替代Macroautophagic通路

文摘

Macroautophagy大量退化过程介导的间隙长寿蛋白质,聚集,甚至整个细胞器。这个过程包括自噬小体的形成,双层膜结构负责交付货物为降解溶酶体。目前,其他的描述了自噬通路(独立于macroautophagic关键球员像Atg5和Beclin 1或LC3的lipidation。在本文中,我们强调最近的见解在识别和理解负责替代自噬途径的分子机制。

1。介绍

自噬是高度保守的从酵母到人类,是一个提供细胞质基质的细胞降解途径为后续降解溶酶体。相比Ubiquitin-Proteasome系统(UPS),直接降低单体的蛋白质在细胞质或细胞核,自噬目标广泛的底物包括长寿蛋白质,蛋白质总量,细胞器对后续降解溶酶体。在哺乳动物细胞中,自噬发生在基底条件下但可以被各种压力条件刺激包括饥饿、缺氧和凋亡诱导化合物如雷帕霉素治疗。除了它的角色在维持细胞内稳态,自噬是涉及范围广泛的生理和病理条件下,包括早期胚胎发育期,清除病原体,肿瘤抑制和抗原处理和表示(1]。为了目标细胞质蛋白质溶酶体,存在一些自噬通路,包括microautophagy,即使伴娘自噬(CMA)和macroautophagy。而微macroautophagy可以发生在真核生物,植物和真菌,CMA只有在哺乳动物中被观察到。Microautophagy细胞质的直接吞没或整个细胞器内陷或突出太阳神溶酶体膜的结构。在这里,细胞质的封存货物发生直接在泡面2- - - - - -5]。第二种类型的自噬是CMA,选择性地降解特定胞质蛋白含有五肽主题(KFERQ)认可的热休克同源蛋白质70 (Hsc70) [6,7]。随后chaperone-substrate复杂结合溶酶体与溶酶体膜上的受体Lamp-2a通过互动(8]。交付给Hsc70,穿越前的底物蛋白质的溶酶体膜和溶酶体Hsc70把衬底被蛋白酶降解的溶酶体矩阵(9]。最后但主要类型的自噬是macroautophagy。双层膜囊泡,称为自噬小体,形成和隔离部分胞质内容或完整的细胞器(如线粒体)(10]。随后dynein-dependent方式运输这些自噬小体沿着微管和与核内体或直接与溶酶体融合形成自吞噬泡,导致崩溃的内容通过水解酶(11]。Macroautophagy是主要的细胞通路回收电池组件包括长寿蛋白质和细胞器,从而为真核细胞提供营养,营养饥饿下被激活。此外,macroautophagy发展至关重要,细胞生存和组织过程(12,13]。自噬体形成的起始始于phagophore(自噬小体前体),和最近的研究表明,膜的来源是endoplasmatic网(ER) (14,15]。然而,提出了autophagosomal膜替代来源,包括高尔基体,因此phagophore膜的起源仍然没有解决(16,17]。

