Nongenomic PTEN监管机制

文摘

大量数据支持这样的观点,PTEN是一个真正的肿瘤抑制基因。然而,最近的证据表明,脱轨的细胞定位和功能不变异PTEN表达水平是决定力量诱导异常细胞和组织的结果。正常PTEN的细胞机制调节酶活性的决心,很明显,这些机制可以改变细胞过程的管制和组织架构,最终导致致癌的转换。这里我们探讨PTEN泛素化,PTEN复杂adherens结的形成与组件,PTEN核本地化和microRNA的监管PTEN作为必要的监管机制,确定PTEN功能独立的基因变异和表观遗传事件。

1。PTEN:一个独特的Dual-Specificity磷酸酶

PTEN(磷酸酶和tensin同族体删除10号染色体上)/ MMAC(在多个先进的癌症突变)由两个研究小组已被确认同时作为候选人肿瘤抑制基因位于10 q23处和编码403个氨基酸(1,2]。另一组确定同样的基因在寻找新的dual-specific磷酸酶,并命名为TEP-1 (TGF -β监管和上皮富含磷酸酶)[3]。PTEN是最常见的一种突变在人类癌症的目标,与肿瘤抑制基因p53的突变频率接近,也是变异在遗传癌症易感性疾病。PTEN属于蛋白质酪氨酸磷酸酶家族与磷酸酶活性脂质和蛋白质。PTEN的脂质磷酸酶催化磷脂酰肌醇的转换——(3、4、5)三磷酸(皮普₃)phosphatidylinositol-4, 5-bisphosphate (PIP)₂)[4,5)和PI3K通路中的起着重要作用的催化降解皮普₃由PI3K生成的。这种抑制PI3K下游目标,主要PKB-Akt [6- - - - - -10]。然而,值得注意的是,脂质磷酸酶减毒或不活跃的PTEN突变体已报告仍保留一些肿瘤抑制属性(11- - - - - -15]。到目前为止没有冗余的报告PTEN功能,这就可以解释的高频PTEN失活选择在肿瘤发展(16]。由于PTEN的能力减弱和控制PI3K信号的程度,PTEN影响许多细胞功能,包括细胞生长、生存、增殖和代谢(8]。PTEN导致细胞周期调控通过阻断细胞的细胞周期和进入s阶段upregulation p27kip1、招募到细胞周期素E / cdk2复杂[17细胞周期蛋白D1的差别,对这些18]。外源性PTEN可以抑制细胞的生长与PTEN突变等位基因(19的数据),但田村et al。20.)也表明该肿瘤抑制生物细胞活动无关的增长。与许多其他肿瘤抑制,似乎只有核角色,PTEN似乎也在调节功能动态的细胞表面的相互作用,涉及整合蛋白,FAK,细胞迁移,细胞骨架21- - - - - -23]。

在肿瘤组织中,PTEN的本征函数作为一个肿瘤抑制主要通过抑制增殖,降低细胞生存能力。频繁PTEN的损失函数,通过缺失突变,和/或减少表达,观察到在遗传性癌症以及零星的癌症8]。在许多零星的癌症,包括乳腺癌,PTEN是常见突变等位基因。已经提出这些monoallelic突变的PTEN一样普遍p53突变在癌症和支持相信PTEN是一个真正的肿瘤抑制控制肿瘤起始和发展的能力。遗传突变的PTEN在世袭的常染色体显性遗传癌症症状很明显,已集体称为PTEN错构瘤肿瘤综合症(PHTSs) [24,25]。这些症状显示增加患癌症的风险发生在乳腺癌、甲状腺、子宫内膜组织。显然,一些组织更倾向于肿瘤的发生和发展一个PTEN基因的缺失,而其他组织通常需要两个等位基因被删除。

在缺乏生殖系和monoallelic突变,PTEN蛋白水平被发现在癌症恶化[逐渐失去了26]。机制,除了基因突变和缺失,导致的损失或减少PTEN蛋白水平在人类癌症27- - - - - -31日]。拟议机制的逐步丧失PTEN表达,在没有突变的情况下,表观遗传事件,如启动子甲基化。此外,大量的研究表明,转译后的修改对PTEN影响蛋白质的功能,也就是说,磷酸化和泛素化降低PTEN蛋白水平,而氧化和乙酰化作用减少PTEN活动(32]。其他报告表明,钙粘蛋白表达或功能可能损失的最初起因PTEN表达的癌症,比如那些经常出现在乳腺癌,PTEN表达在哪里失去了本身没有可识别的PTEN基因的突变。最近,一些报告表明,PTEN航天飞机之间的核和细胞质隔间,PTEN核池可能功能维持基因组的完整性和细胞循环控制。此外,小分子核糖核酸的新兴领域已经显示,PTEN的直接和间接目标这些非编码rna。这里我们讨论PTEN功能的调节机制除了基因突变和表观遗传事件与细胞功能和致癌转换(图1)。

