文摘
高脂质筏是microdomains细胞膜和拥有一个高度动态特性。他们参与了各种细胞功能包括调节细胞粘附和膜脂质筏内信号通过蛋白质。癌症细胞表面的动态特性可能调节肿瘤的恶性表型,包括粘连障碍和表型的迁移和入侵。最近,这是表明,脂筏在癌症细胞粘附和迁移扮演至关重要的角色。本文总结了脂质筏的重要作用在癌症细胞粘附和迁移,关注知识的当前状态。本文将改进的理解癌症恶化并导致癌症治疗的新靶点的发展。
1。介绍
细胞粘附和高度洄游行为的交替是癌细胞最突出的特征,和扮演关键角色的积极入侵和转移性传播(1]。这些过程似乎是由细胞外基质(ECM)的重构推动肿瘤微环境在肿瘤细胞表面粘附分子和两个之间的交互影响ECM和粘附分子和生长因子信号(2,3]。蛋白水解ectodomain乳沟和释放(脱落)粘附分子也至关重要的监管措施在癌症细胞粘附和迁移4,5]。
迄今为止,高膜microdomains称为“脂质筏”已经涉及多种发病机制(6];神经系统疾病,包括阿尔茨海默氏症(7),帕金森(8[],朊病毒疾病9];心血管疾病;免疫疾病如系统性红斑狼疮(10和艾滋病毒感染11]。脂质筏一直也与信号通路在癌症的发展过程中12),但这些microdomains如何影响侵入性肿瘤细胞的粘附和迁移仍然是模糊的。本文最近发现脂质筏的角色在癌症细胞粘附和迁移将被审查。
2。脂质筏结构
的主要细胞的膜结构模型提出了由歌手和Nicolson,这种模式被称为“流动镶嵌模型,球状蛋白质漂浮在一个脂双分子层的基本结构(13]。后,该模型提高了西蒙斯和范米尔,建议microdomains的存在或“木筏”上皮细胞的质膜14]。在当前对脂质筏模型的理解,胆固醇,sphingolipid-enriched microdomains质膜表现出的生物物理状态与liquid-ordered阶段漂浮在liquid-disordered阶段的膜(15]。脂质筏亚型之一存在于瓶形的质膜内陷叫小窝(16]。
脂质筏由程序集的胆固醇,鞘脂类包括鞘磷脂和神经节甘脂,和某些类型的蛋白质(15]。鞘脂类含有饱和脂肪酰基链的结构,从而使胆固醇在鞘脂类组件形成紧密地插入liquid-ordered microdomains。脂质筏的最重要的属性是小,动态、异构和蛋白质可以包含或排除变量区段(17,18]。包括蛋白质与筏亲和力glycosylphosphatidylinositol-anchored蛋白质,palmitoylated蛋白质,双重acylated蛋白质,如Src家族激酶(SFKs)和跨膜蛋白如CD44。脂质筏涉及多种细胞生理过程,如蛋白质膜贩运和信号转导18,19]。
3所示。脂质筏分析的工具
3.1。脂质筏标记
脂质筏可以分馏detergent-resistant膜(DRM)分数使用非离子去污剂如Triton x - 100 (18,20.]。胆固醇和sphingolipid-enriched木筏是不溶于Triton x - 100在4°C和浮动在梯度离心法低密度区域。值得注意的是,DRM是受宪法的类型和浓度的洗涤剂,和脂质筏DRM中包含非原生骨料。标记分子脂质筏经常用于生化和细胞化学的分析。的神经节苷脂GM1是最常用的标记中假定的脂质筏的组件;它检测到使用GM1-binding分子,霍乱毒素B亚基(CTxB) [21]。蛋白质标记如窖蛋白和flotillins也用于识别脂质筏(22]。
3.2。胆固醇包合物