2。Macroautophagy

Macroautophagy是一个多步过程控制的蛋白质称为autophagy-related (Atg)蛋白质18]。phagophore的形成需要class-III-phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) Vps34组成一个复杂Beclin 1(酵母的哺乳动物orthologue Atg6)。抑制剂等Vps34 methyladenine (3-MA)或渥曼青霉素可以用来抑制macroautophagy因为它们防止自噬小体成核(19- - - - - -22]。autophagosomal膜的伸长是依赖于两个ubiquitin-like接合系统(23]。Atg5-Atg12控制自噬,Atg12是共轭Atg5在一个步骤,需要Atg7 (ubiquitin-activating-enzyme (E1)式)和Atg10 (ubiquitin-conjugating-enzyme (E2)式)。Atg5-Atg12接合取决于Vps34活动和本地化到phagophore解离后自噬小体的形成。与Atg16L Atg5-Atg12形式复杂,调节下过程,LC3-I ubiquitin-like接合的哺乳动物(orthologue Atg8)。蛋白水解活性蛋白LC3的Atg4,劈开LC3的糖基,从而生成一个胞质LC3-I,随后配合磷脂酰乙醇胺(PE)形成膜相关LC3-II [24]。这个过程需要Atg7 Atg3, Atg16L复杂的调节LC3-I lipidation通过像E3-like酶(25]。虽然深受Atg5-Atg12接合完成后自噬小体的形成,甚至LC3-II坚持autophagosomal膜与溶酶体融合后,被认为是自噬小体的一个重要标志。Atg4也参与LC3-II的早期解离反应,如Atg4 delipidates LC3-II并删除它从autophagosomal膜(24,26]。一条负调节macroautophagy由mTOR控制(哺乳动物雷帕霉素靶)。抑制mTOR活动在饥饿条件下,激活starvation-induced macroautophagy。最近,两个新的macroautophagy的主要监管机构,名为NIX和金龟子,直接与autophagosome-membrane-associated蛋白LC3交互,被确定(27]。Nix, Bcl2-related蛋白质局部外线粒体膜,有一个函数作为一个适配器蛋白质和新兵线粒体自噬组件通过WXXL-like领域面临的细胞质(28- - - - - -30.]。拒绝是调节红细胞分化过程中,缺乏线粒体是通过mitophagy [27,31日,32]。有趣的是,NIX-deficient老鼠显示剩余的线粒体在成熟红细胞表明拒绝是一种选择性自噬受体介导的线粒体间隙,直接绑定LC3,但这也可能目标线粒体退化LC3-independent地(27,33,34]。EMBO报道,有趣的是,在同一个问题上另一个新autophagy-related蛋白质被报道。Mauvezin等人发现了核辅因子的甲状腺激素受体,称为金龟子(糖尿病和obesity-regulated基因),作为一个新球员macroautophagy [35]。应激macroautophagy饥饿或雷帕霉素导致释放金龟子DOR-transfected HeLa细胞的细胞核。这个relocalization并不缺乏细胞中观察到压力,表明细胞压力触发金龟子招聘到细胞质中至关重要。金龟子与早期的自噬小体通过互动与LC3 GATE16但不colocalize自溶酶体表明金龟子招聘监管作用对自噬清除基板。此外,DOR-transfected海拉细胞显示增加蛋白质和高周转率比未经处理的细胞自噬小体的数量。它尚未发现角色金龟子玩耍,因为它可能参与目标蛋白质自噬或自噬小体的形成和成核。金龟子是否激活影响autophagy-induced改变细胞生存还有待建立。

Macroautophagy最初描述的目标细胞内的细胞器如线粒体和大蛋白复合物,但多年来也很明显,大多数长寿蛋白质是通过自噬途径降解。相比之下,其他主要降解机械单元中,UPS,降解主要是可溶性短暂的目标和错误折叠的蛋白质泛素化后的蛋白酶体(使用一系列E1-E2-E3酶特别是目标蛋白的破坏)。蛋白酶体存在于细胞质和细胞核,可以展开和降低单一蛋白质成小肽片段随后由肽酶回收。有趣的是,蛋白酶体的损伤导致macroautophagy增加,表明macroautophagy可以积累ubiquitinated蛋白酶体目标客户在需要时(36- - - - - -39]。相比之下,减损macroautophagy不会导致蛋白酶体活性增加。抑制macroautophagy并不影响催化活性的蛋白酶体但结果的积累macroautophagy货物受体p62(也称为SQSTM1)竞争ubiquitinated基质蛋白酶体。的确,沉默p62 UPS客户的数量增加,而过度的p62抑制蛋白酶体基质退化p53和乌兰巴托^G76V绿色荧光蛋白(40,41]。p62链接ubiquitinated蛋白通过其ubiquitin-associated(非洲联合银行)域自噬蛋白LC3-II和本身的退化过程,抑制macroautophagy导致p62积累竞争和阻挠其他ubiquitin-binding蛋白质参与proteasome-mediated退化。

