Plakoglobin:在肿瘤发生和转移中的作用

文摘

Plakoglobin (γ连环蛋白)是一个成员的犰狳和同族体的蛋白质家族β连环蛋白。作为一个组成部分的细胞桥粒,粘合连接处并且plakoglobin扮演关键的角色信息的规定附着力。此外,类似于β连环蛋白,plakoglobin能够参与细胞信号。但是,与β连环蛋白已经证据确凿的致癌可能通过其参与Wnt信号通路,plakoglobin通常作为肿瘤转移抑制基因。plakoglobin扮演的角色在肿瘤发生和转移是不清楚;然而,最近的证据表明,它可能调节基因的表达,细胞增殖、凋亡、入侵和迁移。在本文中,我们描述plakoglobin,它的发现和描述,它的作用在调节信息附着力,及其信号调控肿瘤发生和转移的能力。

1。介绍

Plakoglobin(也称为γ连环蛋白)是犰狳的蛋白质家族的成员和一个结构和功能的同系物β连环蛋白。这些连环蛋白蛋白质在细胞中有两个主要的角色:信息中介的粘附和细胞信号。粘附蛋白,两者兼而有之β连环蛋白和plakoglobin与钙粘蛋白的胞质域,从而拘束钙粘着蛋白细胞骨架蛋白。除了信息胶功能,两者兼而有之β连环蛋白和plakoglobin等合作伙伴与许多细胞内信号蛋白和转录因子,占他们的参与细胞信号1- - - - - -4]。尽管有这些类似之处,一个主要的区别β连环蛋白和plakoglobin出现在考虑他们的信号功能。而β连环蛋白有一个定义明确的致癌的潜在的终端组件Wnt信号通路(5- - - - - -7],plakoglobin通常是与肿瘤/转移抑制相关活动(8- - - - - -10]。然而,背后的机制这个活动仍然是未定义的。在本文中,我们关注的潜在角色plakoglobin在肿瘤发生和转移,以定义这个经常被忽视的蛋白质如何导致这些复杂的过程。

2。Plakoglobin:最初的早期识别和表征

Plakoglobin最初被确定为一个83 kDa desmosomal斑块的蛋白质组成部分(11]。随后,使用单克隆抗体,cDNA克隆,生化、形态,和分子方法,Cowin et al。12证明这83 kDa蛋白质存在于细胞桥粒和adherens结,plakoglobin名称。

尽管plakoglobin被认定为联接的蛋白质,这些交叉的复合物的角色,它还不清楚,和合作伙伴plakoglobin互动并不确定。直到几年后,coimmunoprecipitation实验表明,plakoglobin互动与desmosomal钙粘着蛋白desmoglein,从而证实plakoglobin的组成细胞桥粒(13]。此外,几组表明,钙粘蛋白(最初称为uvomorulin)免疫沉淀反应包含三种不同的蛋白质,这被称为α- - - - - -,β- - - - - -,γ连环蛋白(14- - - - - -16]。这些研究表明,这三个连环蛋白蛋白质,分子量约102,88,和80 kDa,分别与钙粘蛋白的胞质域。进一步研究分析E-cadherin-catenin复合物的形成和稳定表明粘附-β连环蛋白复杂成立后立即钙粘蛋白合成和非常稳定。有趣的是,这些研究也发现α连环蛋白无法找到与钙粘蛋白独立的β连环蛋白,这表明β连环蛋白是钙粘蛋白之间的物理链路α连环蛋白。然而,由于γ连环蛋白被发现只有松散与钙粘蛋白有关,这是确定的主要胶复合物由钙β连环蛋白,α连环蛋白,尽管一个单独的钙粘蛋白的存在γ连环蛋白复杂不能排除(16]。

这个时候有一些混乱的身份plakoglobin连环蛋白蛋白质和他们的关系。很快,plakoglobin同族体β连环蛋白,一个92 kDa E-cadherin-associated蛋白(17]。然而,直到克努森的工作和惠洛克18)很明显,80 kDa蛋白与钙粘蛋白确实plakoglobin。在这项研究中,作者表明,plakoglobin E -和N-cadherin互动,这是一个不同的蛋白质β连环蛋白(18]。这一发现证实了来自其他团体证明plakoglobin和工作γ连环蛋白确实是相同的蛋白质(1,19]。

随后plakoglobin合成的动力学分析和关联与钙粘素表明,合成后,plakoglobin desmoglein和钙粘蛋白相互作用在两个细胞蛋白的可溶性和cytoskeleton-associated池。此外,一个独特的,cadherin-independent plakoglobin池也被观察到,这表明plakoglobin可能在细胞中的作用除了细胞粘附。最后,磷酸化实验显示,而不溶性(cadherin-associated)池plakoglobin丝氨酸磷酸化,溶池是丝氨酸,苏氨酸和酪氨酸磷酸化,表明这些不同的plakoglobin池不同的监管和执行不同的功能20.]。总的来说,这些研究表明plakoglobin是同族体β连环蛋白和一个独特的蛋白,它是唯一的组件共同钙粘蛋白和desmosomal cadherin-containing连接。

