自噬的上下文相关的监管IKK-NF -κB信号:对衰老过程的影响

文摘

NF -κB信号系统和自噬降解途径是至关重要的细胞生存机制,在进化过程中都是守恒的。新兴的研究已经表明,IKK / NF -κB信号轴调节自噬上下文相关的方式。IKK复杂和NF -κB可以增强Beclin - 1的表达和其他autophagy-related蛋白质和刺激自噬而反馈响应,自噬可以降低IKK组件。此外,NF -κB信号激活自噬抑制剂的表达(例如,A20和bcl - 2 / xL)和压制活化剂的自噬(BNIP3 JNK1, ROS)。几项研究已经表明NF -κB信号增强在衰老和细胞衰老,诱发炎性表型。老化过程也与自噬降解的下降有关。看来Beclin 1起始复合物的活性可能与老化受损,因为Beclin - 1的表达减少和类型III PI3K的活动。另一方面,抑制bcl - 2 / xL蛋白质的表达增加与衰老。我们将回顾最近文献的控制机制通过IKK / NF -自噬κ信号和强调,NF - BκB信号可能是一个有效的抑制因子的自噬与老化。

1。介绍

衰老过程的一部分涉及细胞下降功能干扰生物体内平衡的维护1,2]。损坏的和有缺陷的组件增加细胞的积累压力,例如,氧化应激,激活细胞防御机制包括NF -κB信号通路和先天免疫系统,如inflammasomes [3- - - - - -5(部分3所示。1)。衰老与轻度炎性表型进一步干扰管家和细胞内稳态。最近的研究表明,自噬是一个至关重要的净化系统防止炎症但与衰老的能力明显下降6- - - - - -8]。NF -κB信号系统和自噬降解通路密切守恒在进化和新兴的研究表明,这些系统有许多上下文相关的相互交互。我们将回顾最近文献自噬NF -的控制机制κB信号,特别是我们将关注它的上下文相关的监管在衰老的过程。

1.1。自噬

根据定义,自噬或自吞作用是一种细胞self-digestion过程涉及细胞成分的吸收和细胞器降解溶酶体系统。自噬的标志是自噬小体的出现,随后与初级溶酶体融合形成自吞噬泡被溶酶体酶吸收材料。这个过程称为macroautophagy,以下资格自噬。也存在microautophagy即使伴娘自噬交付细胞质物质直接进入溶酶体,自噬体的形成。一些评论详细的自噬体形成的机制,例如,三十多autophagy-related (ATG)蛋白质是已知参与这个过程(9- - - - - -11]。

Beclin - 1及其interactome,蛋白质相互作用Beclin 1,有至关重要的作用在自噬体形成囊泡成核(12,13]。Beclin 1和hVPS34,第三类phosphatidylinositol-3激酶,组装复杂然后核心和瞬态绑定几个稳定的合作伙伴为了建立phagophore形成(12]。自噬体很可能起源于内质网的专业子域,但此外,高尔基氏体和核内体似乎供应一些脂质和蛋白质延伸自噬体膜(10]。Atg14L蛋白质Beclin 1 / hVps34复杂目标的杯状容器突出的内质网,叫omegasome [14]。Beclin 1是一个BH3-only bcl - 2蛋白可与凋亡和Bcl-xL蛋白抑制自噬体形成的起始阶段(15]。然而,bcl - 2 JNK1 / xL蛋白质磷酸化,引起的,例如,饥饿和天然保湿因子,阻断其抑制绑定Beclin - 1 (13,16]。此外,竞争绑定其他bcl - 2 / xL BH3-only蛋白质,如BNIP3和坏,也防止Beclin 1抑制和诱导自噬13,17]。Beclin 1和凋亡bcl - 2 / xL蛋白质之间的相互作用,调节自噬和凋亡之间的串扰18]。另一个重要监管复杂除了Beclin 1是ULK1/2复杂控制mTOR激酶(10,19]。mTOR的有效抑制剂ULK1复杂,从而也压制自噬。有几种广泛评论对自噬的调控及其生理和病理功能(19- - - - - -22]。

1.2。IKK-NF -κB信号

NF -κB信号通路参与了多种细胞功能的规定,例如,细胞凋亡、自噬,细胞增殖、分化、代谢,适应性和先天免疫反应。三个家庭的蛋白质躺在诱导NF -的中心κB信号模块,(我)包括IKK IKK激酶复杂α、IKKβ、IKKγ(也称为NEMO)上游活化剂的NF -κNF - B信号,(ii)κ涉及NF - B / Rel dna结合蛋白复合物κB蛋白p50 p52和Rel家庭成员(RelA / p65、RelB:),和(3)几种典型和非典型的抑制κB蛋白(我κBα,我κBβ,我κBε,我κBζ,我κBη,我κbn, Bcl-3 p100,施敏原著)[23- - - - - -25]。简而言之,homo和NF -形成κB / Rel组件组装不活跃的复合物和我κ蛋白质在细胞质中。刺激后上游激酶、IKKα/β激酶磷酸化我κB随后ubiquitinated和退化的蛋白水解酶。后来,分离NF -κB / Rel二聚体把原子核transactivate数百个基因的表达。这是NF -的基本原理κ但是NF - B函数κB通路可以控制在几个水平这意味着NF -κB信号是一个高度上下文相关的过程。

