内皮细胞和星形胶质细胞:协奏曲在两人在脑缺血病理生理学

文摘

神经与血管的/ gliovascular单位最近在脑缺血研究了增加的注意,特别是有关的细胞和分子的变化发生在星形胶质细胞和内皮细胞。在本文中,我们总结了最近的这些变化与水肿形成的知识,与基板的相互作用,和血脑屏障的失常。我们还审查星形胶质细胞和内皮细胞的参与重组组织纤溶酶原激活物,这是fda唯一批准的卒中后溶栓药物。然而,它有一个狭窄的治疗时间窗和严重的临床副作用。最后,我们提供替代治疗靶点为未来缺血药物发展如过氧物酶体扩散国——激活受体和c-Jun n端激酶通路的抑制剂。针对神经血管单元保护血脑屏障,而不是古典neuron-centric方法发展的神经保护药物可能导致卒中后改善临床结果。

1。简介:目前临床中风的概述

在美国,中风的第一原因是慢性残疾和死亡的第四大原因,与大约700万名成年人的影响(1]。在美国每年大约有800000中风,其中87%是缺血性中风,10%是主要出血,3%是蛛网膜下腔出血(1]。他们一起导致国家财政负担约627亿美元(2]。脑缺血性中风是由于大脑血管的阻塞,通常由血栓,导致脑血流量减少,从而限制了氧气和营养的供应全球(全球缺血)或特定的大脑区域(在局部脑缺血)。这个没有一个大脑区域的血液循环会导致神经元死亡除了损害血管树;血管树通常是更加脆弱的缺血期间和再灌注期间损坏。时间是一个重要的参数在脑损伤的演化。2006年,储蓄者等人估计中风对脑组织的影响(3)是巨大的;8300亿年5月减掉1.2亿个神经元,大脑突触后,每小时714公里的有髓纤维中风发作(3]。缺血性中风似乎加速老化的大脑的速度3.6年每次当症状不治疗3]。因此,临床急性中风的治疗目标是减少脑损伤限制缺血的时间通过血栓切除术(机械血管内方法)或溶栓治疗,包括在溶解血凝块,以恢复脑血流量。

重组组织纤溶酶原激活物(rtPA)是目前唯一管理在急性脑梗死溶栓分子提供了一个生存方面的临床效益和神经的结果(4]。rtPA政府必须首先在中风发病后4小时30分钟保持有益的影响没有显著提高副作用/风险(5,6),这限制了它的使用。基于紧急护理的组织,只有5%的中风患者有资格获得这个狭窄的治疗时间窗,使剩余的95%的患者没有任何有益的治疗可用。的主要风险rtPA扩展的破坏是由于潜在的出血(7]。药物开发需要防止神经元损失导致神经保护药物的研究旨在保存可行的神经元位于缺血半影区。然而,所有的神经保护治疗专门针对神经元显示承诺在板凳上没有在临床试验8]。

2000年,神经血管单元(NVU)提出了作为一个生理单位由神经元、星形胶质细胞和内皮细胞9];越来越多的研究兴趣的变化后NVU中风。除了细胞死亡,缺血性中风的特点是改变血脑屏障(BBB)的属性紧密连接的物理中断导致的脑水肿加重,因此神经元死亡。药物开发的新战略是与一个更广泛的分子光谱不仅针对神经元整个NVU实体。在本文中,我们将关注一些星形胶质细胞和内皮细胞的分子和细胞机制。我们将特别考虑:(1)星形胶质细胞和内皮细胞协同工作等中风的病理生理学的BBB破坏和水肿形成,(2)如何影响rtPA治疗后,和(3)新药的发展未来。

2。神经与血管的/ Gliovascular单元的定义

几组提出了NVU作为生理单位不仅由内皮细胞,星形胶质细胞,神经元也对,平滑肌细胞,互动循环外周免疫细胞(10- - - - - -12]。“gliovascular”一词强调星形胶质细胞之间的相互作用的重要性和脑内血管NVU [13),脑血流量调节的关键(14),大脑能量代谢(15),以及维护BBB属性(13]。

BBB位于大脑血管的内皮细胞紧密连接的存在和之间的粘合连接处并且细胞(图1),防止paracellular扩散和作为一个单元来调节离子和其他分子外围血流量和脑实质之间。紧密连接是由几个蛋白质家族:转移膜蛋白(claudins和occludins),胞质蛋白,带occludens蛋白质。他们把上述蛋白质结构如肌动蛋白细胞骨架蛋白质。是由蛋白质如粘合连接处并且platelet-endothelial细胞粘附分子(PECAM)和血管endothelial-cadherin,造成内皮细胞之间的亲密的身体接触,促进紧密连接的形成。

