可变剪接项目前列腺癌

文摘

前列腺癌(PCa)仍是最常见的死因之一的癌症男性人口。尽管最初antiandrogenic疗法是有效的,PCa往往会演变成hormone-resistant,不可治愈的疾病。这种类型的癌症的遗传和表型异质性呈现其诊断和治疗特别具有挑战性。越来越多的证据表明,可变剪接,多个mRNA的生产过程,允许从每个基因变异,导致疾病的异质性。关键基因的生物学前列腺正常和肿瘤细胞,如雄激素受体和细胞周期蛋白D1的编码,或者拼接产生蛋白亚型有不同甚至相反的功能。本文说明了基因的选择性剪接调控的一些例子是主成分分析的相关生物学和讨论可能利用可变剪接调控作为预后的新工具,诊断和治疗的PCa方法。

1。介绍

癌细胞的特点是无限制的生长和迁移能力的主要病变和在遥远的组织建立转移。标准的治疗方法包括手术切除肿瘤,辐射,和化疗,利用增长率的增加肿瘤细胞对周围的细胞。更有针对性的方法也被开发在过去几十年通过直接抑制癌基因蛋白的功能负责肿瘤转变。然而,尽管许多最初回应人类癌症疗法,并在某些情况下病人治愈,大多数表现为疾病复发,通常发生在更积极的和无法治愈的形式。在这方面,一个明显的例子的复发肿瘤由前列腺癌(PCa)表示,这仍然是癌症死亡的主要原因之一,在男性人口1,2]。理解的机制,导致PCa收购抵抗治疗的患者可能会提供新的分子标记对早些时候和更准确的诊断。此外,识别的关键球员参与therapy-refractory过渡阶段的药物干预可能揭示新的目标和开放的道路发展的小说,更有效的疗法。

PCa细胞依赖雄激素和雄激素受体(AR)扩散(1]。在正常情况下,基于“增大化现实”技术的本地化在细胞质中;在绑定雄激素,受体二聚,把原子核,trans-activates基因启动子区域包含androgen-responsive元素。目前临床治疗雄激素消融疗法的基础上,通过与药物化学阉割块分泌的激素或直接与雄激素拮抗剂(针对基于“增大化现实”技术1,2]。然而,在最初的缓解,许多病人开发hormone-resistant或castration-resistant形式的PCa (CRPCa),无法治愈的(1,2]。值得注意的是,在大多数情况下CRPCa细胞仍然需要基于“增大化现实”技术,但他们可以绕过激活雄激素或由低雄激素水平呈现刺激在治疗或拮抗剂用于治疗(3]。几种机制发展的雄激素不敏感的基于“增大化现实”技术有记载1]。其中,最近的证据指向可变剪接(因为)基于“增大化现实”技术的关键资源利用PCa细胞逃避这个途径的正常途径激活(4]。

一样是新兴的一个关键步骤的规定关键高等真核生物(细胞和发展途径5]。对主成分分析,提出“拼接签名”代表了一种更精确的参数分层患者比“转录组签名,”,通常由传统微阵列分析(分析6]。因此,理解剪接的调控在正常和病理前列腺细胞小说可以帮助识别标记和目标为未来这个肿瘤疾病的治疗方法。

2。可变剪接和癌症

最近出现的高通量RNA序列公布了新层的调节基因表达和强调了极端的基因组的复杂性和多功能性。大多数的人类基因编码多个记录通过使用替代促进剂,作为和替代聚腺苷酸化(5,7,8]。是一个组合机制,扩展了编码蛋白质的基因通过允许生产的潜力亚型不同甚至对立的功能从单一基因(5,7,8]。拼接是精心策划的核糖核蛋白复合体称为“剪接体”,承认exon-intron连接,将内含子和外显子绑。缺乏严格的共识序列在高等真核生物exon-intron连接允许灵活地剪接体的识别。无数的RNA结合蛋白(RBPs)与组件的剪接体和加强或削弱承认exon-intron连接。这些剪接因子之间的相互作用决定了选择的变量外显子剪接体和导致pre-mRNA异质性处理(5,7]。因此,表达水平的变化或拼接的活动可以选择性的影响因素的许多基因(5,7]。虽然作为调节的灵活性是高等真核生物进化优势,这也代表了一个风险因素。特别是,越来越多的证据说明了有缺陷的监管相关的人类癌症的发病和进展(7,8]。

