Macroautophagy Aggrephagy:蛋白质总量的选择性处理

文摘

在我们的细胞蛋白质聚合是一个持续的过程。一些蛋白质聚合以规范的方式需要不同的重要功能过程的细胞而造成的其他错误折叠蛋白聚集造成各种各样的压力。的决定形成一个总在很大程度上是由监护人和chaperone-assisted蛋白质。损坏无法修复的蛋白质被蛋白酶体降解要么或通过自噬溶酶体。聚合物可以通过蛋白酶降解,即使伴娘自噬后解散成可溶性肽的物种。因此,蛋白质总量由macroautophagy退化。蛋白质聚集的选择性降解macroautophagy叫做aggrephagy。这里我们回顾聚合形成的过程,识别、交通、和封存到自噬小体自噬受体和aggrephagy的角色在不同的蛋白质聚合的疾病。

1。介绍

错误折叠的蛋白质产生突变,不完整的翻译提供有缺陷的核糖体产品(滴),翻译错误折叠后,异常的蛋白质修饰,氧化损伤,从失败的组装的蛋白质复合物。错误折叠的蛋白质暴露疏水性补丁通常是埋在本机内部折叠状态。这些疏水表面引发聚合和隔离正常蛋白质影响它们的功能(1]。保卫细胞错误折叠蛋白质的积累造成的危害,不同的蛋白质质量控制机械是活跃在几个水平。分子伴侣’,就像热休克蛋白(Hsp)承认,协助折叠,防止聚合,并尝试修复错误折叠的蛋白质。然而,如果损坏无法修复,伴侣蛋白复合物,经常与泛素E3连接互动,通道错误折叠的蛋白质或蛋白质聚合物降解途径。

1.1。起

两个主要的细胞降解系统是ubiquitin-proteasome系统(UPS)和溶酶体(图1)。UPS由蛋白酶体和酶促级联催化泛素化基质注定的蛋白酶体降解。蛋白酶体降解的主要标记是一个4或更多的泛素链共价链接到半个赖氨酸残留物(s)的目标。泛素7内部赖氨酸(转K6、K11 K27, K29, K33, K48,和K63),可以联系,形成polyubiquitin链(2,3]。K48-linked polyubiquitin链代表规范化蛋白酶体降解标签,而且K11-linkages使用和一些基质K63-linked polyubiquitin可以通过蛋白酶降解4]。E1激活酶级联,E2接合,E3结扎酶介导靶蛋白的泛素化(5]。人类的曲目包括两个ubiquitin-specific E1激活酶,大约30 E2接合酶,和1000多名E3连接酶底物识别和提供一个伟大的多功能性使多样性泛素链联系添加到基板(6- - - - - -9]。

蛋白酶体由一个筒状的催化核心粒子,称为20 s蛋白酶体,监管粒子(10,11]。圆柱形催化粒子有一个中央通道的直径只有~ 1.5 nm三proteolytically活性蛋白酶体单元面临的内部通道。因此,折叠蛋白质的消化腔不可访问。衬底访问是受“盖茨”两边的20 s蛋白酶体。完成26 s蛋白酶体包含两个19 s调节单元,一人一边,调节底物识别,展开,转移到20 s蛋白酶体的催化室10- - - - - -12]。十九年代监管粒子由基地和盖子。底部有六个AAA-type atp酶(Rpt1-Rpt6)形成hexameric环和四个non-ATPase子单元(Rpn1, Rpn2 Rpn10, Rpn13)。hexameric环展开蛋白酶体基质和Rpn1-Rpn2一起帮助打开门的催化室20 s蛋白酶体。Rpn10 Rpn13识别和招募蛋白酶体基质通过绑定到K48-linked polyubiquitin降解标签(13]。盖子有九项单元(Rpn3, Rpn5-9、Rpn11-12 Rpn15)。Rpn11 de-ubiquitination酶(配音)负责回收的泛素(10,11,13]。

1.2。自噬

细胞内的溶酶体降解内容,如错误折叠蛋白质,蛋白质总量,细胞器,是由自噬14,15]。描述了三个主要类型的自噬在哺乳动物细胞中,也就是说,macroautophagy [14- - - - - -16],microautophagy [17,即使伴娘自噬(CMA) [18,19]。其中,macroautophagy(以下称为自噬)是唯一能够调解的过程,更大的细胞器等基质的降解,微生物、蛋白质聚集(图1)。UPS和CMA只能够降解的一个扩展的多肽。自噬是由双层膜结构的形成,phagophore。phagophore膜的来源仍在辩论,同时,呃,线粒体质膜,高尔基体被牵连(20.]。伸长的phagophore取决于两个ubiquitin-like共轭反应。首先,autophagy-related基因12 (ATG12)共轭ATG5导致一个寡聚ATG5-ATG12-ATG16L复杂的形成。然后结合所需的这种复杂ATG8同系物,磷脂酰乙醇胺(PE) phagophore膜(21]。哺乳动物ATG8同系物是分为三个亚科,也就是说,LC3的亚科(LC3A、B和C),该GABARAP亚科(GABARAP和GABARAPL1 / GEC1)和GABARAPL2 / GATE-16 [22]。两边的接合ATG8同系物phagophore使他们作为表面受体的具体招聘其他蛋白质。Lipidated ATG8蛋白质也参与了膜生物起源自噬小体通过膜融合活动(23]。自噬体形成的闭合phagophore双层膜囊泡。Lipidated ATG8发布的外膜上的同系物ATG4B完成后自噬体形成的24]。通常在哺乳动物细胞自噬体形成的细胞边缘和微管一起运输,与核内体末或溶酶体融合microtubule-organizing中心(MTOC)区域的细胞最后导致退化的内容。

1.3。选择性自噬

自噬已被视为大部分退化系统很少或根本没有选择性诱导补充能量存储在饥饿。然而,现在有相当多的证据支持这一概念的过程也可能是非常具体的(25- - - - - -27]。选择性自噬是指细胞器的选择性降解细菌,核糖体,特定的蛋白质,蛋白质总量自噬。在选择性自噬,一个重要的角色是由蛋白质作为自我吞噬受体如p62和NBR1直接结合ATG8同系物(图1)。自吞噬受体本身就是由自噬降解,并且他们调解选择性自噬通过与底物相互作用,同时退化(26,28- - - - - -31日]。选择性自噬是一个重要的质量控制系统,是一个基础的一部分本构自噬,也可以诱导或者受到各种压力源包括氧化应激、感染、蛋白质聚合和蛋白酶体抑制(26,32]。

较大的蛋白质聚集的形成被认为是细胞防御机制(33,34]。大骨料或夹杂物对细胞的毒性更小更小的微团聚体分散在整个细胞的存在(33,35- - - - - -38]。由于大型夹杂物通常是随时可见的在光学显微镜,而有毒的可溶性物种并不是越多,夹杂物也可以用来区分不同的神经退行性疾病涉及到特定的聚合,经常突变,蛋白质。蛋白质总量也代表着自噬降解中间体aggregation-prone蛋白质(39]。自噬的基质组合成较大的骨料或集群结构选择性自噬是一种常见的特征(26]。它可能帮助他们吸收到自噬小体,总量可能作为phagophore成核网站工作,形成隔离膜(40]。