2。PTEN蛋白的监管水平

表达下调的相关性PTEN蛋白的水平,而不是一个完整的PTEN的损失,最好在小鼠模型观察PTEN是转基因33- - - - - -37]。PTEN在老鼠杂合的,PTEN水平本质上是“50%”少与野生型小鼠相比,子宫内膜肿瘤患病率,甲状腺、前列腺、肝淋巴瘤被发现。相比之下,与纯合子小鼠删除PTEN展出胚胎杀伤力白天9.5和显示缺陷绒毛膜尿囊的发展。杂合的PTEN缺失表明,PTEN haploinsufficiency容易使一些上皮细胞癌变,这也许可以解释为什么人类上皮肿瘤的大部分没有显示任何迹象的基因突变或缺失,而保留野生型PTEN的副本。PTEN转基因老鼠,一系列PTEN表达水平(亚等位基因)都低于野生型水平,提供了强有力的证据表明,组织应对PTEN功能是真正存在剂量依赖的相关性(35,37]。

在某些癌症,如nonsmall肺细胞癌(NSCLC), PTEN表达降低或失去了在55% - -74%的患者中,基因杂合性丢失等蚀变和表观遗传沉默并不能够很好地预测PTEN蛋白水平(29日,30.]。与非小细胞肺癌,PTEN监管通过ubiquitin-mediated退化似乎PTEN功能损失的主要机制。的E3-ubiquitin连接酶NEDD4(神经前体cell-expressed发育表达下调4 - 1)在非小细胞肺癌的80%与正常组织相比,已经被证明可以促进PTEN蛋白ubiquitin-mediated退化和控制鼠标组织PTEN稳定(28]。根据这些发现,NEDD4超表达在NSCLC建议在压低PTEN水平的主要因素在一个大比例的这些癌症。PTEN蛋白在乳腺癌减少高达50%的情况下,遗传和表观遗传改变的PTEN轨迹非常罕见,再次发生通过转译后的差别表明PTEN对这些事件(38- - - - - -40]。类似于非小细胞肺癌,NEDD4已经涉及到调节PTEN营业额在乳腺癌,这一过程是被爱PTEN在酪氨酸的磷酸化- 336 (41]。PTEN与爱磷酸化网站(酪氨酸- 336),而稳定PTEN蛋白磷酸化在刺- 366,ser - 370, ser - 380,用力推- 382和ser - 385已被归因于衰减PTEN稳定(42]。应该注意的是,爱你,展品LOH在大约30%的乳腺癌43),随后被称为善意的肿瘤抑制基因在乳腺癌(41]。

NEDD4 ubiquitin-ligase活动,会使PTEN蛋白的水平,增强了小endosomal PY-motif包含膜蛋白Ndfip1和Ndfip244]。这表明,在正常细胞中PTEN轴平衡的反对行动Rak-induced PTEN稳定和Ndfip1 / Ndfip2增强NEDD4-directed PTEN降解宠爱NEDD4活动容易使细胞致癌转换。尽管强有力的证据指向NEDD4 PTEN蛋白水平的一个重要调节器的癌细胞(膀胱、胃和结肠直肠)[45,46),基因敲除小鼠研究以来挑战这种假设缺乏NEDD4, PTEN蛋白水平保持稳定,没有证据表明增加稳定在多种细胞类型测试47,48]。此外,从体外和体内的研究证据表明,PTEN泛素化甚至没有NEDD4仍然显而易见。等E3连接细胞凋亡的抑制蛋白(XIAP),还可能在调节PTEN蛋白的水平。XIAP击倒研究低PTEN泛素化和上调PTEN稳定,反之,XIAP超表达变化导致PTEN poly-ubiquitination和PTEN蛋白水平降低49]。XIAP是细胞凋亡抑制剂的一员(IAP)家族的蛋白质,除了充当E3-ligase的能力,也能够抑制caspase-dependent细胞死亡和往往是调节在癌症50,51]。PTEN的磷酸化状态也会导致PTEN的规定亚细胞定位和蛋白质含量。PTEN磷酸化丝氨酸380 (ser - 380)和苏氨酸382/383 (Thr-382/383)在其c端尾强烈影响PTEN蛋白的稳定性和其细胞膜的本地化。一些激酶,包括酪蛋白kinase-2、LKB1 RhoA-associated激酶,微管相关激酶MAT205, GSK3β已报告,使磷酸化PTEN [52]。根据多个通路调节PTEN蛋白水平,它变得越来越明显,这些机制可以直接影响肿瘤的起始和进展。