最近,Tieri et al。26)应用网络分析,揭示了interactome NF -地图κB信号通路。他们观察到集成网络影响NF -κB激活包括622蛋白质而NF -κB信号能够调节49 426蛋白质蛋白质的表达建立一个反馈回路控制NF -κB的活动。上游的许多信号通路调节的收敛IKK复杂,直接NF -κB组件的特点是(27- - - - - -29日]。上游通路被分为规范和早些时候不在经典里的途径,但目前看来,这种情况下不够由于强烈的不同信号通路之间的串扰。此外,IKK复杂有许多NF -κB-independent,上下文相关的功能,例如,在免疫和癌症(30.]。NF -转译后的修改κB组件是一种极其有效的方法,来控制他们transactivation效率(31日]。因此,修改如磷酸化、乙酰化、甲基化,sulfhydration, sumoylation,泛素化可以调节的持续时间和能力也可能transactivation和NF -二聚作用κB / Rel组件及其招聘合适的coregulators特定DNA网站(31日- - - - - -33]。上下文相关的因素影响的特异性链接不同的刺激激活相关的NF -κB-driven目标基因。例如,NF -κB信号产生不同的反应在急性和慢性炎症34]。最有可能的是上下文相关的因素控制NF -的反应κB信号对细胞凋亡、自噬和激活的炎症。

2。IKK-NF -κB轴是自噬的上下文相关的监管机构

有大量文献表明NF -κB信号和自噬是相互地参与控制细胞的生存和任何障碍在这个相声可以唤起不利影响。例如,众所周知,自噬的下降可以刺激NF -κB-dependent炎症反应(35)而增加自噬可以防止炎症反应(36]。另一方面,NF -的抑制剂κB信号自吞作用的有效催化剂,例如,AMPK [37和SIRT1的信号38,39]。然而,越来越多的证据表明NF -κB信号可以激活或抑制自吞作用在一个上下文相关的方式(见下文)。此外,一些蛋白质,例如,bcl - 2家族成员是关键球员在调节自噬和凋亡,表明可能存在通过IKK-NF的激活上下文相关的相声κB信号轴。最近,Trocoli和Djavaheri-Mergny [40回顾了NF -间复杂的相互作用κB信号和自噬在癌症的形成。

2.1。IKK复杂控制自噬通过反馈反应,反之亦然

混血儿et al。41)是第一个调查人员表明几个自噬诱导刺激的激活自噬通过IKK复杂的NF -但没有参与κB信号在多个细胞系。他们还注意到,饥饿和雷帕霉素没有诱导自噬在小鼠的肝脏IKK的条件敲除β。他们没有透露任何确切的机制,但他们指出,IKK复杂的提升(i)自噬的激活AMPK,(2)抑制mTOR,和(3)消耗核p53诱导的自噬都是至关重要的。另一方面,梳子等。42)表明,细胞饥饿诱导的表达Atg5,BECN1,和LC3,重要的自噬基因、IKKα和IKKβ但是独立的NF -端依赖方式κB信号。有趣的是,饥饿刺激NF -的表达κ例如,B-dependent凋亡基因Bnip3和cIAP2。这些研究表明,在某些情况下,我κB激酶可以刺激规范化自噬和诱导autophagy-related基因的表达没有NF -κ转录因子(图1)。最近,梳子等。43)透露,PI3K的调节亚基,p85α,是一个IKK磷酸化目标细胞饥饿诱导的瞬时反馈抑制PI3K / Akt信号,随后引发自噬通过抑制mTOR的活动。这里重要的是要强调,自噬激活在急性应激IKK复杂,扩展到几个小时,可能是短暂的,由于有效的反馈抑制。

一半的伴侣是一个主要的稳定因素激活IKK signalosome [44- - - - - -46]。众所周知,急性细胞压力可以触发离解的一半IKK复杂而抑制NF -κB信号(46,47]。有趣的是,清代et al。48与geldanamycin]表明,细胞的治疗,一半的抑制剂,诱导IKK的退化α和IKKβ通过自噬蛋白质,泛素化和水解酶参与的退化IKK复杂。此外,他们还透露,geldanamycin刺激尼克的自噬降解,激酶激活IKK的关键α在经典之中NF -κB通路(49]。这些研究表明,一半寿命有至关重要的作用的控制信号通过IKK-NF -κB轴,严重侮辱触发IKK-mediated自噬和块NF -κB-driven转录而延长IKK的压力会促进自噬降解复杂,因此,防止凋亡细胞死亡。Niida et al。50观察到IKK的过度激活β可能引发的monoubiquitination Ro52, E3泛素连接酶,后来增强IKK的自噬降解吗β(图1)。此外,Keap1,另一个E3连接酶,可以与IKK交互β,但不是IKKα,从而诱发IKK的自噬降解β因此抑制NF -κB信号(51]。总之,似乎IKK复杂和自噬在急性细胞应力共同作用,也就是说,开始的时候,IKK-induced自噬可以确保能源供应和支持家政但是后来,自噬降解IKKs IKK复杂防止过度激活的和有害的反应,如肿瘤发生和炎症(图1)。