膜胆固醇作为间隔烃链的鞘脂类和维护组装microdomains脂质筏。因此,胆固醇耗竭导致脂质筏结构的瓦解。甲基-β环糊精(MβCD) torus-shaped环状低聚糖组成的7D-glucopyranosyl单位联系在一起α1,4糖苷键,用于提取膜胆固醇选择性和干扰脂质筏(23]。米βCD膜研究是一个实用的工具,因为它既不绑定到也不插入到质膜。米βCD-mediated操纵膜胆固醇是现在的标准方法研究脂质筏(18,24]。然而,米βCD可能耗尽胆固醇从膜的筏子和nonraft域以及改变胆固醇的分布之间的质膜和细胞器膜在高浓度(即。> 10毫米)。因此,建议使用cholesterol-M cholesterol-repletion实验βCD复杂和筏与其他cholesterol-sequestering代理如下所述中断将会进行确认。
3.3。Cholesterol-Binding抗生素
菲律宾菌素,荧光多烯大环内脂类抗菌素链霉菌属filipinensis,结合胆固醇和分散的膜。因此菲律宾菌素作为胆固醇探针和胆固醇吸收剂的研究脂质筏(25,26]。除了菲律宾菌素,制霉菌素和两性霉素也用于lipid-raft分析。
3.4。为胆固醇生物合成抑制剂
他汀类药物广泛应用3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA还原酶抑制剂、病原的关键酶生物合成的胆固醇。他汀类药物细胞胆固醇含量较低,因此在lipid-raft函数的分析都是有用的。使用他汀类药物预防的研究已经证实它的重要性在预防心血管疾病27]。它也表明,他汀类药物可能是一个有效的预防医学神经退行性疾病,包括阿尔茨海默病(28]。虽然各种基于他汀类药物对癌症的影响是有争议的报道,最近的流行病学研究表明,他汀类药物抑制某些癌症的进展(29日]。最近的证据表明,他汀类药物阻止肿瘤细胞的粘附和迁移过程(30.,31日]。减少胆固醇是一个潜在的治疗抑制癌症细胞粘附和迁移。
4所示。脂质筏和粘附受体蛋白水解处理
CD44是一个主要的细胞粘附分子表达的癌细胞和与癌症细胞粘附、迁移和转移(32- - - - - -34]。一些报告表明,CD44存在于脂质筏(35- - - - - -40),但脂质筏的作用在癌症细胞粘附和迁移尚未阐明。
最近,它表明,脂质筏起到至关重要的作用在CD44的定位和功能,调节肿瘤细胞粘附和迁移31日]。人类神经胶质瘤细胞的治疗lipid-raft-disrupting剂MβCD导致CD44脱落的增加(图1(一))[31日]。类似的模式是观察细胞接受另一个lipid-raft-disrupting代理时,菲律宾菌素,在胰腺癌细胞。Triton x - 100溶解度的分析CD44及其处理的酶,disintegrin和金属蛋白酶10 (ADAM10)透露,CD44在场Triton - x - 100不溶性和Triton - x - 100可溶性分数的未经处理的细胞,而ADAM10很大程度上是在Triton - x - 100可溶性部分(30.,31日]。治疗米β然而CD或菲律宾菌素,导致损失的CD44 triton - x - 100不溶性分数。这些结果表明,扰动的CD44和ADAM10膜的有序分布的概率增加enzyme-to-substrate接触导致增强CD44脱落。膜microdomains如脂质筏作为膜蛋白的纳米组装平台。辛伐他汀,他汀类药物最常用的临床治疗高胆固醇血症,也增强CD44脱落(图1 (b))。此外,辛伐他汀封锁了刺激神经胶质瘤细胞迁移的透明质酸低聚糖或表皮生长因子(EGF)(图1 (c))[41- - - - - -43]。总的来说,这些结果表明,降低胆固醇水平可能扰乱监管CD44膜定位必要增强癌症细胞粘附和迁移(图2)。
(一)
(b)
(c)