3所示。选择自噬通路

失败的UPS或自噬途径有效地明确蛋白质会导致这些蛋白质的积累和随后的聚合,这是一个受到多麸醯胺酸各种神经退行性疾病的特点包括(polyQ)亨廷顿氏病等疾病。这里,包含polyQ呼吸道的疾病相关蛋白质片段启动聚合和毒性,可以模仿表达了扩大polyQ序列作为一个肽(42]。显然,并不是所有的肽是由肽酶有效地退化,导致我们最近发表的研究中,我们研究了肽酶会失败时可选择的潜在降解机械降解蛋白质片段(43]。在这项研究中,我们介绍了peptidase-resistant肽进入活细胞并观察这些肽的细胞核周围的积累。令人惊讶的是,这些结构并不代表聚集或包涵体作为aggregation-prone先前观察到的蛋白质片段,没有招募UPS组件或监护人。尽管最初出现在细胞核和细胞质,肽是有效针对几个小时在引入细胞内溶酶体,随后和退化。因此,我们的研究结果显示,类似于描述自噬在蛋白酶体损伤,增加备份机制存在小的蛋白质片段显示肽酶抵抗。有趣的是,这种机制是非常有效的肽蛋白酶体产品的平均大小(6 - 9氨基酸),但远不如长肽氨基酸在25 - 30为长时间保持胞质(43]。类似于扩大polyQ疾病相关长度的肽,这些扩展peptidase-resistant肽被溶酶体抗间隙表明这个途径尤其对小肽蛋白酶体生成的效率。人们很容易推测,这种机制进化作为备份在间隙proteasome-derived多肽和肽酶强调需要识别相关的蛋白质。使用相关的显微镜,我们主要观察双层膜囊泡含有肽,与LC3。colocalization增加当我们使用Bafilomycin A1损害成熟到自吞噬泡。相比之下,我们可以防止colocalization LC3 macroautophagy抑制剂3-MA,表明macroautophagic通路接管了这些肽的间隙。意外,等抑制剂抑制macroautophagy 3-MA或击倒Atg5防止招聘LC3但并不影响这些肽的贩运到溶酶体或其后续的退化。显然,LC3还招募了贩卖中肽对溶酶体并不是必不可少的。类似于击倒的各种LC3亚型(LC3A-C)击倒的Atg8-related GABARAP蛋白质,能够与自噬小体相互作用,并不影响的目标肽对溶酶体(44,45]。击倒的Atg5贩卖或WIPI-1并不影响和随后的退化肽在溶酶体中,我们得出的结论是,这些肽进入溶酶体通过与macroautophagy途径不同。CMA也不太可能为这个途径肽缺乏CMA主题和肽分子组成的酸,它无法像Hsc70绑定陪伴,也通过这个途径贩卖。最后,我们还研究了endosomal microautophagy,这一过程提供可溶性胞质材料囊泡的核内体或多泡体(多功能车辆总线)46,47]。虽然积累肽与内化与MHC II级分子可能会导致所谓的cross-presentation免疫系统(未发表的观察),击倒的运输所需的排序复合物(ESCRTs)我和III显示没有影响肽在溶酶体积累。因为没有招聘ESCRT监管机构对观察积累肽,这表明endosomal microautophagy通路没有参与的交易和间隙peptidase-resistant肽。

细胞质蛋白质的积累和随后的溶酶体降解独立的自噬通路之前观察到一些研究(如下所述),尽管在每种情况下的差异对自噬抑制剂的敏感性和各种Atg蛋白质的参与报道。有趣的是,在一项研究中使用绿色荧光蛋白(GFP)和荧光团一样,一条让人想起,我们观察到观察peptidase-resistant肽(40]。各种GFP-like荧光团已经被证明形成二聚体,四聚体,甚至更大的复合体。表达式,这些荧光蛋白胞质形成荧光puncta与溶酶体,类似的观察peptidase-resistant肽(48]。然而,积累包括单体的荧光团蛋白质RFP1 (mRFP1)显示抗溶酶体降解和留住荧光,与肽。贩卖的peptidase-resistant GFP-like蛋白质和多肽在Atg5-deficient小鼠胚胎成纤维细胞不受影响,建议他们可能被类似的针对溶酶体通路(尽管没有其他macroautophagy荧光蛋白标记检查)。所以是细胞质蛋白质和多肽的本构macroautophagy-independent针对自吞噬泡局限于介绍多肽和GFP-like荧光团吗?

至少有两个可选自噬通路被描述:Atg5 / Atg7-independent通路和所谓的经典之中自噬通路,也独立于Beclin 1(表1)。Atg5 / Atg7-independent自噬途径在小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)最近被发现缺乏Atg5和Atg7与细胞毒性治疗压力源依托泊苷,造成一个等价的自噬空泡相比,野生型细胞(49]。此外,自噬空泡也发现饥饿Atg5 - / -细胞。自噬的Atg5 / Atg7-independent形式不涉及lipidated共轭LC3-II,膜相关。有趣的是,数字相当于LC3-positive和LC3-negative自噬小体被观察到在etoposide-treated野生型细胞,这表明传统和替代自噬通路发生在同一时间。Atg7,蛋白质Atg5和LC3 ubiquitin-like接合系统是重要的自噬小体的伸长,不参与这个自噬的另一种形式。然而,沉默Beclin 1和Vps34自噬小体的数量减少,表明PI3K复杂,它的上游启动自噬小体的形成,仍然需要依托泊苷或starvation-induced Atg5 - / -细胞自噬。因此,蛋白质降解通过这个途径被3-MA PI3K抑制剂抑制。此外,沉默的组件Ulk1复杂,哺乳动物的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,起着关键作用的初始阶段自噬,自噬空泡减少,这表明Ulk1复杂需要Atg5 / Atg7-independent自噬(49]。