文献,描述的发病和进展的影响主成分分析将审查。高通量分析标本PCa患者突出了超过200个基因的不同监管在肿瘤组织(6),这表明这种机制可以大大有助于基因表达在肿瘤细胞的异质性。然而,大多数这些异常的生理后果事件仍然是未知的,需要直接调查。本文将专注于基因和拼接监管机构的监管,其相关性PCa一直坚定地记录。

3所示。雄性激素受体

一些报告记录或者拼接AR的表达变异缺乏规范化的c端配体结合域受体(了4])。许多这样的基于“增大化现实”技术的剪接变体核起来从而活跃即使没有雄激素(图1),从而来显示他们的潜在作用的收购CRPCa表型(4]。表达这些变异来自神秘的外显子位于内含子2和3的基于“增大化现实”技术基因。基于“增大化现实”技术的异质性变异在不同的研究报告也由于频繁扩增外显子的2-exon 3基因组区域基于“增大化现实”技术(4,9]。在所有报道变异,然而,这些神秘的外显子剪接的总是介绍过早停止密码子和终止网站,从而产生短的AR蛋白75 - 80 kDa,缺少androgen-binding域(4]。在某些情况下,这些截断AR变异可以独立运行的完整的基于“增大化现实”技术,及其选择性击倒了阻止androgen-independent CRPCa细胞的增长,同时保持响应激素(10]。重要的是,表达一个基于“增大化现实”技术的变体,其中包含一个神秘的外显子位于内含子3 (CE3)在临床术后PCa标本与不良预后呈正相关(11]。这变种是上级也表达了对PCa CRPCa患者(12]。此外,持续活跃的截断AR拼接变体最近被证明带来阻力也对下一代的AR抑制剂,从而限制了他们对许多患者治疗效果(13]。然而,由于这些短AR的表达变异也观察到在正常前列腺组织,他们不太可能推动肿瘤的最初步骤转换、开放的的可能性基于“增大化现实”技术基因扮演也腺的生理作用4]。

异常的机制,导致表达AR拼接变体在PCa在很大程度上仍是未知的。有缺陷的拼接的一个可能的原因是基因的改变基于“增大化现实”技术轨迹,这常常发生在CRPCa。例如,破坏基于“增大化现实”技术拼接模式在22 rv1 PCa细胞株与重复的基因组区域包含外显子3和一些神秘的外显子(9]。另外,PCa细胞的异常表达特定的拼接因素也可能导致不平衡的神秘的外显子剪接和异常的识别基于“增大化现实”技术基因。因此,鉴于这些既定的活跃的强相关性基于“增大化现实”技术变体CRPCa进展,进一步研究阐明强烈鼓励他们表达的调节。

4所示。KLF6

Kruppel-like因子6 (KLF6)是一个锌指转录因子突变在人类的一个子集PCas [14,15]。KLF6是调节细胞增殖,诱导细胞周期抑制剂p21的表达(WAF1 / CIP1)。值得注意的是,这种效应的KLF6不需要p53,表明KLF6是一个肿瘤抑制基因的功能作为一个p53-alternative刹车正常细胞的细胞周期进展(14]。PCa中的突变的一个病人由一个单核苷酸变化创造了一个结合位点的剪接因子SRSF5 (SRp40)和提高拼接三个替代mRNA为截断KLF变体编码蛋白质,名叫KLF6-SV1 SV2, SV3 [16]。这些剪接变体调节在肿瘤和正常前列腺组织。一个G >突变基因内区1所示改变拼接模式的概括KLF6时引入微基因,并发现与患者预后差16]。KLF-SV1变体的特点是进一步证明作为显性负蛋白质,对抗全长KLF6的功能,导致减少p21表达和增强细胞生长(16]。增加表达的剪接变体PCa的病人在手术后穷的结果预测与发展hormone-refractory转移PCa (17]。此外,击倒全长KLF6促进肿瘤形成的裸小鼠,选择性沉默KLF6-SV1变体的抑制(18]。相反,PCa细胞overexpressing KLF6-SV1更容易开发转移在不同器官中使用的小鼠模型研究[17]。因此,一个变异的影响KLF6代表了一个关键机制对肿瘤抑制基因的失活在PCa,表明干扰这个剪接事件在PCa细胞可能恢复growth-inhibitory转录因子的活动。