3所示。Plakoglobin功能:信息附着力

最记录plakoglobin的角色在细胞内信息粘连。因此,plakoglobin两和粘合连接处并且发现细胞桥粒(图1)。是一种无处不在的粘合连接处并且细胞间粘附结构存在于上皮和nonepithelial细胞,而细胞桥粒连接粘合剂,具有抗拉强度和韧性不仅存在细胞和上皮细胞还在nonepithelial细胞承受机械应力,如心肌。和细胞桥粒钙粘着蛋白粘合连接处并且建立。钙粘蛋白是单程的跨膜糖蛋白,形成对邻近细胞同型的蛋白质与钙粘蛋白的相互作用。细胞,钙粘着蛋白相互作用蛋白的连环蛋白家族。adherens结,钙粘蛋白c端域的相互作用、相互排斥的方式,β连环蛋白或plakoglobin,然后与之交互α连环蛋白,这是一个actin-binding蛋白质。p120-catenin,第四个连环蛋白蛋白相互作用近膜域中的钙粘蛋白和钙粘蛋白是重要的膜(图二聚作用和稳定性1;评论,请参见[21,22])。细胞桥粒,desmosomal钙粘蛋白(desmocollins和desmogleins)相互作用的细胞plakophilin和plakoglobin,这与desmoplakin交互,一个中间纤维结合蛋白(图1;评论,请参阅[23,24])。

识别plakoglobin adherens结和的组成细胞桥粒暗示它可能起着重要的作用在调节信息附着力。然而,观察可能存在一个复杂的粘合连接处并且含有钙β连环蛋白,α连环蛋白、独立plakoglobin [16]plakoglobin的必要性提出质疑,至少在。粘合连接处并且无论如何,它很快变得明显,plakoglobin有至关重要的作用在调节信息附着力。

先前表明,中断E-cadherin-based信息粘连导致转换和/或侵入性上皮细胞缺乏其表达的表型而reexpression导致间质上皮表型转换(25- - - - - -31日]。此外,减少钙粘蛋白的表达被反向关联与肿瘤的分化等级(32- - - - - -37]。虽然很明显,这些E-cadherin-based连接是重要的维护上皮表型,plakoglobin的作用这一现象并没有看见直到显示的表达E -或P-cadherin独自在小鼠梭形细胞癌缺乏内生的表达这些蛋白质是不足以改变形态或这些细胞的致瘤性38]。虽然这些钙粘着蛋白表达在细胞,细胞膜本地化,并与之交互α- - -β连环蛋白,他们没有与plakoglobin交互。进一步的分析表明,这些细胞的plakoglobin水平非常低,因此占plakoglobin协会与钙粘蛋白的缺失。从这个工作,作者建议E-cadherin-catenin复杂与plakoglobin协会为其肿瘤抑制活性可能是必要的。

plakoglobin的另一个重要的角色信息监管的附着力发现当研究表明,A431上皮细胞接受地塞米松(隔离了成纤维细胞的A431细胞缺乏钙粘蛋白但表达desmoglein)无法形成细胞桥粒在外源表达E -或P-cadherin,尽管这些细胞adherens结的形成(39]。有趣的是,作者观察到,尽管plakoglobin出现在这些细胞的低水平,这不是coimmunoprecipitated体内钙粘蛋白表达;事实上,这些细胞中的plakoglobin desmoglein共沉淀。检查的可能性plakoglobin扮演监管角色在细胞桥粒形成,作者表达了E-cadherin-plakoglobin嵌合蛋白能够形成稳定的细胞粘合连接处并且观察细胞桥粒的形成。虽然先前观察到,不仅adherens结形成之前,但也是一个细胞桥粒形成的先决条件(40- - - - - -48),这是第一个表明plakoglobin担任分子参与联接的复合物在上皮细胞之间的串扰。

在这项研究中,我们实验室演示的作用plakoglobin胶粘结形成表达低/生理水平的plakoglobin SCC9细胞,细胞鳞状细胞癌行缺乏plakoglobin和钙粘蛋白的表达(9,49]。外生plakoglobin表达式后,SCC9细胞经历了间充质表皮样表型的稳定过渡,并发N-cadherin细胞桥粒的形成和组织良好的N-cadherin-containing[粘合连接处并且9]。这个结果证实plakoglobin表达细胞桥粒的形成是必要的,也证明了plakoglobin-N-cadherin交互之前可能发生细胞桥粒的形成。其他的研究也进一步特征在细胞桥粒plakoglobin组装和功能的作用。Palka和绿色(50plakoglobin)展示了角色的C末端的适当的组装desmosomal斑块,Acehan等人表明plakoglobin是必不可少的有效的绑定desmoplakins中间丝(51]。此外,plakoglobin被证明是必要的招聘plakophilin 3的膜,细胞桥粒的形成,有效的信息粘连,抑制细胞迁移和入侵52,53]。最后,从Birchmeier工作的实验室表明plakoglobin双基因敲除小鼠死于胚胎发生由于心脏功能中断由于丧失稳定细胞桥粒心肌闰盘,进一步证实plakoglobin在细胞桥粒形成的重要作用和功能(48,54]。