2.2。NF -κB刺激激活自噬

之间有一个有趣的上下文相关的激活自噬IKK复杂和其下游目标,NF -κB系统。偶尔,IKK复杂没有参与NF -会引发自噬κB系统(部分2.1),而在其他情况下,NF -κB是一个至关重要的自噬的诱导物。例如,Nivon et al。52]表明NF -κB信号引发自噬热休克复苏时期,从而支持细胞的生存。抑制NF -κB封锁了自噬激活反应和增强细胞死亡后热休克的压力。最近,他们表明NF -κB信号引起的热应力增加BAG3-HspB8复合物的表达水平提高了自噬和高吸收的不可逆损坏的蛋白质(53]。众所周知,BAG3-HspB8伴侣复杂目标蛋白质错误折叠macroautophagy [54]。这意味着NF -κB信号有一个重要的角色在热休克蛋白质质量的维护。过度的热休克也能导致非典型激活NF -κB信号通过一个不耐热的离解的NF -κ我复杂的没有任何的磷酸化κB蛋白,因此不参与IKK signalosome是必要的(55]。

Copetti et al。56]证明了p65 / RelA组件可以诱导的转录BECN1基因(Beclin 1),从而刺激t细胞自噬。他们发现了一些守恒的NF -κB结合位点在启动子和第一个内含子的BECN1基因在小鼠和人类。Copetti et al。56)观察到p65监管Beclin - 1表达在几个细胞类型和不断增强的自噬的诱导。他们的研究表明,BECN1目标基因的基因是一个NF -κB信号。博et al。57透露,促炎细胞因子调整,一个著名的NF -κB-dependent诱导骨骼肌的萎缩(58),可以刺激一些自噬基因的表达,例如,BECN1,LC3B,Atg5自吞作用,在C2C12肌管也激活。他们还证实,TWEAK-provoked反应是由NF -κB信号。众所周知,调整可以刺激NF -κ长期激活B信号通过TRAF6和诱导NF -κB (59]。TRAF6 E3泛素连接酶,也可以ubiquitinate Beclin 1 BH3域和引发自噬(60]。看来,NF -κB信号可以直接刺激autophagy-related基因的表达以支持细胞生存还有机生活因为骨骼肌萎缩供应氨基酸,例如,在饥饿(图1)。

江et al。61年亚硒酸一半寿命的差别)透露,对这些基因的表达,抑制IKK的信号/ NF -κB通路和显著降低Beclin - 1的表达,随后从自噬过渡到细胞凋亡增加。最近,Romano et al。62年)注意到,电离辐射刺激NF -κB信号通过FKBP51在恶性黑色素瘤细胞的激活。随后,NF -的激活κB免于凋亡诱导细胞死亡的XIAP表达,促进伯灵顿自噬降解。FKBP51明显促进细胞凋亡的抑制辐照黑色素瘤细胞。这些研究表明NF -κB-dependent自噬可以防止凋亡细胞死亡。然而,有一些报告表明NF -κB-dependent激活自噬可能导致自噬细胞死亡(63年- - - - - -65年]。目前,这是一个有争议的问题自噬是否可以细胞死亡的机制66年]。

2.3。NF -κB信号间接抑制自噬

有许多观察表明,在某些情况下NF -κB系统还可以调节自噬的抑制。例如,Djavaheri-Mergny et al。67年)注意到,NF -κ肿瘤坏死因子- B信号抑制自噬的诱导α在不同的细胞类型。他们透露,NF -κB信号激活自噬的主要抑制mTOR激酶。此外,抑制NF -κ在这个模型B信号刺激Beclin - 1的表达,随后引发自噬在肿瘤坏死因子-α处理细胞。这个反应是由活性氧可上下文相关的促进自吞作用[68年]。在肿瘤坏死因子-α治疗、IKK的激活α/β可以抑制TSC复杂(69年,70年),一种mTOR的有效抑制剂,从而诱导自噬的激活。另一方面,NF -κB信号,诱导肿瘤坏死因子-α可以抑制PTEN的表达,dual-specificity磷酸酶抑制胰岛素/ Akt通路(71年,72年]。胰岛素/ Akt通路是mTOR的强有力的催化剂,因此NF -κB信号可以抑制自噬通过刺激这个自我平衡的途径(图1)。有趣的是,通过胰岛素/ IGF信号通路可以加速衰老过程73年]。Schlottmann et al。74年]证明了长期激活NF -κB信号抑制的表达BECN1和Atg5基因和抑制巨噬细胞自噬。有趣的是,似乎NF -的激活κ在急性应激可以引起自噬(B信号部分2.2)而延迟激活可以抑制自噬。也许,这是一个反馈调节可以防止细胞自噬细胞死亡。众所周知,NF -κB信号可以控制表达式的几个,著名的催化剂和抑制剂的自噬和间接和上下文相关的调节自噬(图1)。