由staurosporine Apoptosis-induced压力,例如,白藜芦醇,或H₂O₂也能导致所谓的非规范自噬途径,自噬小体可以形成独立的第1 Beclin Vps34和不敏感3-MA (50- - - - - -52]。然而,这具体途径仍然需要Atg7-activity LC3-I lipidation,因此,不同于上述Atg5 / Atg7-independent通路(49]。此外,斯卡拉蒂等人表明,白藜芦醇可以抑制mTOR激活通过直接抑制作用上游类1 PI3K [50]。类似地,Beclin独立通路已经被报道在神经细胞治疗神经毒素1-methyl-4-phenylpyridinium (MPP +) (53)和其他蜂窝系统,以应对各种药物(54,55]。这些研究表明,几个代理商促进自噬细胞死亡通过Beclin 1规范自噬途径[56]。最近的证据表明自噬与细胞死亡诱导Beclin 1和Vps34独立的。在乳腺癌细胞中,白藜芦醇诱导自噬细胞死亡在Beclin独立1的方式(50]。沉默白藜芦醇Atg7损害细胞死亡引起的。在多巴胺能神经细胞,neutotoxin MPP +引起Beclin独立1自噬,细胞死亡53]。因为大多数研究中的通路使用化合物诱导细胞死亡,人们很容易将不在经典里的自噬途径链接到死亡执行机制或细胞生存。然而,它也被认为不在经典里的自噬通路的独立性可能提供一个适应Beclin 1的损失,例如,在各种肿瘤Beclin 1删除,在免疫细胞的发展,甚至可能是一种进化的方式规避由各种病毒抑制Beclin 1为了防止自噬(57- - - - - -59]。

这些替代自噬途径似乎对应的交易我们观察到peptidase-resistant肽,Atg5 / Atg7-independent途径仍然是3-MA敏感(与肽针对溶酶体),而不在经典里的途径(Beclin独立1)是3-MA不敏感,但仍取决于LC3。因此,溶酶体降解peptidase-resistant多肽和蛋白质,当我们和其他人证明(35,41- - - - - -45),定义了一个小说authophagy路线独立的监管机构的本构macroautophagic通路Beclin 1, Atg5或LC3。更好的理解这些替代的角色自噬途径及其分子监管者提出了两个关键问题:(1)自噬的起源是什么膜在不同的自噬途径,和(2)刺激触发不同的自噬通路?

在哺乳动物macroautophagy,各种来源自噬体膜的起源提出了包括ER、高尔基氏复合体,质膜,线粒体(17,60- - - - - -66年]。另外,新创phagophore成核结构的合成,提出了延长通过积分的脂质膜蛋白Atg9 [67年- - - - - -70年]。Atg9似乎是一个关键调节器调节新生的自噬小体的形成和扩张。不幸的是,分区autophagosomal膜的蛋白质的身份在很大程度上仍是个未知数。因此,试图确定autophagosomal膜的起源仍然是一个挑战(基于相关的蛋白质71年]。另外,其他人试图确定的来源autophagosomal膜通过检查它的厚度和脂质成分(15]。一些研究报道,薄的autophagosomal膜可分为类型(6 - 8海里),类似于膜的ER和线粒体60,72年- - - - - -75年]。此外,脂质结构丰富PI3P(称为omegasomes)附近的ER膜形成氨基酸饥饿后,表明这些omegasomes来自ER (76年- - - - - -79年]。Atg5等omegasomes携带autophagosomal蛋白LC3,他们可能代表孤立自噬体膜需要扩张的源泉。相比之下,在Atg5 / Atg7-independent自噬通路,自噬小体的膜厚式(9 - 10海里)观察,与溶酶体膜和相似反式高尔基网络(49]。有趣的是,与传统的路径替代Atg5 / Atg7-independent形式的自噬被brefeldin,表明自噬小体来源于高尔基体。Etoposide-induced Atg5 / Atg7-independent自噬是伴随着colocalization的标记反式高尔基体和核内体后期(如甘露糖受体6-phosphate、TGN38 Rab9)与Lamp-2-positive自吞噬泡,进一步指出的要求反式高尔基体或延迟核内体自噬的替代形式。的确,沉默Rab9 Rab9或表达的显性负突变为Rab9设立了一个至关重要的角色,从孤立的膜和膜扩张导致隔离膜的积累后Rab9沉默,但不是抑制Ulk1或Beclin 1。因为Atg5 / Atg7-independent类型的替代激活自噬通过饥饿和压力试剂依托泊苷,但不是由雷帕霉素,这表明一个特定的刺激诱导的自噬激活非传统macroautophagy相比传统macroautophagy不同脂质结构。我们所知,没有明确的数据来源的膜Beclin独立1中的自噬途径。

到目前为止,已经提出的几个来源提供autophagosomal膜的假定的一部分。然而,autophagosomal膜可以来自多个膜来源和脂类的起源可能依赖于不同的细胞类型,触发退化的刺激,和货物的类型为自噬破坏(蛋白质、总量甚至整个细胞器)。如图1,现在至少有三个可供选择的途径这一目标溶酶体、胞质内容可以歧视Atg5和3-MA(图的依赖1)。识别的关键球员和膜结构参与选择的起源自噬通路将重要的调控分子机制的理解这些不同类型的自噬。

