受体蛋白质选择性自噬

文摘

自噬一直被认为是一个重要但unselective批量降解途径。然而,越来越多的证据显示广泛的底物的选择性autophagosomal营业额。双官能自吞噬受体选择性自噬发挥关键作用的拘束货物autophagosomal吞没。而分子组件的身份参与选择性自噬被发现至少在某种程度上,我们才刚刚开始了解选择性是在这个过程中实现的。在这里,我们总结的机械和结构基础受体介导选择性自噬。

1。介绍

Macroautophagy或散装自噬(文本)称为自噬是一种进化高度保守的封存和运输大分子和细胞器空泡或溶酶体舱退化(1- - - - - -4]。这种形式的自噬被认为是一个相当大部分unselective过程退化提供回收大分子的细胞成分,保持细胞体内平衡和能量平衡,为合成代谢过程提供了新的构建块在剥夺营养(5]。此外,自噬是一个质量控制机制清除受损或多余的细胞器和聚合或错误折叠的蛋白质,分别为(6]。自噬是通过隔离膜的形成或phagophore,放大和包装的双层膜,胞质货物产生一个封闭multilamellar多孔结构,创造了自噬小体。随后融合的自噬小体泡与溶酶体在酵母或哺乳动物细胞启动降解酸性水解酶(图的封闭的货物1(a))。相比大部分自噬,选择性自噬包括目标识别和去除蛋白质的夹杂物,细胞器或微生物7]。一组特定的蛋白质发挥关键作用的识别以及细胞质的交付货物,最终吞没初期自噬小体和溶酶体降解[8,9]。这些所谓的自噬受体调节胞质货物同时绑定和组件的自噬机械(图1(b))。绑定域和图案的模块化组合自吞噬受体蛋白确保高效拘束的货物的网站开发和席卷自噬小体。

2。货物绑定域名自吞噬受体

自吞噬受体可以根据他们特定的cargo-binding领域分组。根本不同的校长曾使用这些绑定域名的选择性自噬通过转译后的修改,从蛋白特异性相互作用域(天车)绑定域跨膜域(图1(c))。而蛋白特异性相互作用域收益率autophagosomal交付只有一组非常专业的目标,PTM-specific绑定域名,即ubiquitin-binding领域,允许自噬的参与一个巨大的各种各样的蛋白质。最后,通过膜嵌入的美德,自我吞噬受体调节organelles-specific针对选择性自噬。

3所示。蛋白特异性结合域

在酵母中,至少有两个vacuole-resident酶、氨基肽酶1 (Ape1p)和α甘露糖苷酶(Ams1p),选择性和既定运输到液泡作为生物合成的一部分通过autophagy-like过程称为细胞质液泡瞄准(Cvt)途径10]。翻译后在细胞溶质pro-enzyme (prApe1p) Ape1p oligomerizes与Ams1p dodecamer并进一步组装和自噬受体Atg19p大所谓的Cvt复合物。Atg19p结合prApe1p前肽,通过其中央卷曲螺旋和carboxy-terminal Ams1p Ams1-binding域(ABD)(图1(d)),分别是招聘所需的Cvt pre-autophagosomal结构复杂(PAS)空泡的交付之前(10]。自吞噬受体Atg34p,最近Atg19p同族体,合作行为与Cvt Atg19p通路(11,12]。像Atg19p Atg34p包含c端ABD(图1(d))。然而,由于Atg34p缺乏prApe1p-binding特定的卷曲螺旋,Atg34p介导的交付的液泡但不是Ams1p prApe1p [12]。ABD的结构Atg19p和Atg34p最近被解决,显示一个八β-strand-composed immunoglobulin-like褶皱(12]。不过,确切的Ams1p-binding机制ABD尚未确定细节。同样地,我们不懂的卷曲螺旋结构如何Atg19p prApe1p结合。最近,另一个生物合成的酶,亮氨酸氨基肽酶III (Lap3p),已被确认为Atg19p-dependent货物为选择性自噬在饥饿条件下(13),这表明更多的蛋白质比先前预期可能会交付给通过形式的选择性自噬泡。然而,Atg19p的卷曲螺旋或ABD域是否介导Lap3p绑定和额外的Cvt受体蛋白是否存在目前未知。一个有趣的问题是是否这些酶(即哺乳动物的同系物。LAP3)采用选择性自噬溶酶体目标路径。