3所示。PTEN和E-cad /东方三博士

Calcium-dependent亲同种抗原的绑定的粘附蛋白钙粘蛋白对上皮组织中的信息交互至关重要,而损失的钙粘蛋白表达与转型和转移性癌症53- - - - - -55]。已经证明,PTEN与细胞粘附分子如钙粘蛋白和MAGI-2蛋白抑制迁移和扩散56- - - - - -59]。尽管通常被认为是一个酶分子,钙粘蛋白也是一个活跃的一部分信号网络影响等多种细胞过程入侵和扩散60- - - - - -65年]。例如,抑制钙粘蛋白的表达与PTEN表达的差别,对这些基因和后续活动66年),虽然我们已经表明,恢复上皮钙粘蛋白PTEN蛋白水平增加零乳腺癌细胞(67年]。之间存在相互以来PTEN和钙粘蛋白PTEN也稳定在adherens结钙粘蛋白(68年]。

东方三博士(膜相关guanylate-kinase倒)家庭成员多畴的脚手架蛋白蛋白相互作用的多个站点。有多个接头麦琪的变体;MAGI-1a、MAGI-1b MAGI-2 MAGI-3,其中每个组织的方式表达。麦琪蛋白质的一部分PDZ亚科的蛋白质称为MAGUK(膜相关鸟苷激酶)。这个家庭的成员,包括MAGI-2和3,被证明直接绑定PTEN在酵母二者混合屏幕(56,69年,70年]。不久之后,突变分析表明,磷酸化在Thr-382/383大大增加亲和力的PTEN MAGI-2 [58]。Kotelevets等人提出的想法signalosome麦琪脚手架蛋白组成,α- - -β连环蛋白,PTEN、PI3K和钙粘蛋白(71年]。在这个复杂的PTEN被认为是稳定和防止退化,从而增加其在胞质而不影响mRNA水平(57,59]。的确,协会的重要性通过signalosome粘附到细胞骨架由vinculin,凸显出,减少钙粘蛋白介导的信息绑定(57,72年),随后PTEN蛋白水平下降(57]。在vi中PTEN水平恢复细胞的过度MAGI-2或表达上皮-α连环蛋白融合蛋白。(57]。我们之前的研究表明,PTEN是招募信息交互与钙MAGI-2,β连环蛋白在一个良性的乳腺腺泡模型laminin-rich细胞外基质。在这个模型中,钙粘蛋白功能抑制或减少PTEN蛋白水平废除腺泡组织和扩散控制表明PTEN的角色在细胞粘附和增殖可能是相互联系的67年]。令人惊讶的乳腺细胞PTEN监管节点的灵敏度可以解释为什么它是如此之低在多种实体肿瘤组织结构被破坏。这些发现表明,PTEN-dependent PI3K信号的变化可能在与其他E-cadherin-dependent过程造成细胞生长停止。

β连环蛋白是cadherin-catenin复杂和间接连接的一部分钙粘蛋白细胞骨架。研究表明,β连环蛋白负调节PTEN转录通过阻断早期生长反应基因- 1 (Egr1) [66年]。Egr1已被证明转录激活PTEN通过直接绑定到Egr1绑定主题的PTEN启动子(73年]。综上所述,出现一幅描绘钙粘蛋白之间的关系,PTEN,麦琪,信息粘附在癌症的损失。当礼物,钙粘蛋白稳定adherens结复杂,包括signalosome扣押β连环蛋白在质膜。因此,β连环蛋白不能把细胞核和抑制Egr1转录,继续PTEN转录的影响。此外,PTEN保护signalosome从变幻虫的退化,导致持续的细胞溶质中PTEN蛋白含量和随后负PI3K / AKT通路的调控。损失的钙粘蛋白表达在癌症signalosome造成破坏,从而释放β麦琪连环蛋白和PTEN脚手架蛋白。的净效应是PTEN的变幻虫的退化和PTEN的抑制转录β连环蛋白转移到细胞核。