4所示。Plakoglobin功能:细胞信号

4.1。最初的观察和争议

第一个线索plakoglobin可能参与细胞信号来自Wnt-1在PC12细胞的外源表达的研究。在这些细胞中,plakoglobin含量增加,膜进行了再分配,这表明,除了β连环蛋白水平,Wnt-1可以调节plakoglobin水平和本地化55]。随后,Karnovsky和Klymkowsky56]证明plakoglobin信号活动microinjecting mRNAs-encoding plakoglobin受精非洲爪蟾蜍胚胎,导致dorsalized原肠胚形成和前轴重复。在这项研究中,表达的体内plakoglobin本地化在质膜和点状的核聚合。此外,coinjection mRNAs-encoding plakoglobin以及胞质域的desmoglein镇压dorsalized原肠胚形成和前轴重复。在这些胚胎,plakoglobin本地化主要是质膜细胞核周围的分布。这些结果表明,plakoglobin信号能力相似β连环蛋白,但在质膜隔离(如细胞桥粒的一部分),plakoglobin无法参与细胞信号传导。

这最初的发现表明plakoglobin可能信号功能类似于其同系物β连环蛋白和果蝇犰狳蛋白质。然而,后来的研究从不同的团体证明虽然plakoglobin确实信号功能,它似乎函数作为一个肿瘤抑制而不是肿瘤促进剂。第一个演示这一现象发生在西et al。8]发现plakoglobin表达SV40-transformed NIH3T3细胞减少这些细胞形成肿瘤的能力同基因的老鼠。这种增长的抑制效果与N-cadherin plakoglobin附有cotransfection。作者还表达了在肾癌细胞系plakoglobin KTCTL 60,缺乏内源性钙粘蛋白的表达和desmosomal钙粘蛋白,α连环蛋白,β连环蛋白、plakoglobin desmoplakin并在小鼠诱发肿瘤的形成。Plakoglobin KTCTL 60细胞表达也抑制这些细胞的致瘤性同源的老鼠。值得注意的是,作者表明,这些细胞的大部分plakoglobin Triton x - 100可溶性,表明这不是结相关联。这个结果是重要的,因为它表明plakoglobin会抑制肿瘤形成独立在中介和信息粘连的作用。

这些研究清楚地表明,plakoglobin细胞信号的能力,能够作为肿瘤抑制。许多后来的研究描述了信号plakoglobin主要是一个肿瘤抑制功能,尽管一些报告表明,相似β连环蛋白,plakoglobin可能致癌活性。在下面几节中,我们将介绍的实验证据plakoglobin的致瘤和肿瘤抑制活动并提出可能的解释这些观察到的差异。

4.2。Plakoglobin致癌活性

Kolligs et al。57)表明,肿瘤抑制腺瘤息肉病杆菌(APC),这是已知规范的水平β连环蛋白,还可以调节plakoglobin蛋白质水平。在这项研究中,作者也表明,外源表达的plakoglobin鼠RK3E细胞,表达数量可观的内生plakoglobin和β连环蛋白(57,58),导致表型转换,他们建议是依赖于upregulation Tcf / Lef癌基因和原癌基因激活的信号。最近,锅等。59)表明,外源表达plakoglobin HCT116结肠癌细胞,表达一个突变β连环蛋白的蛋白质不能退化(60),导致基因组不稳定性以及入侵和移民的增加。

这两个研究得出结论,plakoglobin拥有致癌活性。然而,必须指出的是,一些证据表明plakoglobin可能间接的致癌活性,通过调制的蛋白质水平和信号的能力β连环蛋白(61年- - - - - -67年]。因为plakoglobin和β连环蛋白与一些相同的蛋白质和高序列同源性(图显示2,(2,4,68年,69年]),很明显,plakoglobin可能,事实上,能够促进肿瘤发生相互作用的蛋白质通常会封存β连环蛋白(如钙轴蛋白,APC),这将导致增加细胞质和核的水平β连环蛋白,进而增强的信号。事实上,观察后,导致plakoglobin表达式非洲爪蟾蜍轴重复(56),同一组显示,这一结果并不取决于plakoglobin核本地化,因为membrane-anchored形式的这种蛋白质产生相同的轴重复(70年]。这表明核plakoglobin无关紧要的诱导Wnt-like表型,自从细胞质plakoglobin诱导同样的表型。与此同时,所罗门et al。61年)表明,过度的plakoglobin导致的位移β连环蛋白,增加plakoglobin协会,N-cadherin-containing。粘合连接处并且此外,过量的胞质β连环蛋白能够把进入细胞核。这是支持的其他工作,这表明,过度的plakoglobin NIH3T3细胞导致核的积累β连环蛋白和超表达的Wnt共激活剂Lef-1 MDCK细胞导致其与优惠β连环蛋白(而不是plakoglobin)。随后,β-catenin-Lef复合物被本地化的原子核(62年),这表明当plakoglobin和β连环蛋白出现在细胞内,β-catenin-Lef复合物是更容易形成和转录活性。进一步检查的能力plakoglobin信号通过与Tcf / Lef家族转录因子的相互作用表明,尽管plakoglobin与Lef-1互动,这个复杂低效在绑定到DNA,而β-catenin-Lef-1复合物更容易结合DNA (63年]。这项研究还表明,过度plakoglobin导致增加β-catenin-Lef-1复杂地层及其与DNA。进一步分析的transactivation潜力β连环蛋白和plakoglobin证明β连环蛋白是一个更为强大的催化剂比plakoglobin Tcf / Lef目标基因(64年]。