BBB的大脑内皮细胞也存在具体的运输蛋白位于腔内和abluminal膜的营养物质,离子,和毒素通过血液和大脑之间的内皮细胞层(13,16]。例如,能源由特定溶质分子运输航空公司如葡萄糖转运体1(过剩1)和monocarboxylate转运蛋白1和2 (MCT1 MCT2)。大分子量溶质(例如,大量蛋白质和肽)能够穿过BBB和输入完整的中枢神经系统通过内部机制称为受体介导transcytosis,如胰岛素,或adsorptive-mediated transcytosis,以白蛋白。另一方面,交通还可以通过腺苷结合蛋白(ABC)的家庭,这消耗ATP有效运输范围广泛的脂溶性化合物从大脑内皮。在射流运输的BBB ABC转运蛋白的例子是22 (P-gp),耐多药resistance-associated蛋白(MRP)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP) (16]。这些流出载体则理解为守门的大脑,因为他们保持严格控制允许哪些物质进入中枢神经系统通过内皮细胞屏障(图1)。内皮细胞也存在代谢障碍的BBB,哪些功能活性分子穿透脑内皮细胞的能力。

最近有人提出的主要障碍BBB可能扩展到基底层,从而防止免疫细胞进入正常的大脑条件下薄壁组织(12]。历史上,大脑被认为是免疫细胞缺乏器官,和BBB被认为防止通过任何免疫细胞进入大脑。然而,外周免疫细胞从血液中已经观察到的输入,大脑中存在多个时间点在胚胎发育阶段(17和成人在正常生理条件下12]。因此,中枢神经系统的理论作为immune-independent机关最近开始重新检验和修正。恩格尔哈特和合作者优雅比较血管周的空间作为一个城堡护城河与血管周的抗原呈递细胞漂浮的守卫,在内部和外部的墙,这是星形endfeet的基底膜和内皮细胞,分别为(12]。内皮细胞和其他细胞,如星形胶质细胞,也可能有助于运动的严格监管之间的免疫细胞周边血液和大脑。然而,边缘细胞进入大脑的确切机制仍然是一个问题的讨论。此外,而不是BBB刚性墙,它提供了一个动态界面之间的大脑和身体的其他部位。

如前所述,这些屏障属性的存在和维护是很重要的对大脑内稳态和神经功能(13]。事实上,紧密连接的破坏导致BBB破坏和外渗血的组件和水,造成vasogenic水肿的形成。我们将在下面更详细地介绍这些部分。

3所示。卒中后水肿过程:内皮细胞和星形胶质细胞,协奏曲在两人

3.1。BBB破坏和水肿的形成

脑水肿是传统上分为两个主要的类:细胞毒性和vasogenic18脑血管疾病和其他大脑疾病。细胞毒性水肿被定义为细胞内积累的水来自细胞外空间没有BBB破坏。Vasogenic水肿出现在BBB破坏,导致扩散的蛋白质从血液组织紧随其后的水积累在细胞外空间(18]。然而,这部门还不足以解释充分的多样性和脑缺血水肿过程的复杂性以及其他脑损伤和疾病。基于最近的一些进展水肿形成的分子机制的理解和BBB属性,第三个亚型被任命为水肿的过程离子水肿和描述为一个连续体之间的细胞毒性vasogenic水肿在脑血管疾病(19,20.]。事实上,细胞毒性,或缺氧、水肿发生后最初几分钟内脑血流量中断和特点是星形胶质细胞和神经元树突肿胀20.,21]。前10分钟内的细胞肿胀是由于氧气和葡萄糖剥夺了缓慢上升,细胞外(K⁺][22]。缺乏氧气和能量营养诱发细胞离子梯度的破坏并导致离子进入细胞。遵循这一离子梯度水进入细胞,诱发细胞肿胀。细胞毒性/缺氧水肿可能迅速演变成为离子水肿,因为缺乏氧气和营养的进一步改变内皮细胞的能量平衡和离子梯度,包括transcapillary通量Na⁺在这些细胞(19,23]。内皮细胞还需要大量的ATP生产,特征是线粒体的高密度,重要的定期自我平衡的BBB等功能维护离子梯度和膜转运蛋白(24,25]。这些细胞的缺乏能源供应将严重影响这些功能。再灌注诱发超压伴随着剪应力nonperfused血管树结果在早期瞬时泄漏的BBB26,27]。这种泄漏导致进一步的水通过内皮细胞导致脑肿胀后30分钟内再灌注(26,27)和额外的BBB通透性(27,28]。这种早期的BBB也在人类和经常被描述临床与出血性转换(29日]。早期再灌注可能减轻了BBB的改变,但如果推迟,再灌注将加剧内皮损伤的数量(30.- - - - - -32]。最后一步是vasogenic水肿的发展,其中有脑血管内皮细胞紧密连接的破坏导致渗透率增加白蛋白和血浆蛋白(18]。脑水肿形成的另一个因素除了紧密连接的破坏大脑内皮transcytosis [33]。BBB破坏通常是加上的炎症反应和激活基质金属蛋白酶(MMP) [34,35]。事实上,vasogenic水肿发展由MMP-9加剧,降低基板,星形endfeet和内皮细胞之间的联系36]。