损坏无法修复蛋白质识别和排序的伴侣,co-chaperone复合物含有chaperone-assisted E3泛素连接酶三种不同的降解途径:UPS, CMA,和/或aggrephagy。每Seglen aggrephagy被引入这个词来形容自噬的选择性吸收的蛋白质总量(41]。在下面我们将回顾当前的知识如何识别蛋白质总量,排序,由aggrephagy退化。

2。降解途径之间的串扰:Hsp70 /一半寿命和Co-Chaperones

2.1。新合成的蛋白质的质量控制

组成的一个复杂的Hsp70、Hsp40和几个co-chaperones包括Cdc37介导的蛋白质质量控制新合成的蛋白质在细胞溶质(图2(a))。在这个过程中,滴和aggregation-prone转化产品退化。功能性产品发布或交付给一半女伴复杂。在ER和线粒体,同系物的Hsp70扮演相同角色,新合成的蛋白质的质量控制。在ER(综述[蛋白质质量控制42)开始通过易位子当新生链进入ER。新合成的蛋白质是暂时性的接受自行车与ER腔的Hsp70假字毕普/ GRP78和几个co-chaperones相关联。公认的蛋白质错误折叠或处理不当是ER-associated退化(ERAD)交付。ERAD细胞质基质retranslocated到他们退化主要是由UPS(图3(a))。伴侣holdase活动由一个关联BAG6复杂需要保持ERAD基质展开,但可溶性,直到它们退化(43]。

2.2。选择性受损蛋白质的降解

质量控制是Hsp70的另一个重要的角色/成熟的蛋白质伴侣蛋白复合体(图2(a))。一半寿命之间存在相当大的相声Hsp70和伴侣蛋白复合物,但总的来说一半保护蛋白质免受展开和聚合,而Hsp70负责他们的退化情况下不可避免的展开或聚合。一半的典型客户是不稳定的蛋白质进行紧密的循环与伴侣蛋白,一半抑制反应,这些蛋白质迅速送到Hsp70和退化。可能不依赖于其他更稳定的蛋白质,但他们仍可能进行动态循环与女伴复杂(44]。

如果一个错误折叠的蛋白质不能被监护人复合,这通常导致其退化的UPS, CMA,和/或选择性自噬。自Hsp70可以调解交付所有三个降解途径,原则上同一底物可以被所有三个系统(数字退化2(b)和2(c))。效率低下的一个系统通常是降解降解增加了另一个系统的补偿。UPS或减损CMA导致激活自噬的45- - - - - -49]。亦然,在细胞自噬抑制,CMA增加补偿(50]。

以前,自噬被认为行为只作为后备系统UPS和CMA的能力时不知所措。然而,选择性自噬也活跃在正常情况下,和组织如脑、肝脏和肌肉有本构需要选择性自噬51- - - - - -55]。一个明显的选择性自噬在正常情况下的作用是降低基质不可溶性或展开,存在某种形式的聚合结构。

2.3。CMA降解或UPS

在CMA,胞质基质KFERQ-like主题在溶酶体降解而不自噬囊泡的形成(图1)。被一个Hsc70复杂基质,运送到溶酶体受体LAMP-2A,运送到溶酶体的内腔退化的地方(18,19]。KFERQ-like图案出现在30%的胞质蛋白,这个分数可能高于由于转译后的修改56]。CMA活动水平成正比的LAMP-2A溶酶体膜。表达LAMP-2A的调节,因此CMA增加氧化应激条件下(57]。

为了由UPS、降解底物必须polyubiquitinated链组成的四个或更多最好K48-linked泛素根。芯片(本构Hsc70-interacting蛋白质的羧基末端)是一个代数余子式Hsp70和一半的原型chaperone-dependent E3泛素连接酶参与一半端蛋白质的蛋白酶体降解[58- - - - - -60]。配音ataxin-3调节泛素链的长度增加了芯片基板,并很可能这个泛素化不仅是由芯片也被其他chaperone-assisted E3连接和配音61年]。

2.4。Chaperone-Assisted选择性自噬(CASA)

Hohfeld集团推出了chaperone-assisted选择性自噬(CASA)这个词来形容错误折叠蛋白质的选择性自噬后即使伴娘蛋白聚集的形成,目标是形成自噬体(62年]。专用的女伴在CASA BAG3(图2(c))。袋(Bcl2-associated athanogene)家族(BAG1-6) co-chaperones使用他们的包域与Hsp70的atp酶域进行交互。与Hsp70 BAG1与臀部竞争互动,结合BAG1诱发的蛋白酶体降解错误折叠Hsp70基质(图2(b))。另外,Hsp70的multi-chaperone复杂,BAG3, HspB8诱发选择性自噬降解错误折叠的蛋白质。基质是由这个复杂的退化包括polyQ-expanded杭丁顿蛋白(63年]和SOD1 [64年]。CASA也很重要在正常生长条件下,和老鼠缺乏BAG3死在出生后不久由于发展进步的肌无力(65年]。在肌肉中,包含BAG3复杂,其合作伙伴HspB8,芯片,Hsp70是既定的维护所需的Z-disks [66年]。失去BAG3活动的病人或转基因动物导致contraction-dependent Z-discs解体(65年,67年]。BAG3复杂在这里需要清除受损的部件,如细丝蛋白(66年]。

2.5。p62身体,大理,爱丽丝

之间有亲密关系之家和p62身体(图的形成2(c)),但需要更多的研究来验证是否CASA需要它们的形成。p62尸体的内容被选择性自噬降解,这取决于其主要成分的直接交互p62及其互动合作伙伴NBR1,与ATG8同系物在phagophore [30.,31日]。决定形式p62身体和降解错误折叠基板由BAG3 CASA可能决定:BAG1比率在特定的细胞。BAG3之间的联系,形成p62尸体最初描述的基督教Behl [68年]。最引人注目的是,在老化细胞,增加BAG3水平相对于BAG1负责从错误折叠蛋白质的蛋白酶体对自噬降解。这与增加形成p62身体(68年]。

专门化类型的蛋白质总显然p62尸体相关的树突细胞aggresome-like诱导结构(DALISs)最初研究的菲利普·皮埃尔(69年,70年]。这种类型的ubiquitinated结构瞬变形成的抗原递呈细胞树突细胞和巨噬细胞等免疫细胞的成熟。通过使用嘌呤霉素诱导滴的形成,它们显示错误折叠蛋白质积聚在大理,成为ubiquitinated在这些结构。大理是一个有别于aggresomes命令类型的结构。大理是应激和瞬态的形成和不依赖于运输沿着微管(69年,70年]。后来的研究显示,可以形成类似的结构在许多细胞类型在嘌呤霉素等应对压力,氧化应激,饥饿,转染,他们因此给爱丽丝这个名字(71年]。我们指出,p62是一个主要的蛋白质在这些结构和意识到爱丽丝和p62的身体是无法区分结构(31日]。p62身体和大理的关系需要更仔细地分析。p62尸体已经被我们使用一个术语来描述聚合物由p62为了应对各种各样的压力。p62机构的主要作用是为选择性自噬作为底物。重要的是要认识到,某些类型的p62身体可能不是真正的爱丽丝,在某种意义上,他们可能不满足标准的被描述为大理树突状细胞(69年,70年,72年]。因此我们考虑p62身体来表示一种更广泛的结构,还包括骨料,不同于达利/爱丽丝。