2.3.1。NF -κB信号增强自噬抑制剂的表达

Beclin 1网络是自吞作用也是细胞凋亡的重要调节器(13,18,75年]。Beclin - 1蛋白质包含三个守恒的领域,也就是说,BH3 (Bcl-2-homology-3),儿童早期开发(进化保守域)和CCD(卷曲螺旋域)通过它结合的蛋白质创建一个名为Beclin 1 interactome的功能网络。例如,与bcl - 2和Bcl-xL Beclin - 1结合,是主要的抗凋亡蛋白,因此Beclin 1 interactome可以控制自噬和凋亡(图2)。绑定的bcl - 2和Bcl-xL Beclin - 1蛋白抑制起始复合物的形成和随后块自吞作用。然而,bcl - 2的磷酸化JNK1 [16由DAPK[]和Beclin 176年)可以分离之间的交互Beclin 1和bcl - 2 / xL支持自吞作用。多功能平衡蛋白质绑定bcl - 2 / xL和Beclin 1控制自噬的活动(18]。例如,Bcl-xL延迟的过度自噬的发生(77年bcl - 2促进自噬的差别)而对这些78年]。有趣的是,众所周知,NF -κbcl - 2 B信号是一个有效的诱导物和Bcl-xL转录79年- - - - - -83年),因此bcl - 2的表达/ xL抑制细胞凋亡,但同时它也压制自噬。此外,NF -κB信号刺激Bfl-1的转录/ A1, bcl - 2家族成员和Beclin 1约束力的合作伙伴,也负调节自噬(84年,85年]。

最近,张等。86年]Bcl-2-interacting蛋白NAF-1特征(营养不足自噬因子- 1)在内质网中,这需要之间的交互Beclin 1和bcl - 2。众所周知,bcl - 2抑制了Beclin 1-mediated自噬只有出现在急诊室。Chang et al。86年]表明NAF-1也与IP3受体介导的Bcl-2-induced规定ER钙稳态。BH3蛋白bcl - 2和BIK取代NAF-1引发自噬。也有报道表明bcl - 2的过度表达可能激活NF -κ通过MEKK-1 / IKK B信号β通路(87年,88年]。这可能表明预防细胞凋亡的积极反馈。总之,有越来越多的证据表明NF -κB信号可以诱导自噬诱导自噬基因的转录(部分2.2),但另一方面,它可以通过刺激凋亡的表达,抑制自噬基因bcl - 2家族。看来,NF -κB信号控制串扰自噬与凋亡之间的上下文相关的方式。

Beclin 1的泛素化是一种有效的自噬增强剂(60]。史和Kehrl60)表明,有限合伙人以及许多其他刺激小鼠巨噬细胞的自噬,例如,il - 1、干扰素γ、氨基酸饥饿诱导赖氨酸- 117 Beclin 1的泛素化。他们观察到TRAF6能够绑定到Beclin 1和它引发了K63-linked BH3网站Beclin - 1蛋白的泛素化。他们还透露,泛素化的寡聚化Beclin 1,从而增强的自噬,可能防止抑制复合物的形成在bcl - 2 / xL和Beclin 1之间。史和Kehrl60]也观察到,A20 ubiquitin-editing酶(89年),这样使得deubiquitination Beclin 1抑制自噬能力Beclin 1。有趣的是,A20 deubiquitinase NF -目标基因κB transactivation [90年),但另一方面,表达A20建立一个负面的反馈机制来激活NF -关闭κB系统[91年,92年]。NF -的激活κB信号通路,例如,TNF和il - 1受体,涉及许多监管措施由K63泛素化在上游激酶抑制我的水平κB蛋白(89年,91年]。例如,A20抑制IKK复杂的活动(93年]。A20 NF -是一个著名的抑制剂κB-mediated炎症反应发生在克罗恩病、类风湿性关节炎、牛皮癣(89年]。似乎表达A20及其共激活剂ABIN-1 [94年)可以有效的抑制剂Beclin - 1功能的加强deubiquitination从而支持其复杂的形成与bcl - 2 / xL蛋白质在慢性炎症。

最近,Jounai et al。95年观察到Beclin 1可以与NLR inflammasome受体家族的成员,例如,NLRC4, NLRP3 NLRP4, NLRP10。他们透露,进化保守域(ECD) Beclin - 1可能身体绑定到纳赫特NLR蛋白质域。特别是,NLRP4诱导紧密绑定的纳赫特Beclin 1。Jounai et al。95年还透露,NLRP4和NLRC4抑制自噬小体的形成而NLRP4也可以抑制自噬小体的成熟自吞噬泡。NLR蛋白质是重要的细胞内危险传感器组装inflammasomes反过来激活炎症还叫proforms il - 1β和地震到成熟,分泌细胞因子(4,96年]。Bauernfeind et al。97年]表明inflammasomes的激活依赖于启动阶段,NF -κB信号诱导NLRP3和proforms的il - 1的表达β和地震以组装inflammasomes。目前,尚不清楚其他NLR受体是否需要启动阶段促进inflammasome激活。然而,似乎inflammasome受体可以绑定Beclin 1,从而抑制自噬。另一方面,史等。98年]表明,自噬的激活炎症信号诱导ASC适配器的泛素化inflammasomes随后引发了他们通过p62-mediated选择性自噬降解。这表明自噬可以抑制绝大炎症和暗示自噬能力下降可以产生慢性炎症条件在衰老和衰老相关疾病(部分3)。也有报道称凋亡蛋白bcl - 2 / xL可以绑定到NLRP1蛋白质,从而抑制其inflammasome功能(99年,One hundred.]。这些观察结果表明凋亡蛋白bcl - 2 / xL还可以调节炎症,除了自吞作用。