5。细胞周期蛋白D1

CCND1细胞周期蛋白D1 protooncogene,编码,同事与细胞周期蛋白依赖性激酶4(到)开车通过细胞周期G1期的进展。重要的是,CCND1表达式通常是放松管制的癌症细胞(19,20.]。这个基因编码两种记录:常见的细胞周期蛋白D1a同种型,包含所有五个外显子,和细胞周期蛋白D1b,来源于保留的基因内区4和过早终止成绩单(图1)[19,20.]。与细胞周期蛋白D1a,细胞周期蛋白D1b仅能促进细胞转化(21),其表达与PCa进展和预后不良有关22]。有趣的是,最近的证据表明,细胞周期蛋白D1b促进AR-dependent转录的基因参与PCa转移潜力,如转录因子蛞蝓(23]。细胞周期蛋白D1a镇压而不是报道的转录活动AR(图1)[19,20.]。因此,可想而知,改变细胞周期蛋白D1变体之间的比例将强有力地提高PCa细胞的生长激素依赖性。

鉴于PCa细胞生物学的相关性,了解的规定CCND1拼接至关重要。观察到一个多态性(G870 / a)外显子4-intron 4边界容易使细胞细胞周期蛋白D1b拼接(19,20.]。剪接因子SRSF1显示绑定exon4 /新生intron4结CCND1pre-mRNA,从而促进基因内区4保留和细胞周期蛋白D1b表达式(24]。SRSF1是假设有利于基因内区4保留通过改变外显子4定义和限制装配的剪接体exon-intron结(24]。另一个剪接因子促进细胞周期蛋白D1b PCa细胞表达SAM68 [25]。在这种情况下,结合位点被发现在基因内区4,在接近终止网站使用的细胞周期蛋白D1b mRNA。SAM68绑定到这个地区的pre-mRNA U1 snRNP[竞争与显示25]。沉积以来U1 snRNP附近神秘聚腺苷酸化站点位于内含子也能防止过早终止记录全基因组的方式(26),有可能上调SAM68揭露的细胞周期蛋白D1b终止网站通过干扰U1 snRNP绑定在基因内区4。值得注意的是,SRSF1和SAM68显示致癌特性在一些类型的细胞和组织(7,27),他们的积极表达与细胞周期蛋白的D1b PCa患者临床标本(24,25]。因此,有可能干扰这些拼接的活动因素在治疗的治疗起到积极作用通过调制的PCaCCND1拼接和表达。

6。BCL-X

的BCL-X(BCL2L1)基因包含3个外显子和编码两个剪接变体(28]。两个可选5′拼接网站存在基因的外显子2:选择典型的末尾的一个外显子的收益率的长变体,而选择的远端位于外显子220年英国石油公司上游生产短变体。值得注意的是,这两个接头变异细胞中有相反的影响,被prosurvival而proapoptotic(图1)[28]。因此,监管BCL-X可以精细调节细胞生存能力,说明生物这个剪接事件的重要性。在大多数肿瘤细胞,包括PCa细胞抗凋亡变异是过表达和抵抗化疗治疗29日,30.]。它是可预测的,一个完整的对监管机制的理解BCL-X拼接将帮助开发工具向proapoptotic开关变体,从而提供一个治疗提高肿瘤细胞对治疗的机会。符合这个概念,PCa细胞治疗与反义寡核苷酸(麻生太郎)掩盖了拼接网站有效地交换BCL-X拼接和诱导细胞凋亡29日]。有趣的是,麻生太郎的proapoptotic效应在癌细胞更加明显,这显示高水平的表达,也增强了他们对化疗的反应治疗(30.]。因此,ASOs目标BCL-X拼接对肿瘤细胞有选择性的优势对正常细胞,这是一个积极的抗肿瘤药的功能。不幸的是,交付ASOs癌细胞仍不高效,从而限制了他们的应用程序在诊所,虽然开发工具支持他们的交付,如脂质纳米粒(31日),可能帮助这个方向。