在诊所,diffusion-weighted成像(驾车)和t2加权成像(T2WI)磁共振成像(MRI)形式广泛用于评估缺血后水肿(20.,37,38]。T2值代表含水量和表观扩散系数(ADC)值来源于酒后图像代表水流动的组织(20.,37]。ADC值迅速降低卒中后出现,表明限制水的运动,并解释为离子的证据脑细胞水肿的特点肿胀导致减少细胞外空间提出了我们的分类之前提到的。在之后的时间点T2值增加,伴随着vasogenic水肿(20.,39]。

卒中后水肿的分子机制和时间发展已得到充分的研究。然而,细胞和分子机制参与水肿分辨率不是很清楚在中风和其他脑部疾病。的治疗内皮细胞紧密连接的稳定可能是一个关键的步骤来限制血液成分进入大脑。因此,稳定NVU可能是一个重要组成部分控制水肿形成和BBB卒中后崩溃。

缺血后BBB破坏,被普遍认为是两相的(40),但最近的研究表明,BBB破坏可能连续5周后缺血大鼠(28]。BBB泄漏了使用钆和磁共振成像(MRI)在25分钟;2、4、6、12、18、24、36、48、72小时;和1,2,3,4,5周后缺血(28]。同样,白蛋白漏BBB,尤其是海马,也被观察到在自发性高血压中风大鼠长期(41]。虽然这些数据并不能完全排除的可能性在BBB的开幕式,两相的模式的长期渗漏BBB一定要注意从缺血后水肿,因为这破坏的角度可以解释长期vasogenic水肿。

3.2。”协奏曲在两人”:星形胶质细胞水肿形成和解决网络

作为NVU星形胶质细胞的一部分endfeet接触肿胀的血管是众所周知的卒中后(42- - - - - -44]。最近知识这个星形胶质细胞的转运蛋白和渠道子域提供了新的视角理解的星形胶质细胞肿胀。事实上,水通道蛋白4 (AQP4), 13个水通道蛋白家族的一员,提出在水肿的形成有重要的作用[20.,45]。AQP4在大脑最丰富的水通道,部分原因在于其对星形endfeet高浓度接触的所有大脑血管(46,47]。最近,AQP1也被描述在一个族群内星形胶质细胞的非人类灵长类动物但不是在啮齿动物中,建议种间差异和可能作用在大脑水体内平衡48]。AQP1也被报道在外围endothelia和初级老鼠大脑内皮细胞培养(49]。有趣的是,蝙蝠和合作者发现mRNA AQP1水平低培养大脑内皮细胞与星形胶质细胞(cocultured时49),这表明星形胶质细胞的抑制效应在endothelia AQP表达式。事实上,有出版物报道在内皮细胞AQP水平低在活的有机体内(50),虽然在星形胶质细胞(AQP更丰富49,51- - - - - -54]。

目前,AQP4水肿过程中被认为是一个关键球员的位置在星形胶质细胞endfeet [20.,55]。AQP4组装在每个单独的水通道蛋白homotetramers代表一个水通道(56]。有趣的是,AQP4在星形胶质细胞也组织endfeet膜在一个更大的几何结构称为正交数组的粒子(领养老金),它描述了冷冻断裂(图技术和电镜研究2)[57]。领养老金存在在所有星形胶质细胞endfeet接触血管以及神经胶质limitans。领养老金AQP4的形成有两个亚型:长(AQP4-M1)和短接头变体(AQP4-M23)。AQP4-M1比AQP4-M23决定这些领养老金的大小(57在接触大脑血管(图的基板1)。卵母细胞实验表明,AQP4-M23同种型稳定养老金结构(57,58]。然而,领养老金仍然未知的确切功能角色在正常和病理条件。最近,AQP4-m1 mRNA和蛋白被发现后迅速增加中风发作,而AQP4-m23保持不变。增加AQP4-m1早期缺血后可以支持转向M1在M1 / M23平衡,这是众所周知的,支持小型领养老金(27]。按照这项工作,之前的研究表明,早期的无序领养老金的星形胶质细胞endfeet全球脑缺血后星形胶质细胞肿胀(之前59]。虽然直接影响的修改AQP4-M1比AQP4-M23透水性尚未直接调查在活的有机体内预处理模型,一个强大的AQP4-M1 AQP4表达增加,增加与减少水肿和更少的水在组织,建议增加水扩散率导致脑组织的去除多余的液体(27]。有趣的是,最近建议4水通道蛋白分子的组合形成一个中心孔,通过水、离子和气体流量取决于AQP亚型。例如,中央毛孔渗透O₂、有限公司₂,可能是一氧化氮AQP1 4和5 (56,60]。因此,领养老金的干扰也会影响离子的扩散和气体通过中央孔。