大理的一个重要的角色在免疫细胞的成熟是MHC类我演讲中,这取决于蛋白酶体降解[73年]。这实际上也会发生滴积累的爱丽丝在海拉细胞自噬抑制,虽然这些滴通常也自噬基质(74年]。最近的一项研究探讨了退化大理成立于树突细胞,这项研究显示,大理的内容可以被选择性降解蛋白酶体和自噬(72年]。需要符合其他研究,BAG3选择性自噬的结构,但不是他们的蛋白酶体降解[72年]。UPS可能不是一个特定的降解特性,大理,但可能出现p62身体其他细胞类型(71年]。然而,氧化应激p62尸体在糖尿病大鼠胰腺细胞只有通过自噬(75年]。可能,聚合状态p62身体内的蛋白质是一个重要的参数,可以调节BAG3的招聘总。

3所示。形成聚合物的决定

3.1。的Aggresome

aggresome,形成对蛋白酶体抑制或易聚合蛋白的过度表达,目前研究蛋白质聚合形成和退化机制。aggresome位于靠近核膜在微管组织中心(MTOC),和它的形成取决于microtubule-dependent运输蛋白质的总量(34,76年]。不溶性和新陈代谢稳定。的蛋白质aggresome通常ubiquitinated [77年),它们包围中间丝波形蛋白、角蛋白等,根据细胞类型(34,76年]。其他类型的夹杂物在proteinopathies可能观察到核或多个分散的细胞质的位置。特定类型的夹杂物的形成往往与各种小中间体的形成,可非结构化或有各种不同类型的结构1]。报道两个不同类型的aggresome-like结构研究发现在酵母和哺乳动物细胞称为“juxtanuclear质量控制”(JUNQ)和“不溶性蛋白质存款”(IPOD)的经典定义不同于aggresome因为他们不本地化MTOC [78年]。这些结构都需要微管交通的形成。ipod本地化到细胞边缘附近的液泡,总量不包含泛素。JUNQ,另一方面,是本地化的接近原子核和包含ubiquitinated蛋白质和相关水解酶。需要更多的研究来确定这些不同的“aggresomes。”之间的关系

应该注意的是,聚合也可能是某些蛋白质的重要功能状态的一部分。一个例子是自我吞噬受体p62存在于几乎所有类型的蛋白质聚合。由自噬p62不断退化,这依赖于其聚合的能力29日]。什么类型的总体结构p62形式为了退化是未知的,但这是一个有关的问题,因为这内在结构也可能是必不可少的夹杂物中p62蛋白质结构和功能的作用。蛋白质像p62,阿飞(autophagy-linked FYVE蛋白质),也可能NBR1 (BRCA1基因的邻居),是蛋白质的一般内容夹杂物和被认为是,因为他们都参与建设和自噬降解[26,28,30.,31日,79年- - - - - -81年]。还有一个正在进行的讨论是否成熟的夹杂物或中间前体通过自噬降解。迄今为止,两个独立的路径被描述为一个aggresome的形成,区分是否组蛋白脱乙酰酶6 (HDAC6)或BAG3介导的实际运输总量aggresome(数字2(d)和3(d))。

3.2。HDAC6:运输总量和Autophagosomal成熟

HDAC6促进dynein-mediated运输ubiquitinated aggresome基质,也是重要的间隙aggresomes通过自噬(77年,82年,83年)(图3(d))。这些角色的HDAC6时是尤其重要的条件下蛋白酶体降解受损和错误折叠的蛋白质被自噬(优先退化46,84年]。HDAC6交互直接与动力蛋白和ubiquitinated基质,偏爱K63-linked polyubiquitin链(83年,85年]。除了在聚合形成和aggrephagy HDAC6在成熟的自噬小体有一个作用,击倒HDAC6导致自噬小体的积累的86年]。这些自噬小体包含ubiquitinated蛋白质,展示一个角色HDAC6成熟的自噬小体参与的一个子集的选择性自噬错误折叠的蛋白质。HDAC6在这个过程中的作用是调节肌动蛋白细胞骨架(86年]。HDAC6 p62可能行动顺序ubiquitinated蛋白质降解的聚合物与p62招募phagophores自噬体形成的聚合和HDAC6表演成熟一步增强的自噬体与溶酶体融合重构肌动蛋白(83年]。

3.3。BAG3-Mediated Aggresomes的形成

BAG3和芯片都是目标所需的Hsp70基质aggresome [38)(图2(d))。BAG3直接与动力蛋白相互作用,引导交通的Hsp70基质aggresome [87年]。这交通不依赖于基质的泛素化,尽管E3泛素连接酶芯片是必需的(38]。消耗芯片抑制aggresome形成的蛋白酶体抑制,而表达的显性负芯片,不与E2接合酶诱发aggresome形成(38]。因此,在缺乏蛋白酶体降解或CHIP-mediated泛素化,芯片引发聚合和BAG3-mediated运输错误折叠基板,导致aggresomes的形成。因此,BAG3可能发挥重要作用在招聘non-ubiquitinated基质aggresome [87年]。

3.4。p97 / VCP: Ubiquitin-Associated Hsp-Independent分子伴侣

AAA-ATPase家族蛋白质p97 / VCP (valosin-containing蛋白)是一种分子伴侣蛋白在细胞分裂与重要作用,细胞器生源论,核被膜的形成,和蛋白质降解[88年]。理解细胞的多样性角色显示p97 / VCP,重要的是要看与之交互的各种代数余子式的角色。大部分的这些相互作用是由n端结构域,而一些由c端10氨基酸(89年]。功能角色只知道这些交互的一个子集,但大部分p97泛素/ VCP代数余子式有明确的连接。失去p97 / VCP在哺乳动物细胞结果在不溶性蛋白质ubiquitinated积累90年- - - - - -92年]。功能性p97 / VCP homohexamer, ATP水解与构象变化和释放基质和代数余子式93年]。一些研究支持“segregase”活动p97 / VCP ATP水解的用来隔离ubiquitinated基质蛋白复合物,细胞膜,染色质(94年- - - - - -96年)(图3(一)-3(c))。p97 / VCP位于细胞质和细胞核,并招募了ER膜ER应激的反应。在ERAD, p97 / VCP与积分ER膜蛋白Derlin-1展开,转移,并提取UPS从ER膜基质97年)(图3(a))。几个ERAD-directed E3连接在哺乳动物细胞中发现,包括Hrd1和gp78 [98年]。p97 / VCP也扮演了一个角色在治疗后受损的线粒体自噬降解CCCP(图3(b))。在这种情况下,它需要线粒体的提取和交付mitofusins UPS,之后他们第一次被帕金ubiquitinated [99年,One hundred.]。