图1

反式 替代macroautophagic途径导致溶酶体降解。至少有四个自噬途径可以区分,所有显示双层膜自噬结构和溶酶体降解细胞质货物。传统macroautophagy品质的招聘lipidated LC3 autophagosomal膜可能起源从endoplasmatic网(ER)。这个过程是依赖于Atg5和Beclin 1和可以抑制3-methyladenine (3-MA)。相比之下,观察Atg5 / Atg7-independent自噬通路形式Rab9-positive双层膜的囊泡高尔基网络和核内体后期(LE),虽然它可以被3-MA和依赖Beclin 1, Atg5和LC3的过程是独立的。几乎相似,累积peptidase-resistant肽的降解是独立于Atg5 LC3也是3-MA治疗不敏感。最后,由不同的压力因素中的自噬通路诱导取决于Atg5 LC3和独立Beclin 3-MA 1但不能受损。

引用

1. b . Ravikumar s Sarkar j·e·戴维斯et al .,“哺乳动物调节自噬生理学和病理生理学生理上的评论,卷90,不。4、1383 - 1435年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. g . e . Mortimore n . j .迫降,c . a . Surmacz”定量蛋白质水解与宏观之间的相关性和microautophagy在小鼠肝细胞饥饿和重新喂料,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷80,不。8,2179 - 2183年,1983页。视图:谷歌学术搜索
3. e . j . De Waal h . Vreeling-Sindelarova, j . p . m . Schellens“定量变化在鼠肝细胞的溶酶体空泡的系统短期饥饿。有特殊的形态学分析参考宏观microautophagy,”细胞和组织的研究,卷243,不。3、641 - 648年,1986页。视图:谷歌学术搜索
4. o·穆勒,t .解决m . Flotenmeyer h·施瓦兹,h·特纳和a . Mayer”自噬管:空泡的参与横向膜内陷排序和逆泡崭露头角的,”细胞生物学杂志,卷151,不。3、519 - 528年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. t .解决和a . Mayer”调整的游离microautophagic液泡内陷囊泡的形成,“细胞生物学杂志,卷151,不。3、529 - 538年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. j . f .骰子,h·l .蒋介石e·p·斯宾塞和j . m .支持者”分解代谢的调节microinjected核糖核酸酶a识别残留7 - 11的基本五肽,”生物化学杂志,卷261,不。15日,第6859 - 6853页,1986年。视图:谷歌学术搜索
7. j . f .骰子,”分子蛋白在真核细胞中半衰期的决定因素,”美国实验生物学学会联合会杂志,1卷,不。5,349 - 357年,1987页。视图:谷歌学术搜索
8. A . m . Cuervo博士和j . f .骰子,”一个受体的选择性吸收和降解蛋白质的溶酶体,“科学,卷273,不。5274年,第503 - 501页,1996年。视图:谷歌学术搜索
9. f . a . Agarraberes s . r . Terlecky和j·f·骰子,”一个intralysosomal hsp70需要选择性溶酶体蛋白降解途径,”细胞生物学杂志,卷137,不。4、825 - 834年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. p . o . Seglen、p·b·戈登和Holen,“大众化的自噬,在细胞生物学研讨会,1卷,不。6,441 - 448年,1990页。视图:谷歌学术搜索
11. z谢和d . j . Klionsky”,自噬体的形成:核心机械和适应,”自然细胞生物学,9卷,不。10日,1102 - 1109年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. 联合国水岛和b·莱文,“自噬在哺乳动物发育和分化,”自然细胞生物学,12卷,不。9日,第830 - 823页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. b . Levine和d . j . Klionsky”发展self-digestion:自噬的分子机制和生物功能,“细胞发育》第六卷,没有。4、463 - 477年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. e . l .斧s a·沃克·m·Manifava et al .,“自噬体形成的膜隔间富含磷脂酰肌醇3 -磷酸和动态连接到内质网,“细胞生物学杂志,卷182,不。4、685 - 701年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. g . Juhasz和t . p .这本书”,自噬:四十寻找失踪膜来源,”公共科学图书馆生物学,4卷,不。2篇文章e36 2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. t . Yoshimori和t .野田佳彦”,在哺乳动物的自噬,朝揭示膜生物起源”当前细胞生物学的观点,20卷,不。4、401 - 407年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. f . Reggiori膜起源自噬,当前主题在发育生物学卷,74行,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. d . j . Klionsky j . m . Cregg w·A·邓恩et al .,”一个统一命名为酵母autophagy-related基因,”细胞发育,5卷,不。4、539 - 545年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. k . b . Hendil a . m . Lauridsen和p . o . Seglen”和内吞作用的内源性蛋白质降解成纤维细胞是由血清刺激/氨基酸不足和被3-methyladenine,”生物化学杂志,卷272,不。3、577 - 581年,1990页。视图:谷歌学术搜索
20. p . o . Seglen和p·b·戈登”3-Methyladenine:特定抑制剂的分离大鼠肝细胞自噬/溶酶体蛋白降解,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷79,不。6,1889 - 1892年,1982页。视图:谷歌学术搜索