正如前面所提到的,我们先前已经表明,低/生理水平的表达的plakoglobin plakoglobin-deficient SCC9细胞诱导间充质表皮样表型的变化,而其过度导致病灶的形成和细胞凋亡的减少,这是并发的upregulation prosurvival蛋白bcl - 2 (77年]。使用cDNAs-encoding plakoglobin熔核本地化或核出口信号(NLS和NES),我们随后显示bcl - 2水平调节plakoglobin overexpressing SCC9细胞无论plakoglobin本地化。此外,在这些细胞,β-catenin-N-cadherin互动减少,β连环蛋白在细胞核中积累,与Tcf互动,其信号增加(65年),确认过表达plakoglobin行为间接地提高信号的能力β连环蛋白。

上述研究描述的致癌潜力plakoglobin也可能的结果β连环蛋白。在Kolligs的研究57]在plakoglobin RK3E细胞中过表达(表达内源性β连环蛋白和plakoglobin58]),这并不是决定如果plakoglobin能激活原癌基因表达的缺失β连环蛋白或是否这些catenins细胞核中发现与原癌基因启动子。此外,在锅的研究(59在HCT116细胞显示基因组不稳定性增加,迁移和入侵plakoglobin表达式,内生β连环蛋白突变蛋白是无法磷酸化和随后退化60]。虽然大部分的β连环蛋白本地化这些细胞的膜(78年最有可能导致减少),plakoglobin表达式β-catenin-cadherin交互和增加β连环蛋白信号。支持这一预测,HCT116细胞overexpressing plakoglobin显示致癌基因securin和原癌基因的表达增加,减少钙粘蛋白的表达,都是记录β连环蛋白靶基因(79年- - - - - -81年]。综上所述,有证据表明,尽管plakoglobin表达可能导致表型转换,这一结果可能与增加致癌有关β连环蛋白信号而不是直接由于plakoglobin致癌活动。

4.3。Plakoglobin信号β连环蛋白空细胞

上面讨论的致癌信号活动plakoglobin可以归因于的信号活动β连环蛋白而不是plakoglobin本身,这不能解释所有关于plakoglobin信号的观测。最近的研究试图辨别plakoglobin独立的信号活动β连环蛋白使用组织培养的细胞系,缺乏内生的表达β连环蛋白(82年- - - - - -85年]。这些研究表明,在缺乏β连环蛋白,plakoglobin的确Tcf / Lef-mediated转录活动,虽然这活动是不足的β-catenin-Tcf复合物。有趣的是,尽管这些研究表明plakoglobin可以通过形成信号和Tcf / Lef转录因子转录复合物,他们没有评估tumor-forming这些细胞的性质,所以目前尚不清楚这些细胞是否具有转化或是非属性。为此,它已被证明,plakoglobin或β连环蛋白表达在肾脏癌缺乏内生β连环蛋白和plakoglobin导致Nr-CAM upregulation,神经细胞粘附分子,可以由两个β连环蛋白和plakoglobin82年]。此外,Nr-CAM表达式在NIH3T3细胞赋予更致瘤的侵袭性这些细胞表型。明显不过,尽管plakoglobin表达导致增加肾脏癌虽然plakoglobin-Tcf Nr-CAM水平/ Lef复合物可以调节Nr-CAM表达式,这些细胞的整体表型在plakoglobin表达nontumorigenic [8]。这表明,尽管plakoglobin可以调节β-catenin-target基因的缺失β连环蛋白,它仍然可能抑制肿瘤发生在相同的细胞。plakoglobin和之间的同源性β连环蛋白解释了plakoglobin信号通过Tcf /中位数的能力的缺失β连环蛋白。综上所述,事实上,也就不足为奇了β连环蛋白是完全缺席细胞系,plakoglobin不能只在交界复合物取代它,但也可以控制一些β连环蛋白靶基因(如生存素(85年])。然而,最后需要注意的一点是,重要的是要考虑到β-catenin-null肿瘤极为罕见,而且在大多数肿瘤细胞系,plakoglobin信号活动发生在的存在β连环蛋白。