之间没有相声p97 / VCP一半寿命和Hsp70 /分子陪伴报道,和细胞的角色由p97 / VCP可能因此不同的分子与另一组显示的陪伴。有趣的是,过度p97 / VCP抑制ubiquitinated蛋白质积累在细胞自噬缺陷overexpressing p62,表明可能存在竞争关系p62和p97 / VCP绑定ubiquitinated基质(101年]。p97 / VCP重要aggresome形成在哺乳动物细胞蛋白酶体抑制反应(92年,102年- - - - - -104年]。p97 / VCP提出诱导aggresome形成通过交付ubiquitinated蛋白质总量HDAC6(图3(d)),但是关系p97 / VCP和HDAC6在这个过程中只是部分理解(105年]。类似于HDAC6 p97 / VCP参与自噬小体的成熟。击倒p97 /包含ubiquitinated基质(VCP导致自噬小体的积累106年]。

突变p97 / VCP导致包涵体肌病与骨的佩吉特氏病和额颞叶痴呆(IBMPFD) [107年]。p97 / VCP突变体结构数据揭示了构象变化的n端结构域(108年]。这有很强的代数余子式的交互影响,绑定等交互的泛素连接酶E4B减少而其他人,像绑定的配音ataxin 3,增加(109年]。成肌细胞表达IBMPFD p97 / VCP有缺陷的突变体的退化ERAD基质(110年),及其在成肌细胞表达或转基因小鼠肌肉导致ubiquitinated积累总量(110年,111年]。Aggresome形成细胞培养也受到突变p97 / VCP表达式[102年,103年]。收紧的分析表明,从p97释放基质/ VCP受损,所以aggregation-prone蛋白质不送到HDAC6因此积聚在外围聚集缺乏p62和LC3 [102年]。未能形成aggresomes可以获救HDAC6超表达(102年),这表明HDAC6具有保护作用。

3.5。Ubiquilin-1:无处不在的分销商和伴侣

Ubiquilin-1是另一个蛋白质与错误折叠蛋白质的分类对不同退化系统。但是ubiquilin-1也是一个伴侣蛋白折叠和稳定所需的特定客户的蛋白质。四个哺乳动物ubiquilins p62域结构反映,与泛素结合c端非洲联合银行域和一个氨基端UbL域与Rpn10交互/ S5A蛋白酶体亚基(112年,113年]。Ubiquilin-1参与与erasin ERAD作为一个复杂的一部分,p97 / VCP [114年]。最近的研究已经表明角色ubiquilin-1蛋白质CMA或自噬的交付。Ubiquilin-1本身就是退化的途径(115年]。Ubiquilin-1也参与蛋白质的交付aggresome [116年- - - - - -118年),防止polyQ-induced细胞死亡的细胞和亨廷顿氏舞蹈症的无脊椎动物模型(119年,120年]。它也可以促进自噬降解蛋白质的总量(121年,122年]。Ubiquilin-1体外有一个内在的女伴活动(123年),它似乎作为伴侣aggregation-prone淀粉样前体蛋白(APP) [123年]。在海拉细胞,表达ubiquilin-1减少毒性相关的应用程序的应用和防止聚合(123年]。阿尔茨海默病(AD)患者的大脑往往ubiquilin-1水平下降可能导致迟发性的广告(123年]。

4所示。连接与Phagophore蛋白质聚合

4.1。p62和NBR1

选择性自噬取决于自我吞噬受体如p62和NBR1。这些蛋白质本身就是由自噬降解由于直接与ATG8家族蛋白质结合PE和绑定到phagophore膜(26,28- - - - - -31日]。p62域架构和NBR1有着相似,都含有一个氨基端PB1域和c端域(非洲联合银行124年]。之间的交互p62或NBR1 ATG8同系物是通过一个短,介导线性LIR主题p62和NBR1 [29日- - - - - -31日,125年,126年]。中p62 LIR DDDWTHL核心图案。在最初发现p62 (LIR的后31日),这个主题已经确定在一个增加蛋白质的列表。LIR图案特征的基础上,目前的共识序列是D / E-D-W / F / Y-x-x-L / I / V (26]。LIR交互ATG8蛋白质表面有两个疏水口袋的芳香(W / F / Y)和疏水侧链(L / I / V)的核心主题,往往和酸性残基相互作用、基本残留的氨基端臂ATG8s [29日,125年- - - - - -127年]。Lipidated ATG8蛋白质是坐落在自噬囊泡的内外表面,因此他们做出一个完美的支架为特定的招聘phagophore或自噬小体的蛋白质。p62是一种高分子蛋白质,通过头部到尾部和聚合物之间的相互作用PB1域(124年,128年]。的PB1 domain-mediated聚合至关重要的选择性降解p62通过自噬(29日),它需要针对p62 ER的自噬体形成的网站(40]。也至关重要的能力p62组装蛋白质进入总量(28]。p62和NBR1有非常不同的主序列,和NBR1包含几个域p62不存在。同系物的NBR1遍布真核的王国,而后生动物p62是独一无二的存在,可能的结果重复事件早期后生动物血统(129年]。植物通过PB1 NBR1能够聚合领域,这是自噬降解所需类似于后生动物p62 [129年]。在进化过程中,NBR1失去了通过PB1聚合领域的能力,而p62已经失去了一些领域,如弗兰克-威廉姆斯域。因此这两种蛋白质在选择性自噬可能有独立的角色,但是他们也可能合作的这一事实p62交互直接与NBR1 [124年]。最近,其他几个自吞噬受体除了p62和NBR1已确定。这些是ATG32 NIX / BNIP3L表演mitophagy [130年- - - - - -132年),NDP52和optineurin xenophagy [133年,134年],Stbd1糖原的降解(135年]。然而,迄今为止,只有p62和NBR1降解的蛋白质聚集有关。