尽管监管BCL-X拼接是高度相关的PCa细胞生物学,并不十分清楚其监管的机制(s)在前列腺细胞。监管机构可能是蛋白磷酸酶1 (PP1),神经酰胺的监管效果所需的活动BCL-X拼接(32]。事实上,PP1活动也需要感应的拼接的吐根碱、蛋白质合成抑制剂和其他proapoptotic药物在PCa细胞(33,34]。然而,PP1的机制调节拼接的BCL-X目前还不清楚。PP1众所周知,调节调节活动的剪接因子,通过直接绑定到他们和监管磷酸化状态(35)或间接通过调节激酶参与他们的转录后修饰36]。因此,激活途径侵犯PP1的可能影响BCL-X拼接和细胞生存能力通过特定的监管活动的拼接在PCa细胞因子。

几个拼接因素调节BCL-X拼接。研究在各种细胞模型表明,异构核核糖核蛋白(hnRNP) H和F [37)和拼接监管者SAM68 (38],RBM25 [39],RBM11 [40促进proapoptotic的拼接变体。相比之下,hnRNP K (41),serine-arginine (SR)丰富的蛋白质SRSF1 [38,42]和SRSF9 [43],剪接因子SAP155 [44提高抗凋亡的拼接。这些因素导致的规定BCL-X拼接在PCa细胞在很大程度上仍然是未知数。SRSF1 [24]和SAM68 [45被证明是调节在PCa和可能代表强大的候选人这个剪接事件的规定。有趣的是,通常这些拼接因素调节BCL-X拼接在相反的方向38];虽然SRSF1的老年病的高水平在PCa细胞,SAM68应该支持proapoptotic短的变体。然而,SAM68精细被磷酸化的拼接活动(46),表明Src-related酪氨酸磷酸化的激酶菲英岛切换SAM68-dependent拼接的BCL-X向抗凋亡变体(38,47]。由于酪氨酸磷酸化SAM68增加在PCa患者的标本48),很有可能这RBP还可以有助于upregulation在主成分分析的细胞。符合这一假说,表达减少,敏感性基因毒性药物增加,降价后的SAM68 androgen-sensitive LNCaP细胞系(45]。

因此,基于观测报告之前,它是可预测的外生调制的BCL-X通过管理ASOs,或通过干扰拼接的活动因素,促进抗凋亡变体,将在先进的PCa提高化疗的疗效,所建议的PCa临床前研究的细胞系(30.,31日,45]。

7所示。TMPRSS2: ERG

ERG是ETS转录因子家族的一员,表示在良性前列腺上皮细胞在非常低的水平。然而,PCa病人常常携带androgen-responsive的融合TMPRSS2基因与ERG导致异常高表达水平的肿瘤细胞的转录因子。一个详细的测序分析TMPRSS2: ERG成绩单与PCa组织透露,fusion-derived记录进行了深刻的监管,既产生了mRNA变体编码完整ERG蛋白质和亚型缺乏ETS域。值得注意的是,增加大量的转录本编码完整ERG与不利于患者的结果(49]。这些结果支持可能的功能作用的转录因子在PCa病理学和促进低致病性变异表明,调制的事件可能会产生有益的影响。

还支持这一假设的另一项研究测试了所表达的影响TMPRSS2: ERG或者拼接记录在一个不灭的前列腺细胞系(50]。这是发现这些TMPRSS2: ERG剪接变体有着不同的致癌活动,促进增殖、入侵和能动性。值得注意的是,coexpression不同变体的产生更强的效果比单独变体,这表明存在几个TMPRSS2: ERG亚型,它通常发生在PCa细胞,可能会带来一个更恶性表型(50]。进一步的非均质性的贡献TMPRSS2: ERG表达式提供的广泛的可变性(UTR) 5′端非翻译区拼接变体中观察到患者(51]。事实上,正如5′UTR影响致癌的潜在编码蛋白质的调节他们的翻译活动。因此,虽然功能之间的联系TMPRSS2: ERG表达和PCa病理尚未牢固确立,这种融合基因似乎是另一个合适的目标指示的治疗方法,将会使正常细胞不表达嵌合蛋白。