4.4。Plakoglobin肿瘤抑制活性

尽管观察plakoglobin超表达促进肿瘤发生的致癌信号介导的β连环蛋白,一些研究的信号功能plakoglobin已经确定了它作为一个肿瘤抑制基因。我们以前显示的表达生理水平的plakoglobin SCC9细胞,缺乏内生plakoglobin和钙粘蛋白,导致间质表皮样表型转换,并发N-cadherin的稳定,细胞桥粒的形成,以上的差别,对这些β连环蛋白(9]。此外,我们发现plakoglobin-expressing SCC9细胞显示降低增长率相比父母SCC9细胞。这些结果,综上所述,证明plakoglobin不仅能够作为肿瘤抑制,但可能它是通过减少的水平β连环蛋白。

plakoglobin抑制细胞生长和增殖的能力下观察时贝et al。10]表示plakoglobin (epidermal-specific发起人)的控制下在表皮的基底细胞和转基因老鼠的毛囊。这些作者表明plakoglobin表达导致减少表皮细胞的增殖潜力和plakoglobin-expressing毛囊有显著降低增长阶段,与头发短了大约30%,此前plakoglobin表达式。

进一步的证据表明增长抑制活动plakoglobin在肺癌提供,显示时β连环蛋白均匀表达各种Nonsmall细胞性肺癌(NSCLC)细胞系和肺部原发肿瘤,plakoglobin表达很低或完全没有86年]。作者表明,外源表达的plakoglobin low-plakoglobin-expressing NSCLC细胞导致下降β-catenin-Tcf信号,并发与降低细胞和anchorage-independent增长。这个结果进一步支持plakoglobin可以作为一个肿瘤抑制致癌活性的抑制β连环蛋白。

有趣的是,当作者对待这些非小细胞肺癌细胞系的DNA甲基化抑制剂5-aza-2′脱氧胞苷(阿扎)或组蛋白脱乙酰酶抑制剂trichostatin (TSA), plakoglobin水平增加。先前的plakoglobin启动子的分析描述CpG岛在启动子(87年),虽然它已经观察到抑制DNA甲基化可能导致增加plakoglobin蛋白质含量在至少一个甲状腺癌细胞系(88年),这是第一个表明DNA甲基化和组蛋白脱乙酰作用在调节plakoglobin扮演重要角色的表情。

的发生在plakoglobin启动子甲基化CpG岛以及组蛋白脱乙酰作用没有被限制在非小细胞肺癌细胞系。各种团体表明plakoglobin启动子甲基化在前列腺癌、膀胱、滋养层的,和乳房癌(89年- - - - - -92年),并发转化表型。拐杖et al。90年]表明,治疗膀胱细胞癌与TSA导致增加plakoglobin表达式和减少这些细胞形成肿瘤的能力在老鼠中,再次表明plakoglobin的增长抑制活动。同样的,当乳房癌细胞系与阿扎治疗,增加plakoglobin水平观察,以及减少软琼脂集落形成和整体细胞生长(92年),表明tumor-forming能力下降。

一些证据表明plakoglobin在调节细胞凋亡过程中发挥作用,除了作为抑制增长。在他们的工作描述的影响plakoglobin在转基因小鼠毛发生长,贝纳et al。10]表明plakoglobin表达减少上皮增殖。此外,这个表达式也导致不成熟的细胞凋亡,因为TUNEL分析表明内根鞘的plakoglobin-expressing转基因毛囊经历了比正常毛囊细胞凋亡两天前。同意这些发现,我们曾表明SCC9细胞表达生理水平的plakoglobin更容易接受staurosporine-induced凋亡相比父母SCC9细胞(77年]。我们也观察到,SCC9细胞表达plakoglobin只在细胞核(SCC9-PG-NLS)显示减少bcl - 2水平与细胞过表达野生型plakoglobin相比,这表明plakoglobin可能发挥更直接的作用在调节凋亡基因的表达。最近,它已被证明,老鼠角质细胞缺乏内生plakoglobin表达不受etoposide-induced凋亡,而plakoglobin-expressing角质细胞容易接受细胞凋亡在依托泊苷治疗(93年]。在这项研究中,作者证明了plakoglobin-null角质细胞无法从线粒体细胞色素c的释放和激活半胱天冬酶3,表明plakoglobin在调节凋亡级联过程中发挥作用。此外,抗凋亡蛋白Bcl-X的mRNA水平_l更高plakoglobin零角化细胞,这可能会阻止从线粒体细胞色素c的易位。最后,plakoglobin在零角化细胞的表达导致Bcl-X下降_l水平,半胱天冬酶3激活,细胞凋亡诱导后依托泊苷治疗。综上所述,这些研究表明plakoglobin确实有一些参与细胞凋亡信号和潜在可能发挥其肿瘤抑制活性的一部分通过细胞凋亡的调节。

4.5。Plakoglobin转移抑制基因的活动

plakoglobin的肿瘤抑制活动开始了,很快,除了抑制癌细胞系的生长特性,plakoglobin中也扮演了重要的角色在调节肿瘤细胞的侵袭性和迁移特性。plakoglobin转移抑制基因的初始观测活动是记录人类脐带血管内皮细胞(HUVEC),在plakoglobin通常与网站相关的信息联系(94年]。Plakoglobin反义寡核苷酸HUVEC移民的增加,这表明Plakoglobin表达导致的损失增加迁移表型。与迁移,增加并发反义治疗HUVEC细胞也变得更容易在基底膜基质形成管状结构,表明plakoglobin击倒也促进了血管生成。