应该注意的是,p62也参与non-ubiquitinated底物的选择性自噬,和选择性自噬的突变体超氧化物歧化酶1 (SOD1)导致ALS取决于直接和ubiquitin-independent SOD1和p62之间的相互作用136年]。最近,p62被发现所需的选择性自噬non-ubiquitylated衬底的间隙,一个aggregation-prone同种型的STAT5A (STAT5A_ΔE18)形成aggresomes和/或聚合物由蛋白酶体功能障碍或自噬137年]。不同领域的p62与SOD1互动和STAT5A在这些情况下。第三个例子的p62-mediated non-ubiquitin底物的选择性自噬是p62-mediated自噬清除辛德毕斯病毒衣壳从神经元受感染的老鼠138年]。一个善意的例子ubiquitin-independent aggrephagy中看到秀丽隐杆线虫高分子的自噬受体SEPA-1结合P颗粒组件PGL-3和ATG8同系物LGG-1调解P的选择性自噬降解颗粒(139年]。这样的母亲般地胚芽P颗粒组件由aggrephagy在体细胞胚胎发生退化。然而,在大多数情况下,泛素结合似乎是重要的作用和研究p62和泛素pexophagy清楚地表明,泛素可以作为一个标签,是被p62 [140年]。是不为人熟知的角色NBR1选择性自噬,主要因为它是研究较少。p62一直与自噬清除中间体环配合物(141年],最近NBR1发现需要和间隙比p62重要中间体衍生物的自噬(142年]。发现处置中体衍生品伴随干细胞分化和自噬蛋白质受体NBR1绑定到中体CEP55调节自噬降解。

4.2。阿飞

阿飞是一个400 kDa脚手架蛋白的合奏域位于c端地区。这部分阿飞域包含一个海滩,ATG5-interacting WD40重复区域(80年),和一个PtdIns (3) P-binding FYVE域(143年]。Co-immunoprecipitation实验表明,阿飞的海滩域是重要的能力形成复合物在体内与p62 [79年]。阿飞和p62 colocalize强烈细胞质和核蛋白质聚集在细胞培养(79年,80年),它们都是由自噬降解反应形成p62身体在海拉细胞79年]。事实上,p62 NBR1,阿飞都很重要的选择性自噬p62尸体在海拉细胞30.,31日,79年]。

阿飞是在正常情况下主要核。为了应对氨基酸饥饿或puromycin-induced滴的积累,阿飞是分配给细胞质p62身体(79年)(图2(d))。也重新受到多麸醯胺酸细胞质内含物(80年)和聚合诱导对蛋白酶体抑制(143年]。阿飞在海拉细胞的再分配取决于p62和似乎依赖的能力p62细胞质和细胞核之间穿梭79年]。自噬降解的阿飞最有可能取决于其与p62和/或胞质蛋白总量(79年,80年]。

阿飞aggrephagy需要,但不是starvation-induced自噬(80年]。淘汰赛的研究揭示了一个重要的角色的阿飞本构自噬错误折叠的蛋白质,在哺乳动物和苍蝇(80年,144年]。苍蝇的淘汰赛果蝇同系物蓝纹奶酪(bch)导致积累ubiquitinated蛋白质内含物,神经衰弱,降低寿命(144年]。此外,过度的bch减少神经毒性果蝇眼睛受到多麸醯胺酸的毒性(80年]。在哺乳动物中,阿飞是招募细胞质和核蛋白质夹杂物作为一个复杂的包含p62的一部分,NBR1, LC3, ATG5, ATG12, ATG16L [80年]。在哺乳动物细胞培养,阿飞受到多麸醯胺酸的高效降解和需要α-核蛋白夹杂物。这取决于之间的直接交互阿飞和ATG5 [80年]。值得注意的是,过度的c端部分阿飞单独提升受到多麸醯胺酸降解的夹杂物在神经慢病毒模型(80年]。很可能,co-recruitment p62 NBR1,阿飞和他们的互动伙伴,蛋白质聚合,启动自噬膜的形成。然而,需要更多的研究来确定这些蛋白质的特定角色由每个招聘不同组件的自噬机械自噬体形成的蛋白质聚合。

5。监管的Aggrephagy转译后的修改

选择性自噬蛋白总量调控自噬水平的机械,自噬水平的受体,像p62 NBR1,阿飞,蛋白质总量的水平(81年,145年]。迄今为止,有一个可用的数据稀缺照亮aggrephagy调节的机制。然而,自噬受体和底物都是由转译后的修改包括泛素化、磷酸化、乙酰化作用[146年]。

K63-linked polyubiquitin链与自噬降解[有关147年,148年),这显然可以招募自噬作用受体p62和NBR1 [30.,149年]或HDAC6 [85年]。所以,有一个简单的ubiquitin-code基质标记K48-linked泛素链由UPS退化而聚合基质标记K63-linked泛素是由自噬降解吗?几个喜欢的蛋白质参与aggrephagy p62 HDAC6,优先结合K63-linked泛素(85年,149年]。的E3连接酶TRAF6与p62交互,也催化K63-linked泛素化的基质(150年]。形成aggresomes deubiquitinating酶的活动需要ataxin-3可以绑定到HDAC6修剪K48——和K63-linked泛素链(151年,152年]。因此,ataxin-3(和其他配音)可能需要编辑泛素代码到一个有利于aggrephagy [83年]。注意突变polyQ-expanded ataxin-3是aggregate-prone蛋白质导致脊髓小脑的共济失调3型退化的自噬在这种疾病的小鼠模型153年]。的配音cylindromatosis肿瘤抑制(CYLD)与TRAF6移除K63-linked泛素p62-dependent的方式(154年]。因此,除了绑定ubiquitinated骨料,p62也可能参与调节K63-linked泛素化的聚合物作为自噬通过其互动和TRAF6 CYLD基质。中p62 KO小鼠的大脑,有一个超富集的K63-linked泛素的不溶性分数表明积累基质失调也没有p62 [TRAF6-CYLD相互作用的154年]。这些老鼠显示广告症状,聚合K63-ubiquitinated tau蛋白质从大脑中恢复分馏实验(155年]。毫不奇怪,发现TRAF6路易小体的零星的帕金森病(PD)的大脑(156年]。TRAF6也积极调节自噬通过调解K63 beclin 1的泛素化,配音,这是反对的样子(157年]。

自噬通路直接由几个激酶包括Ulk1/2, mTOR, AMPK, PKA。此外,自我吞噬受体p62和optineurin LC3B,最近被证明是由磷酸化(134年,158年,159年]。PKA-mediated网站的磷酸化的氨基端臂LC3抑制其招聘自噬体(158年]。坦克绑定激酶1 (TBK1)磷酸化optineurin ser - 177 LIR主题,加强LC3亲和力、自噬清除胞质沙门氏菌表明LIR-LC3交互可以被磷酸化调节(134年]。磷酸化p62 ser - 403的非洲联合银行领域增加了polyubiquitin的亲和力和刺激aggrephagy ubiquitinated蛋白(159年]。有趣的是,最近的报告显示,类似于p62,也发现optineurin ubiquitin-positive夹杂物在零星的和家族性肌萎缩性侧索硬化症,神经原纤维缠结和无营养神经炎广告,和伦敦商学院在PD和更多的神经退行性疾病(看到参考文献。(160年- - - - - -162年])。Optineurin最近发现突变,诱发的疾病在某些情况下,家族性肌萎缩性侧索硬化症(160年]。突变optineurin也被发现在零星的肌萎缩性侧索硬化症(163年]。