4所示。Ubiquitin-Specific绑定域名

共价连接的泛素蛋白已经成为一个多才多艺的监管信号调解一些形式的选择性自噬针对聚合蛋白(aggrephagy),细菌病原体(xenophagy),和受损的线粒体(mitophagy) [8,9]。通过isopeptide Ubiquitylation发生债券之间形成ε氨基集团目标蛋白质和赖氨酸残基的泛素[c端羧基的14,15]。蛋白质可以修改由泛素单体(monoubiquitylation和multi-monoubiquitylation)或泛素聚合物(polyubiquitylation),在泛素根通常通过lysine-mediated连接isopeptide联系(16]。不同的链链接类型源于这一事实所有7赖氨酸残留在泛素(转K6、K11 K27, K29, K33, K48,和K63)以及氨基蛋氨酸作为泛素受体(17,18]。这些不同的不同的类泛素信号解码的ubiquitin-binding域(19,20.]。

到目前为止,三个不同ubiquitin-binding域已经涉及具体货物的受体选择性自噬:ubiquitin-associated(非洲联合银行),泛素结合在NF-kappa-B A20-binding抑制剂(国家)和NF-kappa-B基本调制器(NEMO)(城市)和ubiquitin-binding锌手指(UBZ)域。在非洲联合银行领域中p62 / SQSTM1(称为p62)和邻居的BRCA1 (NBR1),城市和UBZ域在optineurin (OPTN)和核点蛋白质52 (NDP52),分别为(图1(d))。与前面提到的自噬受体Atg19p Atg34p,这将直接绑定到他们的货物,这群ubiquitin-binding domain-containing受体结合货物ubiquitin-dependent地。因此,自噬中ubiquitin-binding域的实现货物受体提供了一个灵活的信号,它允许更广泛的蛋白质是针对autophagosomal退化。到目前为止,已经发现了各种各样的货物,这取决于其ubiquitylation有效地纳入自噬小体,包括蛋白质聚集,线粒体(通过ubiquitylation线粒体外膜蛋白)和微生物(通过ubiquitylation的细菌膜蛋白或主机绑定蛋白)(7- - - - - -9]。值得注意的是,尽管在E3泛素连接酶芯片和帕金涉及ubiquitylation错误折叠的蛋白质和损伤线粒体,分别为(21- - - - - -23),机械设备,负责目标ubiquitylation这些不同autophagosomal基质,还没有明确定义。

定义泛素链连杆偏好ubiquitin-binding域用于已知的自噬受体将至关重要,完全理解ubiquitin-mediated选择性自噬的分子基础。虽然已经建立,p62的非洲联合银行领域结合K63和K48 polyubiquitin链但高亲和力K63泛素链(24,25NBR1],情况不太清楚。的孤立的非洲联合银行领域NBR1结合K63和K48 polyubiquitin连锁店有轻微偏爱K63泛素链在体外(26),而全身的链型特异性NBR1尚未最终确定。NDP52类似趋势p62和NBR1优先绑定K63 polyubiquitin链(27]。最后,OPTN城市专门领域结合线性polyubiquitin链作为尼莫(如所示27,28]。