Mukhina et al。95年)进一步详细的转移抑制基因活动plakoglobin使用MCF-7细胞,而表达membrane-localized钙粘蛋白和plakoglobin,稳定细胞连接。在这项研究中,作者对待MCF-7细胞与人体生长激素(hGH)的差别,观察对这些plakoglobin,胞质钙粘蛋白的分布和迁徙和侵入性表型增加,这是伴随着基质金属蛋白酶含量的增加。此外,作者证明了hGH-mediated侵袭性依赖于Src激酶也表明,化学抑制剂的Src导致plakoglobin水平和增加,反过来,减少入侵和迁移。辨别plakoglobin的具体作用在这些过程中,作者表示plakoglobin hGH-treated MCF-7细胞,导致这些细胞的迁移和侵袭性下降(95年]。

plakoglobin转移抑制基因活动也被描述在膀胱癌,plakoglobin的表达在plakoglobin零细胞系导致减少不仅增长和致瘤性(如评估在软琼脂集落形成和肿瘤形成的裸小鼠,分别地),而且在降低侵入性和迁移能力的转染子96年]。同样,击倒plakoglobin使用siRNAs导致膀胱肿瘤发生的和侵入性属性的增加癌细胞相对于plakoglobin-expressing父母细胞系。这项研究进一步证明plakoglobin表达并不影响Wnt /β连环蛋白信号在这些膀胱癌,这表明plakoglobin拥有独立的肿瘤转移抑制基因活动β连环蛋白。

plakoglobin作为转移抑制基因的能力独立于它的作用和信息附着力已经证明使用plakoglobin零角化细胞(97年),更少的附着,更多的迁徙(如评估通过transwell迁移分析)。然而,野生型plakoglobin这些细胞中表达时,他们变得更加附着和迁徙。使用胶体金色涂布盖玻片,作者能够评估单个细胞的迁移能力和发现个人plakoglobin空角化细胞比plakoglobin-expressing同行迁徙。作者也表明plakoglobin可能调节单一的角化细胞迁移到Src信号抑制,这是为了促进乳房癌的迁移和入侵的差别,对这些plakoglobin(见上图95年])。这些结果表明plakoglobin会抑制迁移通过信息的调制粘连,先前建议。然而,确定plakoglobin可以在迁移有影响独立在信息粘连的作用,plakoglobin零角化细胞转染了互补编码突变plakoglobin,失踪或其N -糖基(α连环蛋白绑定和transactivation域,职责)。这两种突变体蛋白的表达导致增加角化细胞粘性plakoglobin空细胞相比,证明这些领域是可有可无的胶粘剂plakoglobin的函数。重要的是,作者表明,而个人角质细胞表达N-terminal-deleted plakoglobin没有迁徙,那些表示C-terminal-deleted plakoglobin迁徙。这确实表明plakoglobin可以抑制移植独立于其粘附功能(因为角质细胞表达C-terminal-deleted plakoglobin和野生型一样彼此胶粘剂plakoglobin表达角质细胞)。后续工作使用这些plakoglobin零角化细胞表明plakoglobin影响单个细胞运动性通过调节细胞外基质(ECM)的沉积蛋白纤连蛋白,肌动蛋白细胞骨架组织(进而调节Src信号),和RhoGTPases98年]。总的来说,这些观察清楚地显示肿瘤/转移抑制基因活动plakoglobin独立的在细胞间粘连的作用。

5。Plakoglobin功能:调节基因的表达

当讨论角色plakoglobin在肿瘤发生和转移,是很重要的考虑,虽然plakoglobin可能函数作为监管机构的信息粘附和细胞内信号分子,它也可能发挥更积极的作用在这些过程通过基因表达的调节。证据支持plakoglobin-mediated调节基因表达已经开始出现,并从几组工作,包括我们,建议plakoglobin可以调节基因的表达参与了细胞循环控制、细胞凋亡、细胞增殖和入侵。

威廉姆森et al。99年)表明,plakoglobin作为癌基因的抑制因子。使用鼠标角质细胞和记者分析,作者的研究表明,plakoglobin Lef-1-dependent方式抑制原癌基因的表达,表明plakoglobin与Lef-1互动时,这个复杂无法促进基因表达。这些发现证实了以前的结果证明这些复合物结合DNA的效率低下62年- - - - - -64年,One hundred.]。本研究进一步表明,plakoglobin-mediated抑制野生型和相类似β连环蛋白零角化细胞,证明plakoglobin可以独立调节基因的表达β连环蛋白。最后,使用染色质免疫沉淀反应和plakoglobin抗体,作者证明了plakoglobin和Lef-1角质细胞的原癌基因启动子进行增长逮捕,原癌基因的差别也涉及对这些基因表达可能是由plakoglobin抑制细胞生长的原因。