4所示。核PTEN

核的存在PTEN在许多细胞模型包括初级神经元和内皮细胞(74年),肌上皮细胞的正常乳腺导管(75年),和正常的甲状腺滤泡细胞76年]。一般强PTEN核染色一直在观察正常细胞相比,肿瘤细胞(52),被认为是直接与细胞分化[77年]。核的存在PTEN起初被认为是一个工件基于免疫组织化学技术;然而,提出了核PTEN的作用提供了研究黑色素瘤肿瘤中PTEN减少核水平与肿瘤细胞的增殖状态的增加(78年]。,调查与结直肠腺癌呈逐渐下降趋势在核PTEN表达正常的后续发展阶段转移(79年]。亚细胞分离和免疫细胞化学研究已经证实核易位PTEN在人类乳腺癌细胞系MCF7细胞周期依赖于(80年]。这个细胞系也证明了核PTEN水平上升发生在G0-G1 s阶段核PTEN水平下降,表明核PTEN参与细胞周期调制器(81年]。使用MCF7细胞行进一步的研究发现,核PTEN是细胞周期阻滞和细胞质PTEN所需细胞凋亡(需要81年]。与乳腺癌细胞,增加水平的核PTEN与G2逮捕在黑色素瘤细胞G1(而不是82年]。这些发现表明,核本地化PTEN与降低扩散有关。这些研究和其他人表示,增加核易位PTEN与肿瘤抑制活性和PTEN核PTEN损耗与增加肿瘤恶化[76年,78年,83年,84年)(图2)。

没有“真正”的核内定位信号PTEN导致PTEN的替代机制为核条目数(85年]。机制之一可能是简单的扩散,它被发现GFP-PTEN融合蛋白构建进入细胞核的海拉细胞(86年]。应该注意的是,蛋白质分子质量大于60 kDa通常禁止核条目扩散(87年,88年]。然而,扩散并不能解释PTEN的微分分布格局分化/:静息细胞和肿瘤细胞。因此,有人建议,主动运输系统PTEN核贩运必须存在。一个这样的机制可能涉及小GTPase跑,这是一个研究监管机构importin-mediated核运输(89年]。在调查这个机制,发现GTPase缺乏显性负RANQ69L PTEN突变排除核条目[90年]。应该注意的是,这种RAN-dependent机制PTEN核进口也增加细胞凋亡在人类胶质母细胞瘤细胞系U87MG。活跃的另一个机制核进口PTEN可能涉及的主要库蛋白质(MVP),这是一个载体分子参与nuclear-cytoplasmic运输的分子(91年]。提供了证据,PTEN绑定MVP提升核易位的PTEN yeast-two混合系统(92年]。后来在293年被证实t和海拉细胞系Ca^{+ 2}监管的互动和C2 PTEN之间的绑定在特定的域和钙结合主题(两类ef - hand)的MVP (85年]。PTEN核进口的其他机制可能涉及PTEN的转译后的修改。例如,polyubiquitination PTEN结果PTEN退化,而monoubiquitinated PTEN在K289经历核易位(45]。PTEN的磷酸化也是另一个PTEN的转译后的修改,可以直接影响核易位。PTEN的c端领域拥有重要的磷酸化网站(ser - 380、Thr-382/383 ser - 385) PTEN参与监管的稳定,活动,和本地化42,93年- - - - - -98年]。磷酸化的PTEN在ser - 380是调节氧化应激和同事核PTEN的积累(98年]。这种核PTEN的积累的结果导致增长逮捕,细胞凋亡,减少活性氧的生产(98年]。研究结果也表明,核本地化PTEN是由PI3K通路。具体来说,细胞与占主导地位的消极的一种蛋白激酶突变体或处理PI3K mTOR的抑制剂抑制PTEN核运输,而siRNA沉默S6K 1/2(蛋白激酶)也块PTEN核条目。这些数据表明,PI3K / Akt激活导致PTEN / mTOR / S6K核运输(99年]。最后,据报道,LKB1 / CaMKK - (Ca^{+ 2}/ calmodulin-dependant蛋白激酶介导的激活AMPK)α1/2可以绕过PTEN核条目的抑制mTOR /实现[差别S6K对这些One hundred.),从而提供了另一种机制PTEN进入细胞核。