p62和NBR1合作协调aggrephagy [26,29日,30.]。Ubiquitylated蛋白质绑定通过各自的非洲联合银行领域,因此发送到自噬小体。除了c端非洲联合银行领域,p62和NBR1共同氨基端Phox Bem1 (PB1)域(图1(d))调解homooligomerization p62和驱动与ubiquitylated multimerization p62和NBR1复杂的蛋白质,从而放大ubiquitylated蛋白质的参与(31日]。重要的是,ubiquitylated蛋白聚集形成所需的聚合和泛素结合p62和可能NBR1由非洲联合银行和PB1域,分别为(29日]。封存错误折叠的蛋白质在聚合夹杂物可能盾牌暴露疏水表面有害与异常的基本细胞蛋白质和可能作为一个水槽引发后续autophagosomal或蛋白酶体降解32]。清除p62-driven总量取决于本构自噬,自噬不足以来ATG7损耗原因ubiquitylated积累蛋白质内含物,是大大减少ATG7 / p62双基因敲除细胞(33]。值得注意的是,p62 NBR1本身自噬基质,不断退化及其绑定基质(26,29日,30.]。水平升高引起的p62自噬抑制可以妥协的蛋白酶降解基质(34]。因此,将大量的p62(并且可能NBR1)可能会导致竞争与其他ubiquitin-binding蛋白质泛素等因素或蛋白酶体泛素受体之间来回穿梭,最终导致非生产性的分区ubiquitylated底物的水解酶p62总量。值得注意的是,K48和K63泛素链一起monoubiquitin已经涉及蛋白质的形成包含但只有K63链导致自噬清除这些聚合35]。此外,p62-positive聚合通常发现在神经退行性疾病,通常伴随着蛋白酶体功能障碍(36]。尽管NBR1和p62部分冗余功能,我们不能完全理解他们的个人贡献和要求驾驶聚合形成选择性自噬的上下文中。

一起NDP52 OPTN, p62参与细胞抗感染防御机制称为xenophagy [27,37,38]。哺乳动物细胞ubiquitylate细菌侵入细胞溶质或驻留在隔离膜隔间作为保护性反应从而标志的一部分,这些微生物破坏的选择性自噬(3,4,38]。最近的研究表明,间隙ubiquitylated细菌是由特定的自体吞噬受体促进autophagosomal膜周围细菌入侵的组装和交付他们autophagosomal退化机制。这种选择性清除入侵的细菌通过自噬降解被描述保护细胞免受细菌殖民化(27,37]。例如,p62已经涉及的间隙沙门氏菌。据报道,p62 ubiquitin-decorated招募沙门氏菌在胞质通过非洲联合银行域(38]。此外,NDP52最近承认ubiquitylated描述沙门氏菌和限制他们的胞质增长破坏通过自噬途径(37]。NDP52结合ubiquitin-coated细菌和新兵TANK-binding激酶1 (TBK1)通过适配器蛋白质Nap1 Sintbad [37]。此外,p62和NDP52蛋白质最近报道的目标志贺氏杆菌和李斯特菌独特的自噬通路(39]。最近,OPTN报道限制致病性细菌感染后胞质增长沙门氏菌(27]。至于NDP52, OPTN ubiquitylated招聘沙门氏菌需要功能ubiquitin-binding域。本地化的报道,有趣的是,OPTN和NDP52共同microdomains ubiquitin-coated细菌可以分离那些被p62 [27]。同样,NDP52和p62本地化描述重叠microdomains ubiquitylated细菌表面的目标沙门氏菌自噬通路(40]。损耗实验表明,所有三个选择性自噬适配器蛋白质,也就是说,NDP52, p62, OPTN,在同一个通路合作推动高效自噬清除的细菌(27,40]。然而,这三个不同的特定角色ubiquitin-dependent自吞噬受体及其方法,调解的选择性吞没ubiquitylated细菌,特别是对等级和时间招聘NDP52, p62 OPTN,仍有待确定。

越来越多的证据表明,泛素可以作为多目标综合识别信号选择性自噬和p62作为普遍受体ubiquitylated货物。除了蛋白质错误折叠和细菌,p62牵连ubiquitin-dependent autophagosomal退化的可溶性蛋白质、过氧物酶体,线粒体和中间体环结构(22,41- - - - - -43]。因此,而p62参与泛素受体在许多自噬过程中,NBR1, NDP52, OPTN专门在特定类型的选择性自噬功能。显然,从力学上看这个分区的分子基础需要详细解剖。鉴于过多的泛素结合域,不会令人惊讶的看到更多参与选择性自噬。然而新的转折到自噬的识别受体出现在NBR1-fold域ATG19p [9),提高质疑这些自我吞噬受体(或者至少NBR1) ubiquitin-independent角色目标基板。