8。在前列腺癌拼接项目

肿瘤细胞表达的剪接变体,赋予他们更高的抵抗化疗药物和生存优势。详细调查时,接头的具体特征变异表达的癌细胞已经被认为是一个强大的诊断和预后工具(7,8]。更重要的是,癌症特异性剪接变异的关键基因的存在,如基于“增大化现实”技术或CCND1在主成分分析,可以提供一个治疗的机会目标蛋白不表达健康的细胞。例如,开发工具,特别调制的表达转录变异优先或癌细胞产生的唯一可能减缓肿瘤生长和/或促进细胞死亡在治疗期间,同时保留健康的组织。因此,了解监管在主成分分析的全基因组水平细胞的识别不仅可能导致小说诊断或预后的生物标记物,但它也可以帮助找到工具小说这个肿瘤疾病的治疗方法。

很少有研究直接调查了全基因组的监管PCa细胞系和原发肿瘤组织。使用splicing-sensitive微阵列,包括所选子集的基因拼接变异,结果表明:拼接签名可以有效地隔离PCa细胞行于癌症细胞系来源于其他器官或组织(6]。或者拼接基因中,大多数还显示表达水平的变化(6),这表明拼接和转录调节耦合,也观察到细胞暴露于DNA损伤(52]。使用相同的splicing-sensitive平台,它也可以识别特定的拼接签名正常或前列腺肿瘤组织获得活检(6]。虽然这种方法仅限于基因和拼接变体选择的平台,它提供了第一个迹象表明特定的变化发生在前列腺肿瘤发生和建议剪接变体可以代表准确PCa的生物标志物。然而,如何以及何时发生这些变化,以及在多大程度上他们贡献转化表型的收购,仍然是开放式问题。鉴于紧密联系转录和拼接,一个特定的拼接程序可能会从不同的转录因子的活性,拼接因素,或两者兼而有之。越来越多的证据表明,所有这些事件在一定程度上有助于具体拼接签名PCa的收购。

最相关的转录因子参与PCa是基于“增大化现实”技术。一些观察结果显示,除了调节靶基因的表达水平,基于“增大化现实”技术还可以影响成绩单变体编码。使用综合splicing-sensitive数组,它是证明刺激LNCaP细胞雄激素引起质的变化表达式拼接的变体(53]。许多事件被雄激素治疗改变是由于使用的替代促进剂在目标基因的转录单位。这些替代记录预测影响蛋白质的功能相关性PCa,比如mTOR调节阀TSC2。雄性刺激后,基于“增大化现实”技术的招募是一个神秘的启动子上游的外显子33TSC2基因,从而导致表达的截断记录缺乏基因的5′外显子。这个替代TSC2变体编码一个截短蛋白缺乏所需的域与TSC1互动,这是需要施加负面mTOR的监管。因此,雄激素可能导致激活mTOR的缓解压抑TSC1 / TSC2复杂的函数通过AR-dependent感应的有缺陷的变体。它值得注意,mTOR通路的激活与肿瘤发生和抵抗治疗PCa (54]。因此,基于“增大化现实”技术可能导致前列腺肿瘤发生也导致mTOR激活通过表达式替代mRNA的变体TSC2。