21. g·h·l . y . t . Wu Tan风水et al .,“双重角色的3-methyladenine调制的抑制自噬通过不同的时态模式类的我和三磷酸肌醇3-kinase,”生物化学杂志,卷285,不。14日,第10861 - 10850页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. e . f . Blommaart Krause, j . p . m . Schellens h . Vreeling-Sindelarova和a·j·梅耶尔”的磷脂酰肌醇3-kinase抑制剂渥曼青霉素和LY294002抑制分离大鼠肝细胞,”欧洲生物化学杂志,卷243,不。1 - 2、240 - 246年,1997页。视图:谷歌学术搜索
23. y Ohsumi和n .水岛”两个ubiquitin-like接合系统必不可少的自噬,”在细胞和发育生物学研讨会,15卷,不。2、231 - 236年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. Tanida, y s .苏j .江崎,n . Minematsu-Ikeguchi t .上野和e . Kominami”HsAtg4B / HsApg4B autophagin-1劈开的羧基末端三个人类Atg8同系物和delipidates microtubule-associated蛋白轻链3 -和GABAA receptor-associated protein-phospholipid轭合物,”生物化学杂志,卷279,不。35岁,36268 - 36276年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. t . Hanada音:n .野田佳彦y Satomi et al .,“Atg12-Atg5共轭的小说在自噬蛋白lipidation E3-like活动,“生物化学杂志,卷282,不。52岁,37298 - 37302年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. k . Satoo n . n .野田佳彦h . Kumeta et al .,“Atg4B-LC3复杂的结构揭示了LC3的机制处理和delipidation在自噬过程中,“在EMBO杂志,28卷,不。9日,第1350 - 1341页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. m . s . r . l . Schweers j . Zhang兰德尔et al .,“无编程需要线粒体间隙在网织红细胞的成熟,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷104,不。49岁,19500 - 19505年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. 马m . Schwarten j . Mohrluder p . et al .,“无直接绑定到GABARAP:一个可能的串扰之间的细胞凋亡和自噬,”自噬,5卷,不。5,690 - 698年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. 诺瓦克和i Dikic,“自噬受体线粒体发育间隙,”自噬,7卷,不。3、301 - 303年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. 诺瓦克,诉Kirkin d·g·麦克尤恩et al .,“不行!是一个选择性自噬受体线粒体间隙,“EMBO报告,11卷,不。1,45-51,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. 杨m .茶室,t . Lindsten c . y . et al .,“Ulk1中起关键作用的自噬清除线粒体和核糖体在网织红细胞的成熟,“血,卷112,不。4、1493 - 1502年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. w . Aerbajinai m . Giattina y . t . Lee m . Raffeld和j·l·米勒”proapoptotic因素拒绝与Bcl-xL coexpressed终端红细胞分化期间,“血,卷102,不。2、712 - 717年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. 睡椅,a·g·凯斯特a . m . Odley et al .,“无节制发展成红血球细胞Nix - / -小鼠凋亡调节红细胞生成,揭示了一个机制”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷104,不。16,6794 - 6799年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. h·桑多瓦尔,p . Thiagarajan s . k . Dasgupta et al .,”重要作用在自噬Nix成熟红细胞细胞,”自然,卷454,不。7201年,第235 - 232页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. c . Mauvezin m . Orpinell诉答:弗朗西斯et al .,“核辅因子金龟子调节自噬在哺乳动物和果蝇细胞,”EMBO报告,11卷,不。1,37-44,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. 美国b . Pandey, z聂,y Batlevi et al .,“HDAC6救援神经退化和提供了一个基本自噬和UPS,之间的联系”自然,卷447,不。7146年,第863 - 859页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. w x叮,h . m .倪w·高et al .,”链接的自噬ubiquitin-proteasome系统是重要的内质网应激和细胞生存能力的规定,“美国病理学杂志》,卷171,不。2、513 - 524年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. 岩田聪,b·e·赖利j·a·约翰斯顿和r . r . Kopito”HDAC6和微管聚合杭丁顿蛋白的自噬降解,”生物化学杂志,卷280,不。48岁,40282 - 40292年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. 李y Du, d, l . et al .,”一个洞察p53-mediated自噬诱导的机械作用对蛋白酶体inhibition-induced神经毒性,”自噬,5卷,不。5,663 - 675年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. 诉我Korolchuk、f·m·孟和d . c . Rubinsztein博士”小说自噬和ubiquitin-proteasome系统之间的联系,“自噬,5卷,不。6,862 - 863年,2009页。视图:谷歌学术搜索