有大量文献表明活性氧和氧化应激可以控制自吞作用[68年,101年,102年]。此外,诱导一氧化氮合酶(间接宾语),诱导了NF -κB激活,刺激一氧化氮(NO)的生产有至关重要的作用作为一种信使分子,但其功能障碍产生nitrosative压力,引起许多疾病(103年]。最近,Sarkar et al。104年)表明,没有可以抑制自噬S-nitrosylating从而抑制IKK的活动βJNK1,强大的自噬的诱导物。没有减少了磷酸化的抑制JNK1 bcl - 2这样增加抑制性bcl - 2 / Beclin 1复合物的形成。的S-nitrosylation IKKβ减少其激活AMPK的能力α的重要诱导自噬通过激活ULK1和抑制mTOR105年]。这些研究表明,细胞压力会抑制自噬通过活性氮物种引起的NF -κB信号。

2.3.2。NF -κB信号压制自噬活化剂的表达

interactome Beclin 1包含几个约束因素,例如,bcl - 2和Bcl-xL(部分2.3。1),但是Beclin 1复合物可以中断BH3域包含蛋白质,例如,BNIP3和NIX / BNIP3L bcl - 2和Bcl-xL蛋白质结合,随后激活的形成Beclin 1 / hVps34 / hVps15互动,一个起始复合物的过程中自吞作用[17]。缺氧是BNIP3的强有力的诱导物和无表达,特别是增强线粒体自噬的吸收,这一过程被称为mitophagy [106年]。众所周知,BNIP3和NIX代表一种生存机制适度的压力,但过度的侮辱导致线粒体损伤和因此通过诱导细胞凋亡细胞死亡,例如,在缺氧心肌(106年,107年]。一些转录因子调节的转录Bnip3例如,基因HIF-1αNF -κB E2F1 FoxO3、p53和Sp1 (107年- - - - - -109年]。此外,启动子Bnip3包含几个GC-rich地区hypermethylated和沉默在许多癌症。科什鲍姆和同事证明了NF - p65组件的绑定κ复合诱导B BNIP3表达的转录抑制大鼠心室细胞(109年- - - - - -111年)(图2)。在生理条件下,NF -κB复杂与HDAC1,组蛋白脱乙酰酶1,并防止E2F1的绑定到邻近的网站Bnip3启动子。在缺氧条件下或在缺乏NF -κB, HIF-1 E2F1的绑定α,FoxO3因素刺激自噬可导致细胞死亡。此外,p53还可以抑制由绑定BNIP3的表达Bnip3启动子和招募辅阻遏物Sin3a [108年]。这些研究表明,BNIP3的表达水平是通过Beclin 1 interactome自噬的重要调节器。他们还表明,自噬通过BNIP3表观遗传调控下的表达式。

饥饿是最关键的,进化保存自噬的诱导物112年]。魏et al。16)表明,饥饿引发bcl - 2在几个残留的磷酸化和诱导其离解Beclin 1引发了自吞作用。他们观察到,磷酸化是由压力激发了JNK1引起的。许多其他与压力有关的因素也可以通过JNK1激活自噬途径,刺激的离解bcl - 2 / Beclin 1复杂,例如,神经酰胺(113年]。有大量证据表明NF -κB信号抑制JNK1信号级联,从而可以保护细胞免受JNK1-induced凋亡[114年- - - - - -117年]。几项研究已经表明NF -κB信号可以诱导抗氧化剂和抗凋亡蛋白的表达防止JNK1长期激活信号为例,在TNF -α曝光。例如,NF -κB信号刺激Gadd45的表达β抑制MKK7的活动,一个上游激酶JNK1 [114年]。此外,A20 XIAP,也诱导了NF -κB,抑制肿瘤坏死因子-α介导JNK1激活(115年,116年]。

众所周知,ROS和氧化还原信号可以通过许多不同的机制,增加自吞作用除了JNK1监管(68年,101年,102年]。例如,ROS能氧化cysteine-rich域ATG4和卢比孔河从而提高自噬的68年,102年]。目前,具体机制仍等待特征。最近,利平斯基等。118年]表明,活性氧可以激活类型III PI3激酶,也称为hVSP34是Beclin 1-interacting蛋白质和自噬的主要增强剂(12]。调节抗氧化基因表达是NF的主要功能之一κB信号(119年),因此NF -κB活动可以抑制自噬通过减少活性氧的存在虽然在很多情况下它可以保护细胞免受损伤引起过多的活性氧产量。

有几个方面表明自噬是一种肿瘤抑制机制,例如,Beclin 1是一个haploinsufficient肿瘤抑制蛋白,和慢性抑制自噬可以增加致癌作用[120年,121年]。此外,p53可以对自噬激活和抑制的影响,也就是说,核p53刺激自噬在细胞质,p53压制自噬(120年,122年]。另一方面,有越来越多的证据指出NF -κB信号可以诱导肿瘤发生,直接或通过炎症(123年]。这是否与NF -的能力κB抑制自噬还有待揭示。有趣的是,一些研究表明p53和NF -κB有许多相互对立的功能(124年]。核p53是强有力的自噬的诱导物,因为它可以transactivate自噬的许多催化剂,例如,DRAM1, DAPK-1 SESN2 [125年]。然而,确切的机制如何NF -κB-dependent信号可以抑制p53的转录活动尚不清楚。

总之,有大量文献表明NF -κB信号可以刺激或抑制自吞作用。很明显,自噬NF -的控制κB系统是一个上下文相关的过程紧密联系在一起的细胞凋亡和自噬。看来,NF -κB信号,这是一种有效的抗凋亡因子和炎症诱导防御,也可能通过抑制自吞作用产生有害影响。