由于其位置在星形胶质细胞endfeet接触到血管,AQP4被提出与BBB完整性(52,61年,62年和细胞粘附63年]。上皮细胞的目镜AQP0存在于领养老金和参与上皮细胞连接;然而它并不方便水通量(64年]。在这种情况下,AQP4在星形胶质细胞的存在endfeet膜是依赖于蛋白质的存在基板如微笑的,-dystroglycan,层粘连蛋白(65年,66年除了syntrophin和肌营养不良蛋白蛋白复合物(67年,68年]。AQP4蛋白在基板的连接可以解释能力的星形胶质细胞维持血脑屏障的完整性,暗示AQP4可能角色作为结构分子内的血管周的空间(61年]。然而,报告使用AQP4敲除老鼠(AQP4-KO)结果矛盾关于修改BBB结构表明AQP4可能不是积分BBB结构(61年,69年]。小干扰rna沉默同样在我们的研究中,BBB通透性没有显著改变在距离注射部位出现的小干扰rna与AQP4注入后,尽管AQP4表达下降(55]。我们还表明,upregulation AQP4在预处理模型并没有阻止的BBB卒中后早期(27]。

硫酸乙酰肝素蛋白聚糖是一个大家庭的蛋白质与微笑的和perlecan参与星形胶质细胞之间的基膜成分位于endfeet和内皮细胞54,70年]。微笑的和dystroglycan似乎扮演不可或缺的角色在维护与AQP4在星形胶质细胞星形胶质细胞极性的互动endfeet [54]。具体来说,微笑的KO小鼠显示出显著降低养老金在星形胶质细胞密度endfeet wildype相比,但总体AQP4免疫反应性没有显著差异(71年]。基板的功能异常与增加的BBB破坏,促进水肿的形成。事实上,一个家庭的肽链内切酶、基质金属蛋白酶(MMPs),已被证明会降低蛋白质的基板和有助于vasogenic脑水肿(36]。在人类的大脑,基质金属蛋白酶通常很低浓度的非病理性条件下(72年]。然而,损伤后如缺血性中风,某些MMP-2等基质金属蛋白酶3和7,特别是MMP-9已被证明是在大脑中调节(综述[72年])。这一层星形胶质细胞和内皮细胞之间是一个潜在的未来目标NVU保护。最近,Bix博士和合作者表明perlecan管理域V, c端片段,缺血性中风后24小时管理有益的互动与整合蛋白(73年]。Perlecan域V增加血管内皮生长因子(VEGF)的表达,促进血管生成,有趣的是并没有导致BBB通透性(73年)尽管众所周知,VEGF增加缺血后(BBB通透性74年]。Perlecan也已被证明能够调节缺血后astrogliosis通过与dystroglycans交互和整合蛋白在星形胶质细胞75年]。

星形AQP4不仅与矩阵有关的蛋白质,还有其他几个渠道出现在较高的浓度星形胶质细胞endfeet等内部整流钾通道4.1 (KIR4.1),连接素(Cx),氯通道2 (CIC-2) [76年,77年]。Colocalization AQP4与KIR4.1表明AQP4可能有一个角色沿着钾在体内平衡通过促进钾水扩散梯度和AQP4-KO老鼠显示延迟再摄取钾在电活动(76年]。AQP4表达的减少使用核显示一个关联减少联接蛋白43 (Cx43),一种蛋白质参与缝隙连接形成,减少CIC-2,参与监管的体积减少星形胶质细胞的功能。有趣的是,缝隙连接和AQP4形态密切相关(78年)与星形胶质细胞endfeet。星形胶质细胞的缝隙连接导致的形成一个复杂的网络叫astroglial网络(79年]。细胞间和细胞内的沟通,促进运动的第二信使,氨基酸、核苷酸、能量代谢产物,和小肽(79年- - - - - -82年通过缝隙连接在星形胶质细胞过程发生,这是由一个家庭的通道蛋白称为连接素(83年,84年]。在星形胶质细胞,Cx30 Cx43是主要的83年- - - - - -85年]。然而,同样重要的是要注意,Cx43,连同Cx37 Cx40 [86年,87年],Cx45 [87年),也表示大脑内皮细胞。Cx40的蛋白质含量和Cx45在脑动脉显示增加,但没有改变蛋白质或信使rna后观察大脑内皮Cx43和Cx37模型脑损伤引起的脑血管功能障碍(87年]。缺血后差别的影响病患Cx43 upregulation或对这些仍然是有争议的,没有什么共识提供了有益的影响(88年]。然而,在人类,有报告表明Cx43半影中蛋白质含量增加(89年]。因为Cx43和Cx30淘汰赛中已经观察到更容易水肿(90年),有可能增加Cx43后缺血可能是生理反应,减少水肿。Cx43的感应可能促进水流在星形胶质细胞网络多样化和消散流体从一个地区的积累。从这些数据我们假设缝隙连接蛋白,特别是Cx43星形胶质细胞,与AQP4工作。证据,这也来自一个显著减少Cx43观察老鼠星形胶质细胞细胞培养后政府对AQP4的小干扰RNA (91年]。虽然直接功能数据仍然缺乏,一种可能性是,AQP4及Cx43之间共同努力直接水流星形胶质细胞可以控制星形肿胀。