聚合基质可磷酸化的方式影响他们的间隙。许多研究报告磷酸化影响解理,聚合和清除aggregation-prone polyQ-expanded蛋白质包括杭丁顿蛋白和ataxin-1和3(见[81年])。它一直认为τ的磷酸化影响其聚合。成人的大脑中p62淘汰赛老鼠,年龄相关性增加一些激酶的活性,包括糖原合成酶激酶3β(GSK3β),蛋白激酶B (PKB)增殖蛋白激酶,c-Jun-N-terminal激酶,导致过度磷酸化τ和神经原纤维缠结形成的155年]。

成员的基本自噬装置包括Atg5, 7日,8日和12可以由乙酰转移酶乙酰化p300,直接和p300结合Atg7 [164年]。乙酰化作用的这些蛋白质由p300抑制自噬,沉默的p300增加自噬流量(164年]。乙酰化作用是最近也证明影响一个片段的自噬清除突变杭丁顿蛋白的氨基端caspase-7乳沟ataxin-7的片段。444年赖氨酸乙酰化作用(K444)增加突变杭丁顿蛋白的自噬降解[165年]。这种乙酰化作用也减轻突变杭丁顿蛋白的毒性作用主要纹状体和皮质神经元和转基因秀丽隐杆线虫亨廷顿氏舞蹈症的典范。突变杭丁顿蛋白的乙酰化作用积累和导致培养的神经元和神经退化在老鼠大脑165年]。乙酰化作用被认为的相反的效果ataxin-7 [166年]。劈理的ataxin-7 caspase-7生成有毒的氨基端polyQ-containing碎片,积累与疾病进展。赖氨酸乙酰化的257 (K257)毗邻caspase-7 ataxin-7促进积累的裂解位点的片段,而修改的ataxin-7片段被自噬降解[166年]。

6。其他监管方面

到目前为止很少有人了解微分基因调控发生聚合形成的结果。显然有一个聚合形成和氧化应激反应之间的联系。p62细胞质抑制剂结合KEAP1稳定氧化应激响应转录因子Nrf2,然后诱导的氧化应激反应基因(167年- - - - - -170年]。p62基因本身的目标之一Nrf2启用p62建立一个积极的反馈循环(168年]。Deprenyl,候选人在PD,神经保护药物也会导致核Nrf2积累和诱导的氧化应激反应基因(171年]。中p62基因转录增加聚合形成由蛋白酶体抑制(172年]。因此p62-Nrf2通路的激活可能是一个重要的保护性反应在聚合形成和神经保护药物的目标发展。

几个核心蛋白参与aggrephagy包括Beclin 1,糖尿病,obesity-regulated基因(金龟子),p62,阿飞航天飞机之间的核和胞质(见[81年])。p62的核质穿梭是受磷酸化网站或c端主要核本地化信号(173年]。在细胞核中p62和阿飞可能参与收集ubiquitinated蛋白质PML(早幼粒细胞白血病)核机构的蛋白酶体降解[173年]。是否可以运出细胞核基质降解的自噬是一个开放的问题。

7所示。总吃一个大的咬或小块吗?

现在好需要证实自噬清除胞质蛋白内含物(80年,82年,174年- - - - - -176年]。但是是不溶性夹杂物可溶性吞没前或修改?似乎有一种公认的蛋白质的吸持骨料之间的冲突在中间丝如波形蛋白、角蛋白(34,76年通过自噬,这些聚合物的降解。然而,淘汰赛与聚合相关的基因的研究表明聚合在自噬的积极作用82年]。在广告中,自噬体与电子密度非晶态或multilamellar内容积累大量的177年]。蛋白质总量的积累或夹杂物在细胞培养中也得到了证实。Immunoelectron显微镜在哺乳动物细胞稳定表达Htt103Q透露,受到多麸醯胺酸不溶性夹杂物被发现在自噬体(80年]。SDS-insoluble Htt103Q是在这种情况下还发现在细胞分离后自噬小体分数,无疑证明了不溶性夹杂物确实是吞没自噬结构。还p62尸体已经被immunoelectron显微镜显示积累在自噬体(31日]。正是在这样的背景下有关其他细胞器等大型细胞结构和细菌降解选择性自噬(26,没有证据表明这些结构都是先切成小块后吞没了。

non-metazoan物种,包括植物和真菌,Hsp104形式复杂与Hsp70和Hsp40解集活动能够溶解amyloid-like结构(178年]。不同族体Hsp104存在于后生动物,但不那么有效的解集活动最近显示Hsp110组成的哺乳动物复杂,Hsp70, Hsp40 [179年]。自噬囊泡内观察到的不溶性杂质的存在并不排除退化的另一个途径是更重要的是,和研究退化aggregation-prone蛋白质往往困惑他们的可溶性形式也可以由CMA退化或UPS。长期存在的问题是否退化的大总批发或者拆除成更小的骨料所吞没的形成自噬体仍然悬而未决。

8。功能障碍Proteinopathies自噬

Macroautophagic压力指示正常流动的情况自噬降解受损(180年]。如果macroautophagic压力是由缺陷引起的蛋白降解途径,影响受损蛋白质的错误折叠蛋白质的降解和积累总量。但通常,第一个迹象表明,自噬在神经退行性疾病和疾病模型的影响是一个异常的自噬小体数量和/或amphisomes(融合产品的自噬小体和核内体后期)(了181年])。在这种情况下,自噬缺陷是造成的受损内吞作用在endosome-lysosome后期水平,抑制自噬小体成熟,和/或抑制溶酶体降解功能。自噬增加的压力在老化,部分原因是CMA活动下降。这主要是由于减少水平的LAMP-2A溶酶体膜(182年]。自噬体形成下降期间减少老化的表达的一些重要的自噬蛋白质像ATG8家庭蛋白质和Beclin1 [183年,184年]。衰老与增加细胞内氧化应激导致增加的蛋白质。结合自噬小体成熟的下降和/或溶酶体降解,这有助于解释晚表型proteinopathies经常观察到的数。诱导的自噬体的形成通常是建议macroautophagic压力的解决问题的办法,并取得不错的效果在细胞培养和体内模型(39,185年]。但是在其他情况下自噬小体的形成不是一个解决方案,因为成熟的自噬体或溶酶体降解受损。因此需要谨慎之前试图促进自噬在神经退行性疾病的治疗策略。必须首先确定功能失调的主要原因自噬在不同类型的proteinopathies试图促进或抑制自噬/ aggrephagy疗法。

8.1。积累p62: Proteinopathies在肝脏和肌肉

p62存在于几乎所有的细胞质和核内含物中发现的人类疾病(186年- - - - - -189年]。在大多数proteinopathies,另一个aggregation-prone蛋白质负责总体的形成,和p62招募后,可能对泛素化聚合。受到多麸醯胺酸的一个例子是夹杂物形成独立的p62 [190年]。然而,p62 NBR1和阿飞一起重要的形成和降解p62身体回应嘌呤霉素治疗或饥饿的海拉细胞30.,31日,79年]。这些结构是高度ubiquitinated和底物选择性自噬(28,31日]。p62也至关重要的形成两种类型的致病性总量中发现慢性肝脏疾病(188年,191年),即细胞内透明的身体在肝细胞癌和Mallory-Denk发现尸体(MBs)发现在酒精和非酒精性脂肪肝炎。类似于p62身体,p62和泛素这些结构的主要成分,但MBs除了包含异常角蛋白(191年]。最有可能的是,它们的形成最初p62身体的自噬降解不足所致。应该注意的是阿飞在肝脏的水平是非常低的143年),它很容易推测p62形成聚集的趋势在肝细胞是由这个引起的。除了骨影响骨骼的佩吉特氏病,肝是唯一的器官中p62已被证明发挥主要作用在人类疾病蛋白质聚集的形成。