3所示。自噬与衰老下降:NF -的潜在作用κB信号

3.1。Inflammaging和细胞衰老的标志

在过去的十年中,越来越多的证据显示,这其中存在明显的不平衡之间的适应性和先天免疫在哺乳动物衰老过程(126年,127年]。适应性免疫系统的免疫衰老增强先天免疫反应的激活产生炎性表型、叫inflammaging [126年]。inflammaging的主要特征是与炎症相关的基因表达的增加在组织128年,129年)和增强细胞因子的水平,例如,il - 6和TNF -α,血清中130年,131年]。这些观察同意早期的研究表明NF -κB系统被激活衰老在许多组织(132年- - - - - -135年]。有趣的是,inflammaging也明显下降到自噬(6- - - - - -8,136年)以及细胞凋亡(137年- - - - - -141年]。此外,看起来衰老过程在活的有机体内也涉及到外观的衰老细胞抗凋亡细胞死亡(142年- - - - - -145年]。Campisi et al。146年]表明,细胞衰老与促炎的表现型称为senescence-associated分泌表型(SASP)。最近的研究表明,这种情况的形成刺激激活的NF -κB信号(147年]。康等。148年]表明,损害正常的人类成纤维细胞的自噬诱导过早衰老,另一方面,复制衰老细胞水平的自噬蛋白表达减少。然而,自噬可以促进oncogene-induced衰老(149年]和引发自噬细胞死亡增加病因的表达就是能取代bcl - 2家族成员从Beclin 1复杂[150年]。受损的自噬支持废料进入细胞的积累,称为“垃圾桶假说”Brunk和特曼151年]。最近的研究表明,自噬和管家的下降可以刺激NF -κ通过激活B信号并产生慢性炎症inflammasomes [4,5,152年]。特别是,氧化应激,随老化,这是一个有效的诱导物inflammasomes [153年]。

3.2。与年龄相关的自噬蛋白的表达下降

下降与年龄相关的自噬的机制尚不清楚。全基因组分析,利平斯基等。118年)表示,自噬可能是转录表达下调在正常人类大脑衰老过程。他们的研究还显示,老化可以减少的活动类型III PI3K (hVPS35),这是一个关键因素在成核阶段Beclin 1 interactome自噬。蛋白质相互作用分析表明,RIP1和PKCζ激酶和p62 / sequestosome可能参与调节自噬与衰老。所有这三个蛋白质与NF -相关联κB信号和自噬154年- - - - - -156年]。华et al。157年)观察到的蛋白质含量明显降低Beclin 1和ATG5而不溶性p62升高,可能表明其绑定蛋白总量的老老鼠。此外,老化AMPK活性的下降而mTOR活动增加,这些变化都可以减少自噬活动。Wohlgemuth et al。158年ATG7]报道,蛋白质含量,ATG9, LAMP1 Beclin 1的下降,但在老老鼠的心脏不受影响。总的来说,这些研究表明,几个自噬蛋白的表达似乎降低了生物的衰老期间以及在细胞衰老在体外条件(148年]。然而,变化很小,而不是重复在不同的研究表明许多其他因素除了表达水平有助于减少在自噬过程中与衰老。

3.3。NF -κB信号抑制自噬通过Beclin 1 Interactome在衰老过程

Beclin 1 interactome的监管是一个至关重要的控制机制的启动自噬(13,18]。如前所述(部分2.3。1),转录因子NF -κB是一个重要的反式激活因子1 Beclin本身以及其他一些约束力的合作伙伴,例如,bcl - 2, Bcl-xL, NLRP4。通常,Beclin - 1蛋白质包裹着bcl - 2 / xL和自噬抑制但平衡是动态的,可以由不同的绑定的可用性伙伴。许多报道已经表明,衰老与bcl - 2的表达凋亡的增加和Bcl-xL蛋白质,特别是在大脑159年,160年]。此外,Satou et al。161年)观察到bcl - 2蛋白在神经元的免疫反应性与阿尔茨海默病的严重程度增加。似乎也,氧化应激和脂褐质积累可以提高bcl - 2的表达在神经元衰老(159年,160年]。徐et al。162年]证明了intracerebroventricular注射促炎细胞因子,肿瘤坏死因子-α和干扰素γbcl - 2的表达明显增加,皮层和海马的神经元。有趣的是,显然更加突出的反应是与年龄相关的老老鼠的大脑。这意味着炎症,可能通过刺激NF -κB信号,是一个重要的贡献者的减少细胞凋亡和自噬在衰老。

几项研究显示,bcl - 2 / xL的表达蛋白在衰老细胞明显增加在体外与凋亡阻力的增加,同时145年,163年]。王(163年)发现血清剥夺bcl - 2在年轻的水平,减少人类成纤维细胞在衰老细胞增殖,bcl - 2的表达水平保持不变。这同意观察自噬能力受损在人类衰老成纤维细胞(148年]。此外,过度的bcl - 2减少人工培养的成纤维细胞的寿命(164年)以及诱导细胞衰老在人类癌细胞(165年]。李等人。166年证明JNK1活动的抑制和随后的bcl - 2磷酸化水平的降低,自噬信号(部分2.3。1人类成纤维细胞),诱导细胞衰老和细胞癌。这表明自噬通过物/ bcl - 2磷酸化细胞衰老的预防至关重要。这些研究表明bcl - 2 / xL蛋白质有至关重要的作用与衰老凋亡能力的下降以及自噬通过Beclin 1复合物的稳定。鉴于NF -的重要功能κB信号在细胞衰老的一代147年),似乎合理的bcl - 2 / xL的超表达的外观衰老表型的主要角色。