AQP4在脑水肿形成和解决在几个模型研究。然而AQP4的确切作用尚不清楚,取决于使用的病理模型(92年,93年]。事实上,AQP4的缺席是防止水肿的形成在一个永久性缺血模型AQP4-KO老鼠(94年]。同样,水肿形成阻碍卒中后-syntrophin基因敲除小鼠在24小时(68年]。这种减少的脑肿胀与损失的血管周的AQP4域-syntrophin-KO老鼠(68年]。这些结果表明,血管周的AQP4在水肿的形成具有重要的作用。然而,缺乏AQP4在AQP4-KO老鼠也会阻止水间隙intrastriatal生理盐水注入的实验,表明AQP4对水从组织(去除至关重要95年]。相反,在预处理中风模型中,一个更高的感应的AQP4与减少水肿(27]。然而,这种水肿可能是指的血管性水肿及减少,在这种情况下,据说AQP4帮助水肿决议通过积极排出水从外周血的大脑组织95年]。水的再分配在星形胶质细胞星形胶质细胞间通过网络也可能CSF隔间。支持这个假说出版物显示增加了AQP4在脑室的室管膜细胞边缘在创伤性脑损伤模型(96年]。

总而言之,导致减少水肿形成的确切机制还没有完全理解,但AQP4与星形胶质细胞缝隙连接蛋白可能是促进网络。渗透梯度也可以发挥重要作用,最近,高AQP4表达观察高盐治疗卒中后关联与降低水肿形成在48小时97年]。

4所示。rtPA:一个惟一的中风治疗药物与厌恶对NVU的影响

4.1。临床证据(从床上到板凳上,神经毒性rtPA)

正如简介中所讨论的,重组组织纤溶酶原激活物(rtPA)是目前唯一溶栓分子FDA批准用于治疗急性缺血性中风(4]。完整的BBB通常是一个障碍对于大多数neuropharmacological代理在健康的病人。BBB缺血后可能导致的功能障碍问题rtPA的治疗功能。这种蛋白酶目标fibrin-bound plasminogens并将它们转换为血纤维蛋白溶酶,从而降低纤维蛋白凝块溶解它。通过静脉注入剂量为0.9毫克/公斤超过一个小时,rtPA提供增加生存和更好的神经结果(4]。对病人是有益的,必须接种rtPA中风发作后第一个4小时30分钟内(5,6]。尽管紧急护理的组织,只有5%的中风患者有资格获得这种疗法。事实上,后期管理rtPA翻译成病变的出血和扩展的风险更高(7]。更高的剂量rtPA不绑定纤维蛋白凝块也激活纤溶酶原激活物(tPA)传播。这种激活导致广义纤维蛋白溶解和fibrinogenolysis,怀疑是出血的原因。但rtPA治疗后出血性转换的机制似乎是更复杂的比可以占rtPA亲和力的纤维蛋白。事实上,增强纤维蛋白特异性tenecteplase reteplase,两个rtPA衍生品,导致脑出血方面无显著差异(98年,99年]。

有趣的是,与心肌梗死后显示了脑出血的发病率低rtPA管理局(One hundred.]表明出血和脑缺血病理生理学之间的直接联系。临床研究显示,80%的出血脑溶栓后发生缺血性地区优先(7]。

4.2。厌恶rtPA治疗在卒中后NVU的影响

有一个更好的理解的厌恶影响rtPA检查其毒害神经的影响。众所周知,内生tPA是出现在血液中,内皮细胞,神经元,小胶质细胞(101年]。在大脑实质,tPA活动被发现多效性的和与突触可塑性和细胞死亡102年- - - - - -104年]。事实上,tPA与等神经蛋白n -甲基- d -门冬氨酸受体,glutamatergic受体亚型之一,低密度lipoprotein-receptor-related蛋白质(单体),和Annexin-II101年,105年,106年]。tPA是神经元合成,存储在突触前囊泡,并释放与神经递质去极化后的协同作用。在突触间隙,tPA绑定和劈开的门冬氨酸受体NR1分子导致突触后神经元和钙流入的放大在生理条件下增加glutamatergic响应。然而,这种生理反应变得excitotoxic缺血和放大后rtPA注射后(101年,107年,108年]。注入抗体内生tPA的nr1分子阻止这些proexcitotoxic效应和减少脑梗死和BBB泄漏卒中后(109年]。这些数据表明,NMDA受体可能是一种保护性药物目标NVU卒中后,可能提供一个潜在的延伸rtPA治疗窗口(109年]。