5。跨膜域

目标移除受损的线粒体自噬机械代表了目前研究选择性自噬的细胞器的例子是由特定的自噬适配器。线粒体是细胞的强国发挥着至关重要的作用在调节细胞的生物能学和新陈代谢。因此,维护线粒体的功能对细胞体内平衡是至关重要的。NIP3-like蛋白质X(拒绝),也称为BCL2 /腺病毒E1B 19 kDa蛋白质存在正交互(BNIP3L)(图1(d)),是通过同源克隆早在1998年与Bnip3从人类胎盘cDNA文库(44]。在生理条件下,无定位在线粒体外膜,它是通过其跨膜域。Nix函数作为mitophagy在哺乳动物细胞受体,介导线粒体的选择性间隙(45]。Nix-deficient小鼠的表型特征是有缺陷的红细胞分化高的网织红细胞计数和相应的贫血。这种表型是由于切除受损的线粒体的网织红细胞mitophagy由于未能提供受损的线粒体自噬小体。清除线粒体的网织红细胞代表一种原型的编程mitophagy在开发和关键步骤在红细胞生成适当的正常的红细胞分化成为缺乏线粒体一旦通过网状细胞状态(46,47]。无表情变得显著调节红细胞(终端分化阶段48),符合其关键作用在开发过程中线粒体的程序删除。

此外,拒绝被隐含调解ubiquitylation受损的线粒体的E3连接酶帕金(49]。线粒体去极化,这标志着线粒体功能障碍的早期步骤,Nix促进帕金线粒体去极化的[的招聘49]。此外,Pink1帕金招聘需要线粒体(50]。帕金依次移除的标签线粒体自噬机制通过ubiquitylation线粒体蛋白质如VDAC1和mitofusins [22,51,52]。然而,需要进一步的研究来确定ubiquitylated目标分子的线粒体膜上调解在mitophagy线粒体自噬清除。此外,拒绝也可能启动mitophagy导致线粒体去极化,拒绝也是一个诱导的线粒体细胞死亡(53]。

Bnip3最初确定为互动的合作伙伴bcl - 2和腺病毒E1B 19 kDa蛋白在酵母二者混合屏幕54]。基于同源Nix, Bnip3可能额外mitophagy受体。Bnip3通过其c端锚定在线粒体跨膜域(53]。Bnip3-mediated mitophagy触发在缺氧作为一种自适应的一部分,HIF1-dependent响应(55]。自从Nix也引起缺氧(56),Bnip3和Nix可能重叠的功能。Bnip3和Nix可能更广泛的监管hypoxia-triggered自噬通过干扰通过BH3 bcl - 2 / Beclin-1交互领域,进而导致大量的激活自噬通过刺激Beclin-1 /二类PI3K复杂(56]。

类似的控制mitophagy选择性自噬受体也存在于酵母系统。那里,Atg32代表mitophagy受体存在于线粒体外膜(图1(d))57,58]。

6。自噬体招聘主题自吞噬受体

一旦货物运往选择性自噬是受各自的自噬受体,后续交货autophagosomal膜是由cargo-specific自噬受体蛋白之间的相互作用和ATG8 ubiquitin-like (Ubl)蛋白家族(图1(b))。进化保守ATG8家庭包括Atg8p在酵母和人类的七名成员(microtubule-associated蛋白1 3轻链(MAP1LC3A) MAP1LC3B, MAP1LC3C,γ氨基丁酸酸类型(GABA) receptor-associated蛋白质(GABARAP) GABARAP-like 1 (GABARAPL1) GABARAPL2和GABARAPL3) (59,60]。ATG8是不依惯例地共轭磷脂酰乙醇胺(PE)通过其c端甘氨酸残基通过行动涉及ATG7 E1-E2-E3接合的级联,ATG3,形成的低聚物的复杂ATG16-ATG5-ATG12(指共价键)(图2(一))61年- - - - - -64年]。