自噬与衰老的下降还可以增加活性氧产量和刺激通过NF - inflammasome组件的表达κB信号(部分2.3。1)。有趣的是,许多inflammasome受体可以与Beclin 1,例如,NLRC4, NLRP3 NLRP4,抑制自吞作用[95年]。Beclin 1 interactome还包含HMGB1蛋白,神秘的蛋白质可调节(i)基因在核函数,(ii) NF -κB transactivation,(3)自噬在细胞质中,(iv)炎症反应在细胞外空间(167年- - - - - -170年]。唐et al。171年)表明,HMGB1可能直接绑定到Beclin 1流离失所的复杂和随后的抑制性bcl - 2蛋白激活自噬。HMGB1的进化和包含序列同源性Beclin 1这意味着它控制。炎症和严重的压力把核HMGB1细胞质和细胞外空间。ROS和氧化应激氧化所需的半胱氨酸残基的HMGB1细胞质HMGB1的易位和绑定Beclin 1和随后的刺激自噬(168年]。另一方面,激活NLRP3 inflammasomes触发HMGB1蛋白的分泌到细胞外空间可以绑定几个免疫受体,从而刺激炎症反应(172年]。HMGB1基因是一种体系结构因素,例如,协助NF -的绑定κB DNA复合物(167年]。有与年龄相关,组织核HMGB1表达的变化(以前称为HMG-1),例如,HMGB1的水平明显减少脑(神经元),心脏、肺、胸腺(173年,174年]。相反,过度的癌症(HMGB1的特点之一175年]。在这种情况下,似乎自噬和炎症相互进化与保护宿主生物体。

3.4。NF -κB信号控制自噬通过活性氧平衡

1956年,哈曼(176年]介绍了老化的自由基理论即oxygenderived自由基攻击细胞成分造成结构性破坏和损害管家功能。这个理论得到了实质性的支持,因为它是欣赏水平ROS-induced损伤与衰老增强。然而,ROS信号分子,例如,促进自噬(部分2.3。2),众所周知,自噬增加寿命的提高136年,177年]。海克米等。178年)提出了一个渐进的活性氧反应假说,认为低ROS水平激活信号通路不同保护细胞免受侮辱。自吞作用的激活可能代表的保护性反应。然而,随着时间和输入的增加压力,活性氧的积累可能成为有害的和引起毒性反应。这个理论可以解释明显矛盾的证据表明,低水平的氧化应激可以延长寿命在动物实验179年]。最近,摩根和刘119年)回顾了大量活性氧和NF -之间的串扰κB信号。例如,NF -κB信号诱导的表达主要抗氧化剂,例如,超氧化物歧化酶,硫氧还蛋白,血红素加氧酶,谷胱甘肽peroxidase-1。另一方面,NF -κB刺激许多ROS-producing酶的表达,例如,NADPH oxidase-2,诱导NOS和黄嘌呤氧化酶。ROS也可以直接控制的活动NF -κB细胞特定类型的方式信号(119年]。此外,Bauernfeind et al。180年]证明了NF -κB-provoked NLRP3诱导表达,抑制Beclin 1(部分绑定的伙伴2.3。1),是高度依赖ROS的存在。这样,ROS能抑制Beclin 1起始复合物的功能,从而抑制自噬。看来,NF -κB信号有着至关重要的作用自噬的上下文相关的监管。目前,尚不清楚是否低度炎症状态与ROS水平可能增加反应在NF -生成一些反馈κB信号可能抑制自吞作用与衰老。

3.5。自噬激活IKK下降β/ NF -κB在下丘脑和信号,引起代谢综合症

代谢综合征是一个主要的与年龄相关的疾病包括肥胖、高血压、糖尿病和心血管疾病。Zhang et al。181年)表明,营养过剩,代谢综合症的常见原因,IKK激活β/ NF -κB信号导致下丘脑神经元和中央胰岛素和瘦素抵抗。进一步的研究显示,过度的营养和全身炎症诱导氧化和内质的压力和NF -激活κB信号在下丘脑随后引发代谢炎症和引起肥胖和高血压182年,183年]。最近,孟和Cai (35]证明了组织抑制下丘脑刺激IKK的自噬β/ NF -κB信号和诱导炎性变化与肥胖和系统性胰岛素抵抗的发展。他们也观察到IKK的消融β废除自噬不足的影响。这些研究表明,自噬在下丘脑神经元的下降会导致代谢障碍在许多组织中,最终引起代谢综合症。转基因和基因敲除模型揭示了复杂,NF -组织功能κB信号(184年]。此外,老化反应组织(185年),因此它需要澄清是否老化控制组织自噬和NF -之间的串扰κB系统。