大脑rtPA实质的存在解释了通过BBB在几个在体外模型与不同的拟议的机制。(我)rtPA扩散进入大脑实质通过一个已经打开BBB缺血性过程的结果。正如我们前面所讨论的,动力学的BBB在卒中后早期开设很复杂,很难与临床观察这种成像(29日]。有趣的是,在体外内皮单层培养的星形胶质细胞的能力使我们能够观察rtPA穿过完整的BBB [110年),增加下oxygen-glucose剥夺(OGD) (111年]。因此,作为rtPA可能扩散通过开放或关闭BBB在中风发病后早期的时间点,可能加重神经细胞死亡如前所述。(2)rtPA可以通过降解穿过BBB内皮通过自己的蛋白水解活性,但它是不完整的BBB的要求110年]。rtPA穿过完整的BBB的能力在溶栓剂量表明这种蛋白酶可能首先与内皮细胞相互作用在BBB崩溃。事实上,rtPA促进分解的BBB112年)通过刺激MMP-9的合成活动(113年- - - - - -116年)和其他MMP的亚型(117年)加剧了退化基板和随后的血管性水肿及形成和出血。溶栓的产品可能会加剧建议的机制(118年]。(3)最后,潜在的贡献在trans-endothelial运输部队的外生rtPA106年,119年,120年),然后激活星形MMP-9和核因子NF -B,它促进诱导一氧化氮合酶的表达(间接宾语)。这没有结果的增加在BBB通透性增加121年]。

和所有这些数据在一起,耶佩斯和合作者提出以下潜在的细胞和分子事件来解释rtPA的毒性和tPA NVU [104年]。(1)循环内生tPA和rtPA穿过BBB(完整的或受损的内皮细胞层)和增加基板MMP-9活动中风发作后不久,妥协NVU完整性和脆弱。(2)然后tPA rtPA绑定到病患单体,诱导细胞外领域的单体(122年,123年]在基板,含碘的释放胞内域星形细胞质激活NF -b这NF -B激活增加伊诺和MMP9表达整个NVU和整体功能,导致星形endfeet从基板分离。这通常是观察到后期的BBB崩溃。但是,它很容易推测,这种级联,其中包括NVU血管周的细胞,会加速病变造成rtPA的使用。rtPA和tPA可能也会影响星形胶质细胞的表型endfeet关键蛋白质的表达水平的变化也如AQP4及Cx43。

4.3。rtPA治疗卒中后的新治疗策略

BBB绝对不是一个障碍rtPA中风但BBB也成为一个严重的障碍的有效使用这种药物在临床上由于神经毒性效果和出血性转化的风险。有趣的是,tPA可能从内部合成的中枢神经系统神经元和内皮细胞(124年]。然而,tPA和rtPA对内皮细胞的影响,星形胶质细胞、神经元和可能少突胶质细胞和小胶质细胞等其他类型的神经胶质细胞。为了防止rtPA厌恶效应的同时保持早期再灌注的好处,一些新的治疗策略已被检查,以防止rtPA与NMDA受体的相互作用在NVU [104年]。事实上,不仅在神经元NMDA受体表达也少突胶质细胞和内皮细胞125年,126年]。这些策略使用一个含拮抗剂(RAP)最小化绑定rtPA与单体的内皮细胞。第二个策略使用ATD-NR1抗体阻止rtPA绑定神经元NMDA受体NR1分子的。最后一个使用一个突变rtPA减少其不利影响的神经组织(104年]。天然药物的一个例子,desmoteplase,吸血蝙蝠“蝠唾液纤溶酶原激活物(DSPA),是一种溶栓代理正在开发。它显示了小神经毒性和有能力通过相同的受体与BBB内皮(单体)的tPA [127年,128年]。不幸的是,临床试验DIAS-2(在急性缺血性中风Desmoteplase)显示没有好处的Desmoteplase与安慰剂(129年]。虽然这次临床试验的结果令人失望,有前途的替代途径正在接受调查。事实上,格列卫,FDA批准的药物用于治疗慢性粒细胞性白血病,最近提出了防止并发症rtPA治疗(130年]。格列卫抑制血小板源生长因子α受体的激活(PDGFR)。结果表明:tPA BBB通透性增加的间接激活血管周的星形PDGFR [130年]。

MMP的抑制是一个很好的策略基于简单的报告监测MMP的血液水平,将他们定义为脑损伤的潜在生物标记物(131年,132年]。但由于内源性基质金属蛋白酶也关键调解人中风恢复导致炎症和重塑反应,药理定位必须准确地适用于急性中风阶段;他们的有利影响不妥协133年,134年]。尽管努力理解复杂的BBB的完整性和出血风险之间的联系(112年),一个更好的定义和理解NVU动力学和机制障碍仍然需要更好地为rtPA定义合格标准治疗。因此,抑制MMP以外的替代方法如前所述在一些最近的事态发展将提供有趣的卒中后治疗策略。