41. 诉Korolchuk, a . Mansilla f·m·孟和特区Rubinsztein博士,“自噬抑制妥协ubiquitin-proteasome通路基质退化。”分子细胞,33卷,不。4、517 - 527年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. h . m . Raspe j·吉利斯Krol et al .,“模仿受到多麸醯胺酸蛋白酶体释放肽启动聚合和毒性,”《细胞科学,卷122,不。18日,第3271 - 3262页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. w·j·m·吉利斯Benckhuijsen, h·范·Veen a . s . Sanz j . w . Drijfhout和e·a . reit”Aminopeptidase-resistant肽针对溶酶体和随后退化,“交通,12卷,不。12日,第1910 - 1897页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. 山本y Kabeya:水岛,a, s . Oshitani-Okamoto y Ohsumi,和t . Yoshimori”LC3, GABARAP GATE16本地化根据form-II autophagosomal膜的形成,”《细胞科学,卷117,不。13日,2805 - 2812年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. h . Weidberg t . Shpilka e . Shvets a . Abada f .仑和z Elazar”LC3 GATE-16 N末端调节自噬体膜融合过程需要生源论,“细胞发育,20卷,不。4、444 - 454年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. r . Sahu s Kaushik c·c·克莱门特et al .,“Microautophagy胞质蛋白的核内体后期,“细胞发育,20卷,不。1,第139 - 131页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. l .马尔泽拉j . Ahlberg h . Glaumann,“自噬,heterophagy microautophagy和crinophagy作为细胞内降解的方法,”菲尔绍档案Abteilung B细胞病理变化,36卷,不。2 - 3、219 - 234年,1981页。视图:谷歌学术搜索
48. 片山h ., a .山本:水岛,t . Yoshimori和a . Miyawaki“GFP-like蛋白质稳定在溶酶体中积累,”细胞结构和功能,33卷,不。1、1 - 12,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. y Nishida,荒川,k . Fujitani et al .,“发现Atg5 / Atg7-independent替代macroautophagy,”自然,卷461,不。7264年,第658 - 654页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. f·斯卡拉蒂,r·马费伊博,p . Codogno和r . Ghidoni”作用的非规范Beclin独立1自噬在细胞死亡引起的白藜芦醇在人类乳腺癌细胞,”细胞死亡和分化,15卷,不。8,1318 - 1329年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. y Grishchuk诉Ginet, a·c·Truttmann p·g·克拉克和j . Puyal”Beclin独立1自噬对皮层神经元凋亡,”自噬,7卷,不。10日,1115 - 1131年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. y . j . g . Seo s . k . Kim Byun et al .,“过氧化氢诱导Beclin独立1自噬细胞死亡通过抑制mTOR通过促进泛素化途径,对原始264.7 Rheb细胞退化,“自由基的研究,45卷,不。4、389 - 399年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. j·h·朱c . Horbinski f .郭,沃特金斯,y中山教授,和c t·楚“自噬的调节细胞外signal-regulated蛋白激酶在1-methyl-4-phenylpyridinium-induced细胞死亡,”美国病理学杂志》,卷170,不。1,第86 - 75页,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. m . Mauthe雅各,美国弗赖堡et al .,“Resveratrol-mediated自噬需要WIPI-1-regulated LC3 lipidation没有诱导phagophore形成的,“自噬,7卷,不。12日,第1461 - 1448页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. d·m·史密斯,s . Patel f . Raffoul e·哈勒·g·b·米尔斯和m . Nanjundan”三氧化二砷诱导一个beclin-1-independent自噬通路通过调制平/斯基尔在卵巢癌细胞中表达,“细胞死亡和分化,17卷,不。12日,第1881 - 1867页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. y近藤,t . Kanzawa r·萨瓦亚,和美国近藤,“自噬的作用在癌症发展和对治疗的反应,”自然评论癌症,5卷,不。9日,第734 - 726页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. 梁x h, s .杰克逊,m .海员et al .,“诱导自噬和抑制肿瘤发生的beclin 1”自然,卷402,不。6762年,第676 - 672页,1999年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. Arsov, A . Adebayo m . Kucerova-Levisohn et al .,”一个角色Beclin自噬蛋白1在淋巴细胞早期发展”免疫学杂志,卷186,不。4、2201 - 2209年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. p . Codogno m . Mehrpour, t . Proikas-Cezanne”规范和非规范自噬:常见的变奏曲自食?”自然评论分子细胞生物学卷。13日,广州2011页。视图:谷歌学术搜索