自噬淘汰赛支持研究假设p62身体发展成稳定的聚合物自噬是否受损。在老鼠中,组织淘汰赛神经元自噬引起p62-containing积累总量的(53,54,192年),肝细胞(55),骨骼肌(51,52],心脏肌肉[193年),胰β细胞(194年,195年),和肾脏196年]。类似ubiquitinated积累总量被击倒后自噬在飞184年,197年]。重要的是,p62或果蝇同系物Ref (2) P, ubiquitinated蛋白质聚集的形成需要在自噬淘汰赛条件下,在细胞培养和体内(28,31日,55,198年]。最可能的解释是,p62-mediated p62身体中蛋白质积累ubiquitinated导致聚合物的形成,在自噬的缺失不能退化(55]。细胞中缺乏p62,骨料的内容可能是退化的UPS或CMA,因此自噬抑制的影响不明显。封锁自噬可能抑制UPS如果p62水平非常高,因为p62可能抑制衬底交付到蛋白酶体(101年]。

与p62 NBR1 colocalizes Mallory-Denk身体对酒精性脂肪肝患者(30.),并可能因此导致聚合物的形成在肝脏。NBR1也colocalizes p62、LC3和磷酸化τubiquitinated蛋白质总量的零星的包涵体肌炎(ibm)是最常见的退行性肌病与年龄增长有关的(199年,200年]。因此,很可能p62和NBR1配合间隙由自噬蛋白质聚合。

8.2。Proteinopathies在神经退化

很少有LC3-II或自噬小体健康的神经元,但这是由于一个非常快速的周转率自噬体(177年]。因此神经元可能容易受到抑制自噬小体的流动在任何一步的下游自噬形成。自噬的蛋白质是postmitotic神经元的正常功能的一部分,由需要观察。条件敲除小鼠的自噬引起神经元变性和积累ubiquitinated蛋白质总量(53,54]。这清楚地表明,自噬延迟神经退行性疾病的发病。夹杂物的主要组件形成的神经退行性疾病通常是一个单一的蛋白质,和最常见的细胞内神经proteinopathies形成ατ-核蛋白,TDP-43(交互响应dna结合蛋白protein-43),或受到多麸醯胺酸与扩展的一种突变蛋白重复(见参考文献。(81年,145年,181年,201年])。Aggregation-prone蛋白质突变疾病通常是作为模型来研究蛋白质聚合和aggrephagy。最好的神经退行性疾病的研究α-synucleinopathies聚合所致α-核蛋白和负责疾病如帕金森病(PD)和路易体痴呆与[202年]。这些疾病的聚合的特征α-核蛋白进入所谓的路易小体(磅),但PD也与溶酶体功能障碍和线粒体功能障碍(180年,203年]。帕金森病和痴呆的磅磅可能变异聚合形态最类似于“古典”aggresome [204年- - - - - -206年]。HDAC6磅的一个组成部分,伦敦商学院的形成取决于基质的泛素化帕金和运输由HDAC6 [77年,85年]。的α-核蛋白是由CMA退化或自噬207年- - - - - -209年]。在PD和某些tauopathies,有一块在CMA因为积累α-核蛋白或者有毒的τ抑制CMA易位复杂(207年,210年,211年]。这种抑制CMA可能发挥关键作用在这些疾病的发展181年],它可能是负责观察到激活自噬在PD (209年]。诱导自噬可能有保护作用α-synuclein-related疾病(212年- - - - - -214年]。然而,过多的自噬可能有毒如果成熟的自噬小体受损。因此激活自噬小体的形成可能是有益的在疾病的早期阶段,但可能会导致增强神经元变性在其他设置180年]。

另一组神经退行性疾病是受到多麸醯胺酸的10个不同的常染色体显性遗传疾病引起的聚合伸展蛋白(201年]。这些是由包含一段重复的基因CAG谷氨酰胺基码是不稳定的,会扩大。受到多麸醯胺酸的倾向延伸含有蛋白质聚合谷氨酰胺重复的数量成正比。亨廷顿氏病(HD)引起的聚合的杭丁顿蛋白片段(计画),一段大约40谷氨酰胺可能足以导致疾病(201年]。Polyglutamine-expanded突变计画是由自噬降解,自噬可以减少相关的毒性变异计画表达在细胞培养和老鼠,苍蝇和斑马鱼模型的亨廷顿氏舞蹈症(46,175年,185年,215年,216年]。自噬在间隙也有一个角色的其他polyglutamine-expanded蛋白质,包括突变ataxin-3导致脊髓小脑的共济失调型3 (SCA3) [153年]。然而,在飞模型dentatorubral-pallidoluysian萎缩(DRPLA),一个障碍引起的突变atrophin-1蛋白质,自噬诱导无法拯救退行性表型因为溶酶体降解受损(217年]。计画也有证据表明,突变体对选择性自噬影响有负面影响货物识别造成“空”自噬小体的积累分析immunoEM [218年]。

一些神经退行性疾病的特点是夹杂物的过度磷酸化形式microtubule-associated tau蛋白(219年]。最常见和最著名的疾病与τ夹杂物是阿尔茨海默病(AD)。τ神经原纤维缠结形成的广告,而且可溶性寡聚物的过度磷酸化τ导致神经元变性(220年]。广告也与淀粉样斑块——有关β(αβ)肽由淀粉样前体蛋白(APP)的乳沟β- - -γ-secretases。在小鼠模型中,诱导自噬推迟发病后期的广告虽然没有影响与斑块和神经元纤维缠结的形成(221年]。τ与微管蛋白结合,τ的正常功能是促进稳定微管的神经轴突。这是长途运输和维护所需的细胞形态。过度磷酸化τ有降低了微管蛋白的亲和力,这被认为是导致不稳定微管的219年]。如前所述,p62淘汰赛老鼠显示一个广告表型随着他们年龄的增长,他们的大脑包含增加大量的过度磷酸化τ和K63-linked ubiquitinated蛋白(154年,155年]。