5。NVU保护可能在中风的未来而不是神经保护治疗

5.1。为未来发展新的药物预处理

考虑到患者的溶栓,已研制出许多药物限制脑损伤的发展,针对不同的机制导致神经元死亡(135年]。尽管承诺保护作用在临床前研究中,观察到复合到目前为止已经证明没有好处对stroke-induced神经元死亡后面临严格的临床试验(136年]。

就像前面提到的1,对脑部疾病的研究都集中在神经元损伤,因为它被认为是认知缺陷的主要原因。然而,缺血性中风是一种复杂的大脑疾病,其特征是突然爆发的障碍与脑损伤血管的起源。因为许多分子神经保护治疗的发展在过去的20年一直不成功,研究人员对调查了天然内源性神经保护缺血耐受的137年]。缺血性耐受预处理的目的是诱导内源性缺血性事件,将前防御机制减弱最终缺血的后果。这个实验可以实现抗缺血性损害一些刺激包括缺血性预处理[138年]。概念和协议是改编自先前的研究在心肌梗死。心肌梗塞的事实上,短时间内是无法引起肌细胞坏死。然而,当长期阻塞之前,进行一个简短的闭塞显著降低最后心肌的梗死体积(139年]。这个初始nonharmful缺血性侮辱引发内生机制,使器官更耐的下一个攻击两个时期的缺血性耐受(139年]。第一期缺血性耐受导致转录后的反应,开始几分钟后预处理。第二,长期,预处理后24小时开始,一直持续到7天与最大保护发现3天。

与心脏预处理,大脑缺血耐受也有延迟导致神经保护机制140年]。然而,机制是复杂的,不清楚。脑缺血耐受的诱导可能取决于基因的协同反应,分子,细胞和组织水平141年- - - - - -143年),这表明的重要性NVU的星形胶质细胞和内皮细胞之间的相互作用。关于中风的病理生理学神经与血管的事件,已经被越来越多的兴趣血管方法预处理机制。预处理的保护作用观察在活的有机体内,表明内皮功能是保存通过改善脑血流量在再灌注损伤周围的地区(144年),BBB减少水肿的形成[维持数据的完整性145年]。诱导保护再次相关不仅MMP-9的表达下降(146年),但也有降低中性粒细胞粘附通过减少内皮细胞表达ICAM-1 [147年,148年]。这些结果证实了在体外研究报告通过保护BBB完整性保护作用,通过减少炎性分子ICAM-1的表达和VCAM-1 [149年,150年)和维护紧密连接结构(149年]。此外,预处理也有助于增加AQP4的表达在早期跨度为中风发作后,与减少水肿的形成(27]。最近的一项研究也报道神经胶质组织预处理严重中风的保护作用[151年]。这些最近的观察表明,未来药物发展必须关注药物影响整个NVU而不是一个细胞类型提出了在1990年代与钙通道和门冬氨酸抑制剂的发展。最近,一些化合物药物不良反应,一种抗氧化剂,在临床前和临床研究显示福利保护NVU [152年,153年]。但还需要进一步的试验来证实这些有前途的初步结果154年]。

5.2。保护NVU:关注PPARs

预防神经保护还涉及风险因素的管理,这是支持的研究表明,体育锻炼155年)或降脂治疗能减少中风的发生和严重程度(156年- - - - - -158年]。在这种背景下,活化剂的药理代理人参与核受体的过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)可能是一个有前途的研究。出现在三个亚型,,,,这些受体表现出多效性的活动,他们可以激活或抑制转录的许多基因参与脂类和碳水化合物代谢除了炎症(159年,160年]。PPARs表达在神经元、内皮细胞和神经胶质细胞(161年]。激活PPARs的长期影响持久的从几个小时到几天,这对应于一个激活基因转录(名为transactivation)一直在脂质和碳水化合物代谢。然而,激活PPARs分钟小时内引起细胞反应,这对应于一个名为transrepression[的抑制基因转录162年]。后者不需要绑定机制DNA,而是涉及蛋白质间交互作用等其他转录因子NF -B STAT-3 AP-1,抑制他们的活动作为炎症基因的报道(163年]。