核PTEN功能意义的开创性工作,对增殖和细胞周期控制被发现(101年]。在这个特殊的研究中,人们发现PTEN核排斥而非磷酸酶失活负责降低激活的APC - (Anaphase-promoting复杂/ cyclosome)背景肿瘤抑制复杂。从本质上讲,核能PTEN增加APC / C的活动复杂,导致其与背景。APC / C传授的主要监管控制从有丝分裂细胞周期G1期(后期102年,103年),并维持其功能活动通过其互动CDC20和背景,而背景活动限制在有丝分裂后期和G1 (104年,105年]。APC-CDH1复杂细胞循环监管控制和肿瘤抑制活性至关重要(101年]。通过调节APC /背景复杂的核PTEN成为一个重要的因素在决定细胞的结果和增殖状态。这是一个重要的发现与癌症治疗,因为它也已经表明,失去PTEN糖分会让细胞药理PLK1的抑制和极光激酶。

5。监管PTEN的小分子核糖核酸

小分子核糖核酸(microrna)短核苷酸年龄在18岁至25岁之间的长非编码rna参与转录后的调控基因表达的106年]。他们消极的调节目标基因表达通过免费绑定(UTR)的mrna 3′端非翻译区(107年- - - - - -111年]。小分子核糖核酸取得了重要发展和几种类型的癌症的进展,可以解释为他们调节基因产物的表达的能力参与细胞迁移,入侵,和细胞凋亡112年,113年]。超表达某些小分子核糖核酸的像miR-21 miR-10b, mir - 373,和mir - 155显示其他的差别促进癌症的转移而对这些microrna miR-31等let-7, mir - 146,和mir - 193 b已经被证明可以促进肿瘤的生长,转移和入侵114年- - - - - -117年]。

2007年,孟等人报道的超表达在人类肝细胞癌miR-21使用microrna的微阵列分析(27]。抑制miR-21伴随着PTEN表达的增加与减少细胞迁移、侵袭和细胞增殖。Downmodulation miR-21也影响了下游效应器FAK磷酸化以及MMP-2/9等PTEN的表达参与了细胞迁移和入侵。这最初的工作支持,PTEN是miR-21的直接目标。后来在nonsmall miR-21也报道过表达细胞肺癌细胞(nsclc)相比邻nontumor与逆相关性细胞PTEN表达(118年]。非小细胞肺癌细胞系转染miR-21抑制剂导致增加荧光素酶PTEN 3′UTR记者活动,表明miR-21结合的3′UTR PTEN mRNA。此外,海拔PTEN蛋白水平检测对PTEN mRNA水平没有任何影响。这项工作支持的假设miR-21调节转录后的PTEN的表达。进一步支持miR-21的作用是提供的在活的有机体内小鼠模型中miR-21被淘汰出局。这增加了几个miR-21目标基因包括PTEN的表达(119年]。与这些研究相比,upregulation乳房miR-21在正常和肿瘤细胞没有联想到可检测PTEN的变化水平由microrna的原位杂交技术(120年]。最近的研究已经证明的致肿瘤性miR-21 oncomir(致癌microrna的)可能是依赖于细胞和组织,必须具有一个特定的疾病与治疗目标之前考虑(121年]。

小分子核糖核酸除了miR-21已被证明通过PTEN参与各种生物事件和疾病的监管。例如,mir - 214是参与细胞生存122年和细胞凋亡123年并被发现在胃癌细胞与正常胃粘膜细胞系使用实时PCR技术(124年]。瞬时转染与反义寡核苷酸microrna - 214表达下调mir - 214表达显著增加PTEN的表达。流式细胞仪显示G1在胃癌细胞增加,s阶段减少microrna - 214表达下调。PTEN也报道的直接目标miR-29b在人类乳腺癌细胞(125年]。乳腺癌细胞株mda - mb - 231,迁移和入侵的速度比MCF7细胞,发现显示MCF7细胞相比miR-29b水平较高。miR-29b抑制mda - mb - 231细胞中PTEN的表达增加,促进细胞凋亡,减少细胞迁移和入侵。也报道,击倒mir - 221和mir - 222多个癌症细胞系调节PTEN的表达抑制的一种蛋白激酶活动增强广播敏感性肿瘤细胞(126年]。先前的研究已经表明,PTEN是目标的小分子核糖核酸和癌细胞移植这些监管rna表达下调肿瘤抑制基因PTEN的特征。

6。结论

有充分的证据表明,PTEN是调制的完整功能替代机制除了基因突变和表观遗传过程。例如一些癌症组织强烈与PTEN放松管制在基因表达层面,改变PTEN转译后的修改,miss-guided PTEN亚细胞定位、和PTEN-specific microRNA upregulation。决定这些替代机制是因果或肿瘤起始和进展的结果是否有修复作用仍是一个正在进行的重要研究领域。临床上,PTEN-regulating途径成为完全解决,要素将会出现,希望为小说的发展提供新的目标和有效的抗癌治疗和诊断工具。

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