最近的研究在各种膜蛋白的减少表明,胆固醇耗竭触发这些分子的脱落,包括淀粉样前体蛋白(APP) [44),il - 6受体(45],CD30 [46],L1-CAM [47),和胶原蛋白类型十七(48第23]和[49]。特别值得注意的应用和CD30被发现与脂质筏密切相关,而其处理酶,ADAM10和ADAM17,分别被排除在脂质筏(44,46]。这些发现表明,脂质筏可能发挥重要作用在调节的可访问性处理酶底物蛋白质在本构和监管脱落(50]。
Na+- h+换热器与CD44在脂质筏和可能调节癌细胞的迁移39]。补充组件受体gC1qR是集中在脂筏蛋白板状伪足和CD44,调节肺腺癌A549细胞迁移和转移(51]。
5。细胞粘附在脂质筏信号
整合蛋白跨膜粘附受体组成的α和β子单元,促进细胞的锚定ECM成分或在其他细胞结合配体支持信息粘连。最近的证据表明,microorganization质膜的脂质会影响integrin-mediated细胞功能(52]。Integrin-mediated细胞粘附到ECM被视为SFKs的初级阶段的功能。在脂质筏SFKs被激活,lipid-raft-specific抑制SFKs废除乳腺癌细胞的粘附53]。跨膜磷蛋白质,Cbp, c端Src kinase-binding蛋白质,作为传感器integrin-mediated SFK活动的细胞粘附信号(54]。
CD44是一个重要的各种癌症干细胞的标志(二者),如胰腺(55],乳腺癌[56),卵巢57),结肠(58),和膀胱二者(59]。然而,为什么CD44是CSC标记在很大程度上仍是个未知数。最近,据报道,lipid-raft-associated CD44的生存需要二者在悬浮条件下通过CD44-SFK-integrin信号,导致肿瘤转移(60]。
脂筏是必要的平台膜受体再分配和收购在MCF-7乳腺腺癌分化表型细胞迁移(61年]。中断的脂质筏MβCD破坏板状伪足的形成和抑制MCF-7细胞的趋化迁移(61年]。
6。入侵机械和脂质筏
各种侵入性癌细胞形成invadopodia,亚细胞结构诱导ECM降解的腹侧膜突起,癌症入侵的关键过程(62年]。invadopodia ECM降解活动主要是由膜1矩阵型金属蛋白酶(MT1-MMP)集中在表面invadopodia [4]。定位到脂质筏MT1-MMP内化的至关重要。脂质筏所需invadopodia形成乳腺癌细胞和ECM降解63年]。Caveolin-1主要是表现在浸润性乳腺癌细胞系,并与invadopodia活动,暗示Caveolin-1在交易中扮演重要角色的组件invadopodia包括MT1-MMP [63年]。
结束语
我在这里总结了脂质筏的性质及其在癌症细胞粘附和迁移作用关注知识的当前状态,尽管许多关于脂质筏的本质问题仍然没有解决。未来的研究可以证实的各种方面的作用脂筏在胶粘剂的规定和迁徙侵入性肿瘤细胞的性质。
的lipid-raft-mediated监管机制的说明癌症细胞粘附和迁移将提供新的见解癌症入侵和转移的机制和还提供了大量的新目标对癌症预防和治疗临床医学。
缩写
| 亚当: | disintegrin和金属蛋白酶 |
| 应用: | 淀粉样前体蛋白 |
| CSC: | 癌症干细胞 |
| CTxB: | 霍乱毒素B亚基 |
| 数字版权管理: | Detergent-resistant膜 |
| ECM: | 细胞外基质 |
| 米βCD: | 甲基-β环糊精 |
| SFK: | Src家族激酶 |
| 表皮生长因子: | 表皮生长因子 |
| MT1-MMP: | 膜1矩阵型金属蛋白酶。 |
确认
这项工作是由教育部科学研究补助金,日本的文化、体育、科学和技术。