Plakoglobin-mediated调节基因表达也被显示在肾细胞癌。Shtutman et al。101年)发现plakoglobin外源表达的细胞缺乏β连环蛋白和plakoglobin导致肿瘤抑制基因表达的增加PML,核蛋白质形成核的身体和p53活动的监管。重要的是,增加了PML水平由于plakoglobin表达式是独立的β连环蛋白和Tcf,因为β连环蛋白中没有检测到plakoglobin-expressing细胞和删除PML Tcf / Lef网站的启动子并不影响plakoglobin增加PML基因表达的能力。这些观察表明,plakoglobin可能独立Tcf / Lef调节基因的表达。

在β连环蛋白空间皮瘤细胞和结肠癌癌,Wnt3a刺激导致核plakoglobin积累和诱导凋亡基因的表达生存素(85年]。Coimmunoprecipitation和染色质免疫沉淀反应表明plakoglobin形成转录复杂Tcf和组蛋白乙酰转移酶CBP,这个复杂与生存素启动子(85年]。尽管这项研究清楚地表明,plakoglobin是调节的能力β连环蛋白目标基因β连环蛋白空背景,再次强调的重要性β零肿瘤非常少见,plakoglobin-mediated连环蛋白基因表达调控主要发生在细胞的存在β连环蛋白。

正如前面所讨论的那样,Todorovićet al。98年)表明,plakoglobin可以通过调节纤连蛋白和调节细胞运动性Rho-dependent Src信号。这项研究还表明,plakoglobin表达导致增加纤连蛋白mRNA水平没有增加纤连蛋白启动子的表达。然而,利用放线菌素D抑制转录,作者能够证明plakoglobin纤连蛋白mRNA的表达导致增加稳定性,表明除了它的作用在调节基因表达在转录水平,plakoglobin也可以调节基因表达转录后的。然而,这次行动机制尚不清楚。总的来说,这些研究表明,plakoglobin调节基因表达在转录和潜在的转录后的水平。

6。Plakoglobin表达在人类肿瘤

最初的表征JUP基因编码plakoglobin, 17号染色体基因映射到对方篮里,近端乳腺癌易感基因1基因(102年]。在这项研究中,作者还分析了RNA分离卵巢癌和乳腺癌肿瘤和显示,杂合性丢失在这些肿瘤和低频plakoglobin基因的突变倾向病人家族性乳腺癌和卵巢癌。从那时起,几组观察到的损失plakoglobin在多种肿瘤中表达,与这些研究大部分plakoglobin结合其他胶粘剂交界的蛋白质。这些研究已经证明,丧失plakoglobin表达式与缺乏的钙粘蛋白等其他信息粘连蛋白的表达,α连环蛋白,β连环蛋白、desmoglein或desmoplakin导致肿瘤形成和规模,并增加与增加肿瘤阶段,病人生存,并增加在膀胱转移,垂体,口腔、咽、皮肤、前列腺癌、非小细胞肺癌肿瘤(103年- - - - - -111年]。然而,一些研究发现,减少水平的plakoglobin也仅出现在各种肿瘤。

plakoglobin表达式的损失已经观察到在melanocytic和甲状腺肿瘤(112年,113年]。Cerrato et al。113年)发现,近90%的乳头状、滤泡性肿瘤显示减少或损失的膜plakoglobin本地化。减少plakoglobin基因的表达也观察到在前列腺肿瘤,plakoglobin基因的甲基化是普遍的在局限性前列腺癌与良性前列腺增生时,表明损失plakoglobin表达前列腺肿瘤发生的早期步骤(89年]。在口咽鳞状细胞癌,减少plakoglobin表达式及其胞质异常分布与增加肿瘤大小和临床疗效不佳114年]。

在结肠癌癌,Lifschitz-Mercer et al。115年)表明,β连环蛋白积累在细胞的细胞核原发性和转移性癌和腺瘤病变,而这些肿瘤的核plakoglobin下降水平,表明核plakoglobin没有促进结肠肿瘤发生。在食道癌症,减少水平的钙粘蛋白和plakoglobin与贫穷有关分化和减少病人生存,独自plakoglobin水平降低与淋巴结转移相关(116年]。仅发现plakoglobin水平降低与增加转移是不限于食管肿瘤。在肾脏癌,减少plakoglobin水平已经与转移有关,和肿瘤患者表达plakoglobin显示存活率显著高于那些没有(117年]。异常或减少plakoglobin水平也被报道要降低肿瘤和软组织肉瘤,plakoglobin有关肺转移的风险增加(118年,119年]。在子宫内膜肿瘤,plakoglobin的异常表达与子宫肌层的入侵(120年),而成神经管细胞瘤肿瘤表达plakoglobin nonmetastatic,没有证据表明蛛网膜下腔或血性的转移121年]。最后,减少plakoglobin表达也与淋巴结转移增加口腔鳞状细胞和膀胱肿瘤(122年,123年]。集体,这些观察结果表明,缺乏或减少表达plakoglobin由于遗传或表观遗传导致肿瘤的起源与临床疗效不佳,增加了肿瘤的形成和转移。