4所示。结论

NF -κB信号系统和自噬降解途径的进化,主要细胞的生存机制。最有可能的是他们从事密切的相互串扰尽管其详细描述仍然难以捉摸。目前有证据表明相互监管是高度依赖的细胞环境,强调在宿主防御他们的基本作用。此外,似乎自噬和凋亡在合作与某些共同监管控制蛋白质,例如,bcl - 2, Bcl-xL BNIP3。它也知道,自噬是一种炎症反应的重要调节器,特别是通过inflammasomes。最近的研究显示,Beclin 1 interactome是一个关键的球员控制自噬起始但也对细胞凋亡的功能和inflammasomes至关重要的影响。有趣的是,NF -κB直接转录因子调节的transactivation Beclin 1和许多其他组件的Beclin 1 interactome。此外,NF -κB信号控制ROS和氧化应激水平的自噬的有力催化剂。一个令人困惑的方面是IKKα/β,关闭上游激酶NF -κB信号,可以在某些情况下刺激没有任何激活自噬NF -κB信号。

自噬能力的下降是一个衰老的标志。老化也与细胞凋亡阻力增加和增强炎症反应有关。目前,尚不清楚是否自噬的调控机制,细胞凋亡,inflammasomes互相联系,但显然他们一致行动加重衰老表型和公开组织老年性退行性疾病的危险。有一些迹象表明Beclin 1 interactome和增加氧化应激可能是极度参与衰老过程。几项研究已经表明NF -κB信号增强与衰老这就可以解释的出现轻度炎性表型以及自噬和凋亡增加抵抗力的下降。有趣的是,很可能高度慢性自然衰老过程影响调节自噬的NF -κB信号在一个上下文依赖的方式,削弱自噬和诱导炎性衰老表型。

缩写

样子:	Ubiquitin-editing酶表达A20
ABIN-1:	NF - A20-binding抑制剂κB1
ASC:	凋亡和speck-like蛋白质包含一张卡片
一种蛋白激酶:	蛋白激酶B
AMPK:	活化蛋白激酶
ATG:	Autophagy-related蛋白质
缺点:	Bcl-2-associated死子蛋白质
BAG3:	Bcl2-associated athanogene 3
伯灵顿:	Bcl2-associated X蛋白
bcl - 2:	b细胞lymphoma-2
Bcl-3:	b细胞lymphoma-3
Bcl-xL:	b细胞lymphoma-extra大
BECN1:	Beclin - 1基因
Bfl-1:	Bcl2-related蛋白A1
BH3:	Bcl2-homology-3域
BIK:	Bcl2-interacting杀手
BNIP3:	bcl - 2腺病毒E1B 19 kDa-interacting蛋白质3
CCD:	卷曲螺旋域
c-IAP2:	细胞凋亡抑制剂2
DAPK:	死亡率蛋白激酶1
DRAM1:	Damage-regulated自噬调制器1
E2F1:	E2F转录因子1
儿童早期开发:	进化保守域
呃:	内质网
FKBP51:	FK506-binding蛋白5
FoxO3:	Forkhead盒O 3
Gadd45β:	增长逮捕——基因和DNA damage-inducible 45β
HDAC1:	组蛋白脱乙酰酶1
HIF-1α:	低氧诱导因子- 1α
HMGB1:	高机动组框1
一半:	热休克蛋白90
HspB8:	热休克蛋白质22-kD 8
hVPS34:	空泡的蛋白分类34(哺乳动物同系物)
我κB:	抑制剂的κB蛋白
干扰素γ:	干扰素γ
IGF:	胰岛素样生长因子
IKKα/β:	抑制剂的核因子-κB激酶α/β
IL:	白介素
伊诺:	诱导一氧化氮合酶
IP3:	肌醇1,4,5-triphosphate
JNK1:	c-Jun NH(2)终端蛋白激酶1
Keap1:	Kelch-like ECH-associated蛋白1
LAMP1:	Lysosome-associated膜蛋白1
LC3:	Microtubule-associated蛋白质1 a / b光链3
有限合伙人:	脂多糖
MEKK-1:	增殖激酶激酶激酶1
MKK7:	增殖蛋白激酶激酶7
mTOR:	哺乳动物雷帕霉素靶
麦克:	Nucleotide-binding蛋白质域
NADPH:	烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸
NAF-1:	营养不足自噬因子- 1
尼莫:	NF -κB必不可少的调制器
NF -κB:	核因子-κB
尼克:	NF -κB诱导激酶
拒绝:	bcl - 2腺病毒E1B 19 kDa-interacting蛋白存在
NLR:	Nucleotide-binding域和富亮氨酸repeat-containing家族的蛋白质
没有:	一氧化氮
PI3K:	磷脂酰肌醇3-kinase
PKCζ:	蛋白激酶Cζ
PTEN:	磷酸酶和tensin同族体
Rel:	原癌基因v-Rel同族体
RIP1:	Receptor-interacting蛋白1
ROS:	活性氧
SASP:	Senescence-associated分泌表型
SESN2:	Sestrin 2
Sin3a:	Sin3、酵母相同器官
SIRT1:	无声的信息监管机构1
Sp1:	转录因子Sp1
肿瘤坏死因子-α:	肿瘤坏死因子-α
TRAF6:	TNF receptor-associated因子6
TSC:	结节性硬化症
调整:	TNF-related弱凋亡的诱导物
ULK1/2:	Unc-51-like激酶1/2
XIAP:	细胞凋亡抑制剂,x染色体。

确认

本研究在经济上支持由芬兰,芬兰东部大学学院Kuopio,芬兰。作者感谢伊文·麦克唐纳医生检查手稿的语言。

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