9。拼接监管者导致前列腺癌基因表达改变

除了影响招聘的基于“增大化现实”技术的替代促进剂,雄激素也影响许多事件在几个基因(53]。尽管这些事件所涉及的机制(s)和他们的潜在相关性PCa生物学并不是调查,它可能包括基于“增大化现实”技术的能力与代数余子式调节转录延伸率和/或识别拼接增强剂或消音器pre-mRNA(图2)。例如,AR与BRCA1的代数余子式(COBRA1),显示了这种交互影响拼接产生的新生的成绩单从androgen-dependent启动子(55]。类似的基于“增大化现实”技术活动的监管也为死者记录盒RNA解旋酶2 (DDX5) LNCaP细胞系。AR和DDX5互动和被雇来的启动子区域androgen-responsive前列腺特异性抗原(PSA)基因。这种交互功能相关,DDX5增强AR-dependent PSA表达式。此外,通过使用一个AR-dependent微基因的记者,这是表明DDX5和AR合作压抑的可变外显子剪接CD44基因(56]。DDX5参与合作和次生代谢的几个步骤,包括拼接(57),一些基因似乎特别敏感的细胞内水平DDX5 [57,58]。因此,由于此RNA解旋酶调节在PCa (56),这将是有趣的,以确定它在多大程度上导致RNA加工PCa AR目标基因的细胞。

基于“增大化现实”技术也是与几个拼接因素相互作用,表明之间的直接联系雄激素调节转录起始和pre-mRNA拼接PCa细胞(图2)。PTB-associated剪接因子(PSF)及其代数余子式p54nrb参与androgen-dependent包含AR蛋白复合物。PSF和p54nrb抑制转录活动的基于“增大化现实”技术通过干扰其绑定雄激素反应元素和通过招聘组蛋白脱乙酰酶AR-responsive促进剂(59]。虽然直接调查的影响这些因素对AR-dependent剪接事件没有解决,它可能也受到这种交互影响。另一个剪接因子可能参与AR-dependent剪接调控SAM68 [60),经常调节在PCa (25,45]。SAM68与AR,并招募了PSA启动子(60),像DDX555]。然而,有趣的是,SAM68之间的交互和AR施加不同的影响转录、剪接的两种蛋白质在应收帐款基因的转录激活合作,但反对对方的拼接CD44变量从记者微基因外显子60]。不幸的是,所有这些RBPs AR-dependent拼接的直接影响的内生成绩单还没有得到解决。然而,很可能,这取决于特定的复杂的形成,基于“增大化现实”技术的不同会影响剪接的目标基因在PCa细胞。

异常剪接项目的一个额外的监管层在PCa可能依赖于特定的剪接因子的上调。除了已经提到SAM68 [25,45),一个可能的候选人是SRSF1,剪接因子是调节在许多人类癌症和显示像一个致癌基因在小鼠和人类61年]。在其他组织的癌细胞,SRSF1调节拼接的变体的表达BIN1和荡妇基因缺失proapoptotic函数(61年,62年]。此外,SRSF1促进拼接MNK2b [61年),的剪接变体eIF4E激酶MNK2证明带来药物抗性在胰腺癌细胞(63年]。重要的是,MNK-dependent磷酸化eIF4E强烈导致PCa肿瘤发生在体外和在活的有机体内(64年,65年,严格平衡MNK / eIF4E mTOR途径是需要保持高效的PCa细胞中蛋白质合成,从而提高他们的增殖率(64年]。因此,这将是有趣的,以确定SRSF1有助于微调这些通路的激活在PCa细胞通过调节MNK2作为。

其他因素也可能导致改变剪接PCa的细胞。的确,一些这些RBPs调制的活动经常打开的信号转导途径的癌症,如PI3K / AKT和RAS / ERK途径(参见[66年])。例如,它表明一种蛋白激酶的激活下游的表皮生长因子受体(EGF)调制的活动SR蛋白特异性SR蛋白激酶和磷酸化,从而影响大的事件(67年]。同样,RAS / ERK通路调节的剪接因子参与癌症,如SAM68 [68年45)和可变剪接因子(SPF45) [69年),进而影响剪接变体的表达调节细胞活性、增殖和生存。因此,上面的例子报道很可能只是一个小的照片的整体贡献作为广泛的异质性和剪接因子基因表达的PCa中观察到细胞和病人。

