Warburg效应”,生化科学趋势,37卷,不。8,317 - 324年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. b .告终,g .男孩s Izreig et al .,“AMPK Warburg效应是负的调节器和抑制肿瘤的生长在活的有机体内”,细胞代谢,17卷,不。1,第124 - 113页,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. 诉发怒,“霍奇金病肿瘤:肿瘤抑制基因,致癌基因和变色龙基因,”自然评论癌症,11卷,不。2、111 - 121年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. 问:潘,o . Shai l . j . Lee b·j·弗雷和b·j·布兰考,“深度测量的可变剪接的复杂性在人类转录组高通量测序,”自然遗传学,40卷,不。12日,第1415 - 1413页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. j·p·维纳布尔斯,”不平衡在癌症、可变剪接及其意义”BioEssays,28卷,不。4、378 - 386年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. 美国j·哈珀和d·o·贝茨VEGF-A拼接:抗血管生成疗法的关键?”自然评论癌症,8卷,不。11日,第887 - 880页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. e·m·阿明s Oltean j .华et al .,“WT1突变体揭示SRPK1是下游血管生成目标通过改变VEGF拼接,”癌症细胞,20卷,不。6,768 - 780年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. b . de Craene和g . Berx“监管网络定义EMT在癌症起始和进展,”自然评论癌症,13卷,不。2、97 - 110年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. c . Ghigna m·莫罗尼c .门里瓦,和g . Biamonti”改变的表达异构核核糖核蛋白和SR因素在人类结肠腺癌,”癌症研究,卷。58岁的没有。24日,第5824 - 5818页,1998年。视图:谷歌学术搜索
14. r·卡尼e . de Stanchina s w·劳,r . Sinha d .μa。r .报告中,“基因编码剪接因子SF2 / ASF是一种原癌基因,”自然结构和分子生物学,14卷,不。3、185 - 193年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. o . Anczukow a z罗森博格,m·阿克曼et al .,“剪接因子SRSF1调节细胞凋亡和增殖促进乳腺上皮细胞转化,“自然结构和分子生物学,19卷,不。2、220 - 228年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. Carrigan p·e·g·m·海耶斯,l . j .米勒”Serine-arginine蛋白激酶1超表达与肿瘤发生的不平衡在增殖蛋白激酶通路在乳腺癌、结肠,胰脏癌,”癌症研究,卷67,不。5,2072 - 2080年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. 痛风,e . Brambilla a Boudria et al .,”的异常表达pre-mRNA拼接监管者SRSF1 SRSF2, SRPK1 SRPK2在非小细胞肺癌,”《公共科学图书馆•综合》,7卷,不。10篇文章ID e46539 2012。视图:谷歌学术搜索
18. d . y . l .毛,j·d·沃森,p . s .严et al .,“分析MYC结合位点被CpG岛数组显示马克斯MYC-dependent镇压是至关重要的,”当代生物学,13卷,不。10日,882 - 886年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. s Das o . Anczukow、m·阿克曼和a . r .报告中“致癌SRSF1剪接因子是一个关键的转录MYC的目标,“细胞的报道,1卷,不。2、110 - 117年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. a . Sureau r . Gattoni y Dooghe, j . Stevenin和j .俗”SC35 autoregulates促进剪接事件,破坏其mrna的表达,“EMBO杂志,20卷,不。7,1785 - 1796年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. 美国太阳,z, r . Sinha r·卡尼和a . r .报告中“SF2 / ASF转录后和翻译控制的自动调整涉及多个层次,“自然结构和分子生物学,17卷,不。3、306 - 312年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. l . Verduci m .冲沙·m·里佐et al .,“微rna (MicroRNA)相互作用介导白血病/ lymphoma-related因子(探测器)和可变剪接因子/剪接因子2 (ASF / SF2)影响小鼠胚胎成纤维细胞衰老和细胞凋亡,”《生物化学》杂志上,卷285,不。50岁,39551 - 39563年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. 黑川纪章y Akaike, k, k . Kajita et al .,“跳过的另一种基因内区srsf1成绩单稳定增加,3′端非翻译区”医学杂志》上的调查,卷。58岁的没有。3 - 4、180 - 187年,2011页。视图:谷歌学术搜索
24. k三浦、w . Fujibuchi和佐佐木,“另类pre-mRNA拼接在消化道恶性肿瘤,”癌症科学,卷102,不。2、309 - 316年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. m·德·罗莎g . Morelli大肠采查罗et al .,“可变剪接和nonsense-mediated mRNA衰变新的腺瘤息肉病杆菌转录的规定,“基因,卷395,不。1 - 2,8 - 14,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. 诉Goncalves, p . Theisen o .安图内斯et al .,“APC肿瘤抑制基因的错义突变破坏ASF / SF2拼接增强器主题并导致致病性跳过外显子14日”突变的研究,卷662,不。1 - 2,33-36,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. s . j .庄稼汉r·l·贝瑞s a巴德et al .,“k - 4 a和4 b在人体组织中的广泛,和他们在零星的结肠直肠癌的比例改变,”实验和临床癌症研究杂志》上,25卷,不。2、259 - 267年,2006页。视图:谷歌学术搜索
28. s . j .庄稼汉m·j·阿伦兹·d·g·布朗斯坦et al .,“k - 4同种型促进细胞凋亡,但不影响寿命或衰老小鼠自发性肿瘤发生率,”实验细胞研究,卷312,不。1,第16 - 26页,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. 诉马塞尔·p·埃诺,“p53 isoforms-a密谋绑架p53肿瘤抑制活动?”细胞和分子生命科学,卷66,不。3、391 - 406年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. j·c·波登,k·费尔南德斯,f . Murray-Zmijewski et al .,“p53亚型可以调节p53转录活动。”基因和发展,19卷,不。18日,第2137 - 2122页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. j·c·波登“p53及其在癌症亚型,”英国癌症杂志》上,卷97,不。3、277 - 282年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. y . Tang Horikawa, m . Ajiro et al .,“Downregulation剪接因子SRSF3诱发p53b, p53的或者拼接异构体促进细胞衰老,”致癌基因,32卷,不。22日,第2798 - 2792页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. 黑川纪章k . y . Akaike, k . Masuda et al .,瑟琳娜的差别”对这些。arginine-rich剪接因子3诱发G1细胞周期阻滞和细胞凋亡在结肠癌细胞中,“致癌基因,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. g . D 'Orazi Cecchinelli, t·布鲁诺et al .,“Homeodomain-interacting蛋白质kinase-2磷酸化p53在Ser 46和介导细胞凋亡,”自然细胞生物学,4卷,不。1,11-19,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. k三浦、w . Fujibuchi和m .班次、“拼接亚型作为结直肠癌的治疗靶点,”致癌作用,33卷,不。12日,第2319 - 2311页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. h·冯、z秦和x张”的机会和方法为研究可变剪接与RNA-Seq癌症,”癌症的信,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. j . h . Bavarva h . Tae r . e . Settlage和h r·加纳”描述尼古丁引起的癌症发展的遗传基础:一个转录组测序研究,“《公共科学图书馆•综合》,18卷,不。6,e67252文章ID。视图:谷歌学术搜索

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