Lipidated ATG8因此纳入发展中自噬体膜,作为对接网站特定的自噬适配器。之间的直接交互lipidated ATG8和自噬适配器i货物特别受不同的适配器的自噬小体的形成,导致ATG8-adaptor-cargo吞没和封存在自噬体复合物。适配器的结构基础对接ATG8已经透露了一些分析(65年- - - - - -68年]。短暂,ATG8蛋白质通常采用一个泛素氨基端扩展包括两个褶皱α螺旋(α1,α2)。一个暴露β链(β2)内泛素ATG8褶皱和两个相邻疏水口袋(hp1和hp2),主要是由残留来自形成的β1,β2,α3严重,导致适配器蛋白质绑定(图2(b))。

重要的是,这个对接网站不同ATG8家庭成员之间是守恒的。虽然结构转移,所有已知的自噬适配器(Atg19、Atg34 p62, NBR1, NDP52, OPTN,拒绝,和ATG32)港口一个通用的、短的线性肽主题,结合ATG8-docking站点,从而基本上协调直接adaptor-ATG8交互(图2(c))69年]。注意,LIR NDP52只是一个候选人LIR主题基于生物信息学研究和实验尚未得到证实。由于其初始的上下文中识别MAP1LC3B (LC3)绑定30.,65年),这种肽主题如称为LC3-interaction地区(LIR)。LIR主题广泛的共识序列定义为ΘxxΓ其中Θ和Γ代表芳香(即。、色氨酸、酪氨酸和苯丙氨酸)和疏水(即。分别,亮氨酸和异亮氨酸)残留(图2(b)和2(c))68年]。残留在Θ位置绑定ATG8 hp1,而残留在绑定hp2Γ位置。LIR肽采用延长β构象,形成一个分子间β表与β2 ATG8。值得注意的是,酸性残基氨基端前另外LIR主题已被证明有助于LIR-ATG8交互,可能通过与带正电的交互α2 (68年]。最近的核磁共振研究表明色氨酸Γ位置对绑定亲和力最强的影响(68年]。值得注意的是,单个氨基酸残基的突变Γp62 LIR主题内的位置(W338A) OPTN (F178A),拒绝(W35A)或Atg19p (W412A)废除绑定ATG8 / LC3 GABARAP蛋白(27,30.,45,66年,70年]。功能的后果,这些自我吞噬受体保留绑定到各自的货物但未能被招募到自噬小体。例如,OPTN携带LIR突变F178A检测沙门氏菌但无法限制细菌生长在细胞内基因互补,突显出OPTN作为自噬的功能作用受体在招聘沙门氏菌在自噬体的退化(27]。

最后,LIR主题并不局限于自噬受体但是成为一般表面与ATG8家族蛋白质。例如,功能LIR图案已确定在适配器蛋白质调节运动沿着微管的自噬体和自噬体成熟如Rab7效应FYCO1和TBC domain-containing GTPase-activating蛋白质TBC1D25,分别,以及组件ATG8接合系统如ATG3 [71年- - - - - -73年]。最近的蛋白质组学方法耦合在体外绑定的研究发现许多蛋白质作为小说ATG8-binding蛋白质(74年]。尽管挑战由于LIR图案短促,系统bioinformatics-based识别候选人LIR图案紧随其后的是他们的实验验证将评估细胞的自噬关键受体和其他监管ATG8-interacting蛋白质。

7所示。监管Cargo-Receptor-ATG8复杂的装配

直到最近,货物绑定的时空调控自噬受体和后续招聘cargo-receptor复合物为选择性自噬膜吞没仍然难以捉摸。最近的报告由两个不同的组已经阐明可能机制控制cargo-receptor动力学和receptor-ATG8交互,分别。首先,p62专门磷酸化丝氨酸403 (S403),驻留在其非洲联合银行域(75年]。S403磷酸化增加非洲联合银行和polyubiquitin链之间的亲和力。有趣的是,在绑定polyubiquitin链磷酸化非洲联合银行,phospho-S403不容易脱磷酸作用了,说明一个可能的机制捕捉ubiquitylated蛋白质形成的聚合和autophagosomal吞没,分别。这些发现提出的问题是否其他ubiquitin-binding领域也同样受磷酸化。酪蛋白激酶2 (CK2)已被证实能使磷酸化S403 p62直接在体外和细胞。然而,确定网络负责ubiquitin-binding诱导激酶磷酸化事件将是理解的关键信号电路基础货物通过ubiquitin-dependent自噬在特定受体和ubiquitin-binding蛋白质绑定。