10。结论和观点

被广泛认为是一个强大的工具,真核细胞采用扩大其基因组的编码潜力和可塑性。灵活性外显子和内含子的识别大多数人类基因的转录单元内提供了可能性组成许多信使rna从每个基因变异。微妙的变化在细胞环境中,或在外部信号传达从周围环境中,可能导致全球转录组的变化,这在一定程度上依赖于监管的。一个有趣的观察是,显然同质细胞群实际上显示基因表达之间存在较大的差异。这是最近以研究全球核糖核酸测序技术应用于单细胞转录组的分析。从骨髓树突状细胞(BMDCs)治疗后炎症线索,发现数百个关键免疫是由单个细胞差异表达的基因。反应尤为显著的异质性对这些细胞表达的拼接模式(70年),这表明微调的监管强烈导致异质性的细胞群。这方面可能是特别相关的主成分分析的背景下,这是一个极端异质性和出乎意料的反应为特征的肿瘤疾病的患者的治疗(1,2]。改善细胞分离技术耦合的高灵敏度的下一代测序技术很快就会允许一个高度详细描述转录组的患者,这可能导致更多的个性化治疗方法。

说明先前的研究表明,选择拼接的upregulation PCa的监管机构,如SAM68 SRSF1,或DDX5,直接导致表型的改变关键基因的剪接组合。因此,这些RBPs可能代表的潜在治疗靶点干预。虽然挡住了给定剪接因子的活动不一定是一件容易的事,这个方向提供了一些示例。例如,SAM68只能绑定到RNA作为二聚体。利用这一要求,这是表明,RNA binding-defective SAM68突变对占主导地位的负面影响SAM68-mediated SMN2拼接与内源性蛋白质和防止其绑定相关联pre-mRNA [71年]。这个实验表明小分子干扰SAM68函数可能显示治疗的潜力。homodimerization RNA绑定的先决条件,一种可能性是针对SAM68二聚作用域,这是局限于一个小区域内Gld1-Sam68-Grp33 (GSG)同源域(72年]。针对特定组件的潜在价值的拼接机械癌细胞也建议的antioncogenic天然化合物的性质,如spliceostatin (SSA),在各种癌症细胞模型。SSA目标剪接因子3 b亚基1 (SF3B1)剪接体,从而影响剪接事件与此同时大量的(73年]。也许更有针对性的药物针对拼接因素参与的子集致癌癌细胞剪接事件,与上面所描述的那样,可能代表更具体的治疗方法在未来的未来。

虽然极端的灵活性的监管是容易出错,可能同意肿瘤转换(7,8),也可以利用治疗。事实上,作为调制的例子在选定的基因通过管理splicing-correcting ASOs细胞已报告。在某些情况下,这种方法也被质疑与治疗程序。最引人注目的例子之一是由经济复苏的表型观察小鼠模型的脊髓性肌萎缩(SMA)。这种神经退行性疾病引起的失活SMN1基因外显子7跳过高度同源SMN2基因(74年]。最近表明,系统性注入的化学改性麻生太郎恢复SMN2拼接在体外和在活的有机体内和深刻的生存能力和改善小鼠的表型特征影响严重的SMA (75年]。虽然癌症是由多个改变,从而限制gene-specific ASOs的应用,可想而知,这些工具可用于结合标准疗法改善病人的临床反应。例如,一个切换的麻生太郎BCL-X拼接向proapoptotic变体是有效的敏化肿瘤细胞药物引起的细胞凋亡,减少在裸小鼠肿瘤的生长30.,31日]。类似的效应是通过开关的表达α到β转录信号传感器和催化剂的变体3 (STAT3)基因,调节多种致癌途径(76年]。在这种情况下,政府修改的麻生太郎针对拼接增强剂诱导内生STAT3的表达β和一个anti-oncogenic响应在体外和在活的有机体内(76年]。这些研究表明,调制与合成的药物是可能的,已经进入了一个治疗的观点。ASOs尤其有吸引力的高特异性和减少副作用,因为他们可以利用他们的能力与基因组的特定序列退火而不影响其他功能或目标基因的剪接在致癌因素的事件。因此,很可能很快就可以应用这些方法的发展新的治疗方法旨在对抗人类癌症中表达特定致癌的剪接变体已经坚定地确认。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者希望感谢Chiara Naro博士帮助准备数据和批判性阅读的论文。c . Sette的在实验室工作是由国际癌症研究协会(AICR批准号12 - 0150),Associazione Italiana Ricerca南Cancro(现),和史德拉Superiore Sanita (ISS格兰特Convenzione 11我们/ 6)。

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