7所示。增长/转移抑制Plakoglobin活动通过调节基因的表达

我们已经开发出两个实验模型系统使用鳞状和乳腺癌细胞株没有或很低plakoglobin表达式和不同程度的转换/侵袭性专门评估增长/转移抑制plakoglobin活动。使用相结合的分子和细胞生物学方法,包括蛋白质组学、转录组分析,我们比较了蛋白质和mRNA的plakoglobin-deficient plakoglobin-expressing细胞系和他们在体外迁移和侵袭性。这些分析识别了一些增长监管差异表达的基因plakoglobin-expressing转染子plakoglobin-deficient相比,他们父母的细胞。

比较蛋白质组学概要的plakoglobin零SCC9细胞及其plakoglobin-expressing转染子使我们能够识别一些肿瘤/转移调节蛋白质,在plakoglobin-expressing差异表达转染子(SCC9-PG-WT)相对于父母SCC9细胞。我们进行RNA基因表达微阵列实验来确定是否改变在plakoglobin表达伴随着这些变化相比,蛋白质含量和SCC9细胞的转录组的概要文件和SCC9-PG-WT转染子。此外,确定的亚细胞分布plakoglobin对基因表达产生影响,我们也比较了RNA的SCC9 SCC9-PG-WT细胞与SCC9细胞转染与cDNAs-encoding plakoglobin融合核本地化信号(NLS)表达plakoglobin只在细胞核(SCC9-PG-NLS),或cDNAs-encoding plakoglobin融合核出口信号(NES)表达plakoglobin只在细胞质(SCC9-PG-NES)。从这些实验中,我们发现三个子集的基因差异表达基于plakoglobin表达式及其亚细胞分布:那些专门细胞质plakoglobin所需的微分表达式,那些微分表达式需要核plakoglobin,和那些微分表达式需要的能力plakoglobin细胞核和细胞质之间穿梭。基于这些实验的结果和分析plakoglobin-target基因的表达模式与plakoglobin亚细胞分布,我们建议plakoglobin可以调节基因的表达(图由三个并发机制3)。

第一个的作用机制包括plakoglobin在细胞质中,它将削减蛋白质参与基因表达的调控。在这种情况下,plakoglobin会阻止一个肿瘤抑制基因的抑制剂或致癌基因的启动子进入细胞核,影响基因表达。Plakoglobin目标基因的表达模式相似SCC9-PG-WT SCC9-PG-NES细胞和相反SCC9-PG-NLS细胞就会被认为是这个群体的一部分。

第二个机制涉及核本地化plakoglobin,这将直接与核因子和调节基因的表达。在这种情况下,plakoglobin将与转录激活和促进基因表达,或者,相反,它将与转录抑制因子基因表达和沉默。Plakoglobin目标基因的表达模式相似SCC9-PG-WT SCC9-PG-NLS细胞和相反SCC9-PG-NES细胞就会被认为是这个群体的一部分。

然而,绝大多数的plakoglobin目标基因属于第三组的基因:那些微分表达式的能力取决于plakoglobin细胞核和细胞质之间穿梭。在这种情况下,plakoglobin会与一些细胞质辅因子相互作用,把进入细胞核,调节基因的表达。Plakoglobin目标基因的表达模式相似SCC9-PG-NES SCC9-PG-NLS细胞和相反SCC9-PG-WT细胞就会被认为是这个群体的一部分。

这些蛋白质组学和微阵列分析后,我们开始我们最初的表征plakoglobin的潜在目标基因的调控。我们最近发现,plakoglobin SCC9细胞表达导致的增加表达转移抑制Nm23-H1 h2,信使rna和蛋白质含量(124年]。Nm23是第一个转移抑制基因识别,因为它经常在转移性肿瘤中表达下调和侵入性细胞系的表达导致减少迁移和入侵(审查,请参阅[125年,126年])。我们发现,plakoglobin与Nm23-H1鳞状细胞h2,乳腺,肾,结肠上皮细胞系的colocalization这两个位点的蛋白质信息联系。我们也表明,这些交互发生在cytoskeleton-associated和可溶性蛋白质,表明这些交互都胶粘剂和nonadhesive功能。自plakoglobin中检测出的细胞核plakoglobin-expressing SCC9化验表明,自荧光素酶细胞和记者β连环蛋白/ Wnt信号不激活SCC9细胞(65年),这些结果共同表明plakoglobin SCC9细胞中调节基因表达独立的β连环蛋白。我们正在描述是否plakoglobin直接调节Nm23表达式。此外,我们还发现plakoglobin与转录因子p53和调节的p53的表达目标基因在准备(手稿)。

8。结束语

最近的工作表明,plakoglobin小说角色在细胞内信号和基因表达的调节,除了之前的角色信息附着力。Plakoglobin已成为肿瘤/转移抑制蛋白基于证据的绝大多数研究检查了它的信号功能。随着越来越多的工作集中在plakoglobin在肿瘤发生和转移的作用,人们越来越清楚的认识到plakoglobin是一个关键,重要的球员在这些过程,因此可能是一个有用的治疗癌症的治疗目标。

确认

作者道歉任何同事的工作期间,他们可能忽视了这篇论文的准备。支持m . Pasdar由加拿大乳腺癌基金会-草原/ NWT章和阿尔伯塔癌症基金会。z Aktary目前持有加拿大阿尔伯塔大学论文奖学金。

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