第二,识别细菌病原体的细胞溶质通过特定的模式识别受体作为先天免疫反应的一部分,最终导致激活TANK-binding激酶1 (TBK1),进而结合,丝氨酸残基磷酸化OPTN (S177)之前的疏水核心序列LIR主题OPTN [27]。S177磷酸化导致的亲和力增加OPTN MAP1LC3B。机械化,亲和力的增加由于磷酸丝氨酸的存在前OPTN LIR的主题可能导致改变氢键的形成,这可能会抵消不绑定关联修改的LIR序列的上下文由于色氨酸的苯丙氨酸的存在而不是ΓOPTN LIR主题内的位置。值得注意的是,phospho-mimicking版OPTN绑定到MAP1LC3B亲和力高于其野生型,而nonphosphorylatable版本的蛋白质强烈MAP1LC3B-binding能力受损。因此,招聘TBK1和OPTN ubiquitylated沙门氏菌导致的表面空间激活TBK1以便及时招聘的MAP1LC3 OPTN。如前所述,由NDP52 TBK1招聘,将自噬受体NDP52潜在上游TBK1 OPTN。然而,信号事件的层次自然导致autophagosomal吞没ubiquitylated细菌仍知之甚少。此外,前是否守恒的丝氨酸残基LIR图案Nix和NBR1磷酸化来控制autophagosomal吞没类似OPTN仍有待解决。

最后,几个适配器蛋白质在初期自噬促进cargo-receptor-ATG8组装膜与选择性自噬,尽管他们的特定功能还没有好特点。在酵母、Atg11p充当Atg19p适配器蛋白质,Atg34p, Atg32p [10- - - - - -12,57,58]。Atg11p直接绑定到Atg19p、Atg34p Atg32p receptor-cargo复合物,负责招聘的不是通过互动与Atg1p Atg17p autophagosomal吞没。在哺乳动物中,400 kDa脚手架autophagy-linked FYVE蛋白质(阿飞)与选择性自噬(76年]。阿飞把离原子核或核膜自噬结构胞质氨基酸饥饿和结合p62通过c端海滩域。此外,阿飞结合ATG5通过WD40重复区域和PtdIns(3)通过FYVE P域(76年,77年]。类似于p62 NBR1,阿飞需要招募ubiquitylated蛋白质聚合之前他们autophagosomal退化(78年]。有趣的是,删除阿飞同系物的苍蝇导致积累ubiquitylated蛋白质总量和表现的神经退行性表型(79年]。的一个共同特征这两个结构不同的适配器蛋白质似乎能力范围cargo-receptor自噬膜复合物,从而协调招聘autophagosomal吞没。作为一个功能的后果,适配器蛋白质可能只确保cargo-receptor复合物结合ATG8蛋白质lipidated自噬与胞质膜,防止可能的交互,自由形式的ATG8蛋白质。

8。结束语

这里描述的工作强调了机械和建筑复杂性采用选择性自噬来控制autophagosomal周转率广泛的选择性基质从蛋白质,通过细胞器完整的生物体。然而,许多问题仍然存在有关身份的额外货物和受体对信号级联导致有效的货物绑定和招聘不同的生理和病理生理条件下自噬膜。

确认

作者要感谢亚历克西斯Rozenknop和Volker Dotsch(德国法兰克福歌德大学)提供坐标MAP1LC3B和GABARAPL1的结构模型。c . Behrends支持由德意志的emmy noether程序Forschungsgemeinschaft (DFG)和欧洲研究委员会(ERC)。他们向作者道歉没有引用原始出版物由于空间的原因。

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