在细胞模型中,运输的τaggresome对蛋白酶体抑制HDAC6被击倒,这抑制间隙τ骨料和导致不溶性τ的积累222年]。然而,尽管HDAC6水平升高在大脑广告(223年HDAC6不是存在于神经原纤维缠结和老年斑的广告(224年]。τ结合HDAC6 [223年),是一种抑制剂HDAC6函数(225年]。HDAC6淘汰赛老鼠hyperacetylated微管蛋白,但他们是可行的和发展没有神经系统异常(226年]。与此一致的是,增加微管蛋白的乙酰化作用也发现AD患者的大脑。然而,τ的角色还能抑制HDAC6 aggresome形成(225年]。抑制aggresome形成有利于形成更小的,可能更多的有毒骨料对τ退化和也会有负面影响。

IBMPFD p97 / VCP突变造成的主要影响肌肉,大脑,骨组织和特点是细胞质和核的积累ubiquitinated夹杂物(107年]。最近,TDP-43了扮演一个角色在额颞叶痴呆p97 / VCP[表达突变体的诱导下,227年,228年]。在一个果蝇突变引起的模型IBMPFD p97 / VCP TDP-43升高是直接负责的变性228年]。TDP-43-positive夹杂物特征的额颞叶痴呆和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS),这似乎是一个缺乏HDAC6这些夹杂物223年]。这与最近发现TDP-43结合HDAC6 mRNA和击倒TDP-43撼动HDAC6 mRNA HDAC6的差别,导致对这些基因的表达。这将导致减少聚合形成和增加细胞毒性细胞中表达polyQ-expanded ataxin-3突变(229年]。小说令人惊讶的发现是,TDP-43似乎稳定ATG7 mRNA绑定到它通过RRM1域。减少损耗引起的TDP-43 ATG7 mRNA /蛋白质和抑制自噬导致polyubiquitinated蛋白质的积累和p62 [230年]。因此,对于高效的自噬功能TDP-43重要。

为什么IBMPFD突变体p97 / VCP引起TDP-43积累是不知道的,但它表明角色p97 / VCP TDP-43退化和/或隔离的TDP-43核糖核蛋白粒子中复杂的翻译(228年]。突变p97 / VCP也会导致家族性肌萎缩性侧索硬化症(231年]。最近,p62突变被报道在家族和零星的ALS患者8 - 9错义突变预测在硅片分析候选人疾病突变(232年]。

8.3。与ER Serpinopathies腔的位置

类似于细胞核,ER舱缺乏自噬小体。但是,与核聚合不是由自噬(有效地退化49),ER腔的总量可以通过自噬降解。Serpinopathies疾病是一组与ER (serpin家族蛋白的聚合了(233年])。Serpins额外和胞内蛋白酶的抑制剂,和他们作为pseudosubstrates乳沟改变构象导致一个不活跃的serpin-protease复杂的形成。功能性serpins单体的。相比之下,基因突变与长,下令聚合物的形成引起的插入灵活和活性中心的循环的一个分子β表的另一个地方。这些聚合物不能退化ERAD ER腔内和积累。Aggregation-prone和致病突变体变异数serpin家庭成员,包括α1-antitrypsin neuroserpin,α1-antichymotrypsin C1-inhibitor,抗凝血酶。

Z的变体α1-antitrypsin形成聚合物,积累在肝细胞ER,和这个突变等位基因的纯合性会导致遗传疾病α1-antitrypsin缺乏症。由于聚合serpin突变体发生posttranslation和最有可能完成折叠后单体(234年),有一个窗口当单体可以通过ERAD退化。因此,Z-variantα1-antitrypsin由ERAD退化,但它也在患者肝细胞自噬小体的积累α1-antitrypsin不足和在细胞培养235年,236年]。在自噬缺陷细胞降解减少,这支持了自噬降解的突变的作用α1-antitrypsin [235年]。

另一个家族性痴呆是FENIB(家族性脑病Neuroserpin包涵体)是由聚合的突变Neuroserpin ER的神经元。研究哺乳动物细胞和果蝇serpinopathy模型显示ERAD和macroautophagy合作也在退化的突变neuroserpin [234年]。自噬降解聚合物neuroserpin和其他serpinopathies可能是耦合的自噬降解ER本身。在这个过程中,部分被认为是吞没了蛋白质和蛋白质聚合。还有待证明是否存在机制的具体交付serpin聚合物,这些地区的ER进行降解。没有选择性自噬降解的观察对突变neuroserpin neuroserpin在neuronal-like PC12细胞,表明neuroserpin的自噬降解主要是一个大众化的大部分退化过程(234年]。

9。结束语

选择性自噬蛋白质总量已成为一个重要的细胞内蛋白质质量控制体系,过去的十年中已经提供了一些主要aggrephagy跳跃在我们的理解。自吞噬受体p62 NBR1和大型适配器蛋白质阿飞在aggrephagy扮演主要角色。阿飞在大脑是高水平的143年],阿飞的损失或p62与神经退化144年,155年]。预计更多的自噬受体参与aggrephagy,和optineurin就是其中之一。多少可以从细胞内细菌的选择性自噬的研究(xenophagy)也与aggrephagy相关吗?小说自吞噬受体NDP52和optineurin出现从xenophagy研究,和泛素化严重[26,134年]。也有可能的是,选择性切除受损的线粒体(mitophagy)可以提供知识适用于aggrephagy的理解。例如,p62参与集群的线粒体mitophagy [237年,238年]。

作为反映在这篇文章中,有最新进展的了解监护人所扮演的角色及其代数余子式的分类错误折叠蛋白质的降解途径不同。陪伴和co-chaperones,尤其是BAG3,除了p97 / VCP HDAC6, TDP-43, ubiquilin-1,是重要的球员聚集的形成,同时也影响aggrephagy几个步骤。然而,自噬降解蛋白质总量的研究仍处于起步阶段,一些基本问题仍未得到解答。例如,我们仍然不知道大小(s)的聚合物可以被选择性自噬降解。有一个大小上限吗?是最有效的降解的聚合相结合的UPS, CMA,和aggrephagy-mediated退化?陪伴和代数余子式的一个重要作用是协调不同的降解途径,帮助溶解聚合。显然是有一些困惑在这个领域有什么异同不同类型的蛋白质聚集在文献中描述。应该如何不同类型的聚合物和蛋白质内含物分类?

的核心问题是调制aggrephagy是一个相关的神经退行性疾病和其他proteinopathies治疗策略。这里有一个直接平行癌症,许多临床试验正在测试效应的抑制或促进自噬作为各种癌症治疗方案的一部分。它很可能广泛的初步结论是相同的癌症和神经退行性疾病;自噬是一般代理之前保护地先进的疾病,而可能是有害的刺激自噬在先进的疾病状态。癌症,成功的肿瘤细胞通常依赖于自噬(所以抑制是最好的策略),并在神经退行性疾病通常是已经有一个功能失调的下游步骤,自噬体形成的刺激可能不是有益的。现在所面临的挑战是获得更多的知识关于特定的机制参与aggrephagy和缺陷在这些机制的决定性的神经退行性疾病的发病和进展。

确认

作者感谢实验室成员的关键在写这篇文章的讨论和建议。这项工作是支持由挪威研究委员会,挪威癌症协会Tromsø研究基金会,Aakre基金会和Blix基金会t·约翰森。

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