60. d . w . Hailey a . s . Rambold p Satpute-Krishnan et al .,“线粒体提供膜自噬小体生物起源在饥饿,”细胞,卷141,不。4、656 - 667年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. b . Ravikumar k·莫罗,l . Jahreiss c·普里和特区Rubinsztein博士,“质膜有助于pre-autophagosomal结构的形成,“自然细胞生物学,12卷,不。8,747 - 757年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. n .荒木、y高岛和t . Makita“再分配和命运的colchicine-induced在鼠肝细胞碱性磷酸酶:可能的自噬体膜的形成来源于多余的质膜,“组织化学和细胞生物学,卷104,不。4、257 - 265年,1995页。视图:谷歌学术搜索
63. t .上野、d . Muno和e . Kominami”中保存的内质网的膜标记自噬空泡的膜隔绝leupeptin-administered鼠肝脏,”生物化学杂志,卷266,不。28日,第18999 - 18995页,1991年。视图:谷歌学术搜索
64. a .山本,r .正树和y田”特性的隔离膜和自噬小体的限制膜鼠肝细胞凝集素细胞化学,”组织化学与细胞化学杂志》上,38卷,不。4、573 - 580年,1990页。视图:谷歌学术搜索
65. r . Scherz-Shouval e . Shvets e·法斯·h·舒勒,l·吉尔和z Elazar“活性氧对自噬至关重要,特别是调节Atg4的活动,“在EMBO杂志,26卷,不。7,1749 - 1760年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. e . l . Eskelinen f . Reggiori m·巴巴a·l·科瓦奇和p . o . Seglen“眼见为实:电子显微镜对自噬的影响研究”自噬,7卷,不。9日,第956 - 935页,2011年。视图:谷歌学术搜索
67. a·西蒙森和s . a . Tooze”协调膜由多个第三类事件在自噬pi3激酶复合物,”细胞生物学杂志,卷186,不。6,773 - 782年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. a·l·科瓦奇z Palfia g·雷兹,t . Vellai和j·科瓦奇,“封存的再现:整合传统的电子显微镜,从头组装和新结果,“自噬,3卷,不。6,655 - 662年,2007页。视图:谷歌学术搜索
69. m·玛丽和f . Reggiori Atg9水库、一个新的细胞器的酵母endomembrane系统?”自噬》第六卷,没有。8,1221 - 1223年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. m·玛丽·j·格里菲斯,大肠立达,l . Krishnappa d . j . Klionsky f . Reggiori,”一个Atg9-containing室功能的自噬小体的早期步骤生源论,“细胞生物学杂志,卷190,不。6,1005 - 1022年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. d . Mijaljica m·普雷斯科特和r . j .丹麦人“内质网和高尔基氏复合体:贡献,营业额,自噬,”交通,7卷,不。12日,第1595 - 1590页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. m·玛丽s a Tooze, f . Reggiori“autophagosomal膜的令人费解的起源,”F1000生物学报告,3卷,不。1,第二十五条,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. w·a·邓恩Jr .)“研究自噬的机制:自噬小体的形成,“细胞生物学杂志,卷110,不。6,1923 - 1933年,1990页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. m . Hayashi-Nishino n . Fujita t野田佳彦山口,t . Yoshimori和A .山本”的子域名内质网形成自噬体形成的摇篮,“自然细胞生物学,11卷,不。12日,第1437 - 1433页,2009年。视图:谷歌学术搜索
75. p . Yla-Anttila h . Vihinen、大肠Jokitalo和e . l . Eskelinen”三维断层扫描显示phagophore和内质网之间的联系”自噬,5卷,不。8,1180 - 1185年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. e . l .斧s a·沃克·m·Manifava et al .,“自噬体形成的膜隔间富含磷脂酰肌醇3 -磷酸和动态连接到内质网,“细胞生物学杂志,卷182,不。4、685 - 701年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. 问:陆,p .杨黄x et al .,“WD40重复PtdIns (3) P-binding蛋白质EPG-6调节级数omegasomes自噬小体,“细胞发育,21卷,不。2、343 - 357年,2011页。视图:谷歌学术搜索
78. 盛田昭夫,k . Matsunaga e . t . Saitoh et al .,“自噬需要通过Atg14L pi3激酶的内质网针对复杂,“细胞生物学杂志,卷190,不。4、511 - 521年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
79. j .老人h·e·j·保尔森·德·拉·d·j·里格登et al .,“哺乳动物Atg18 (WIPI2)本地化omegasome-anchored phagophores和积极调节LC3 lipidation,”自噬》第六卷,没有。4、506 - 522年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2012年凯特琳Juenemann和埃里克•a .房地产投资信托基金。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。