独立于其降脂活性,PPAR -激活被发现在一些神经在活的有机体内研究在小鼠受到短暂缺血进行预防或治疗由受体激动剂如非诺贝特治疗,王寅- 14643和白藜芦醇(葡萄多酚礼物)164年- - - - - -166年]。观察到的保护是一种抗炎机制的结果,降低粘附分子的表达,ICAM-1和VCAM-1大脑内皮细胞。抗氧化剂也观察到的影响。然而,一项研究使用BBB在体外模型将内皮细胞与胶质细胞从野生型或PPAR -基因敲除小鼠不仅证明了观察保护OGD-induced研究依赖于这个核受体激活,还配体有针对性的专门的内皮细胞没有调制经典PPAR -目标与炎症相关的基因或代谢167年]。此外,PPAR -的保护作用不仅报道通过类似的机制(168年通过抑制NF)也B和肿瘤坏死因子-通路(169年,170年)和巨噬细胞和小胶质细胞的激活,从而防止细胞因子的生产(171年]。一项研究也表明,PPAR -受体激动剂可以抑制excitotoxicity-induced神经元死亡(172年]。

他汀类药物是β-还原酶抑制剂。这种酶催化转化β-甲羟戊酸(3-hydroxy-3-methylglutaryl辅酶A),胆固醇的前兆。他汀类药物的降脂药物也起到多向性的作用在血管级别(173年]。除了防止会在培养的神经元174年),他汀类药物已经证明了保护BBB内皮细胞的完整性对谷氨酸excitotoxic挑战在体外(175年]。这些化合物也使MMP-9合成的减少rtPA-activated星形胶质细胞(176年]。他汀类药物可能涉及核受体的影响,通过提高表达和活动的PPAR -(177年- - - - - -179年]。最近,大脑内皮PPAR -激活已被证明是预防ischemia-induced miR-15a微rna通过抑制细胞死亡,从而加强治疗的概念基于激活PPARs治疗中风患者微血管功能障碍(180年]。

5.3。物激活和抑制NVU保护

c-Jun n端激酶(物)属于有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)的家庭;其他两个成员p38和ERK (181年,182年]。亚型JNK1 JNK2无所不在地分布,而JNK3主要表现在心脏、大脑、内分泌胰腺和睾丸(183年]。物被磷酸化激活,由上游kinases-MKK催化4和7182年- - - - - -184年]。物激活是必不可少的正常的大脑发育和器官发生在胚胎发育阶段(185年]。然而,激活物扮演几个角色从调节细胞生存和凋亡细胞增殖(183年,185年- - - - - -187年]。他们在病理条件下被激活大脑中(188年,189年外围国家的]和[190年,191年]。事实上,物磷酸化最初降低卒中后然后开始增加1.5小时最多出现在9小时后(192年]。物衬底的磷酸化c-Jun,遵循相同的时间模式,达到8小时中风后(192年,193年]。

肽的发展名为DJNKi竞争物信号通路的抑制剂,已经被证明可以减少损伤体积90%的小鼠与瞬态MCAO即使诱导损伤后6小时。这种病变体积减少伴随着行为改进(193年),建议增加治疗时间窗几乎超过tPA的2倍。这积极的结果也观察到一个更严重的模型与永久闭塞模型(194年]。此外,DJNKi已被证明是兼容的治疗缺血性中风甚至表明rtPA和减少损伤体积(195年]。DJNKi也改善了neurobehavior分数和减少半球intra-cerebral出血后肿胀模型(196年]。因此,DJNKi可能减弱高度可能的副作用引起的出血性转换rtPA。颅内出血的有趣的是,在这个模型中,DJNKi管理显著增加AQP4表达伤后48小时。AQP4表达负面的增加与减少的半球肿胀,从而指向可能DJNKi控制水肿的作用。事实上,激活物通路的存在不仅在胶质细胞(神经元也197年)和大脑内皮细胞(198年]。这种激活nonneuronal细胞可能产生负面影响神经细胞死亡和功能(197年]。在这种药物的广泛影响,贝et al。199年]表明DJNKI-1,注入的外围,是能够调节一些nonneuronal炎症过程。正如前面所讨论的那样,一种药物的发展目标等细胞在NVU可能在诊所帮助走向成功。

6。总结和角度中风的研究

总之,文献中发现的数据表明,代理人在保护大脑免受中风的失败可能来自这样一个事实:每个开发复合目标只有一个和一个细胞类型的中风的病理生理学机制。缺血性预处理似乎是一个有吸引力的实验策略,确定内生机制的保护和再生。最近的证据的保护机制支持NVU细胞复杂的行动,强调内皮细胞和星形胶质细胞之间的相互作用的重要性在卒中后病理生理学。作为NVU的我们的知识增加,分子与多效性的活动会增加有用的发展post-ischemic诊所治疗。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者感谢杰奎琳外套(Loma Linda大学)的文本修订。他们也感谢弗朗索瓦丝Dieterlen和法国法国生物”,允许一些主题的翻译之前发表在法国杂志“生物今天。本文的部分支持由美国国立卫生研究院R01HD061946 (j . Badaut),瑞士科学基金会(FN 31003 - 122166 j . Badaut),和欧盟第七框架计划(fp7/2007 - 2013)授予协议号。201024年和202213年(欧洲中风网络)。

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