ATP-Sensitive钾通道电流的反常地过分生长Volume-Overloaded老鼠心脏细胞

文摘

ATP-sensitive钾离子通道(K_{三磷酸腺苷})保护心肌肥大pressure-overloading引起的。在这项研究中,我们确定在volume-overloading这些通道的影响。我们比较一个K的影响_{三磷酸腺苷}受体激动剂和K_{三磷酸腺苷}拮抗剂在sarcolemmal跨膜电流密度(pA / pF)夹在20 mV增量的膜电位−80 + 40 mV心室心脏细胞。细胞的基底外钾pA / pF volume-overloaded动物的细胞显著低于sham-operated控制。控制细胞的治疗与K_{三磷酸腺苷}受体激动剂cromakalim pA / pF显著增加。这增加了被K_{三磷酸腺苷}拮抗剂格列本脲。肥大细胞的治疗volume-overloaded动物cromakalim和格列本脲的存在并没有显著改变不了pA / pF。这些发现表明,反常地过度增大的心脏细胞从volume-overloading可能对特定的激活/失活的K_{三磷酸腺苷}和功能失调的K_{三磷酸腺苷}可能无法保护从左心室心肌肥厚与volume-overloading有关。

1。介绍

心室肥厚是心脏的适应各种侮辱,如高血压、心肌梗死、心脏瓣膜疾病(1]。病人被诊断患有主动脉返流显示存在更大的风险,与心力衰竭相关并发症,瓣膜置换手术,比主动脉瓣狭窄患者突然死亡[2]。ATP-sensitive钾离子通道(K_{三磷酸腺苷})被认为提供机制适应心脏细胞缺氧,缺血,氧化应激和肥大3]。开幕式sarcolemmal K_{三磷酸腺苷}据报道,降低动作电位持续时间可能节约ATP商店(4]。间歇性低氧诱导sarcolemmal和线粒体K_{三磷酸腺苷}据报道,心脏和前提改善缺血性侮辱的不利影响5]。灭活线粒体K_{三磷酸腺苷}对抗这个显示缺血预处理(6]。灭活sarcolemmal K_{三磷酸腺苷}也可能减弱交感神经信号转导在心脏交感神经节(7合同),冠状动脉平滑肌,增加对血管痉挛(8和心律失常9]。K的基因敲除_{三磷酸腺苷}据报道,模拟急性主动脉pressure-overloading收缩的影响(10]。这些发现表明,功能K_{三磷酸腺苷}提供适应各种pressure-overload条件与同心心脏肥大有关。然而,是否K_{三磷酸腺苷}反常地头肥厚的心肌细胞的功能和功能失调的K_{三磷酸腺苷}导致心脏衰竭容量超负荷心里仍不明朗。因此,本研究旨在测试假设K_{三磷酸腺苷}在心脏心室细胞功能失调volume-overloading过分生长。

2。方法

2.1。动物的准备

符合性声明:如在以下各个部分所讨论的,所有程序符合指南发表的实验动物保健和使用由美国国立卫生研究院(NIH)出版。85 - 23日,修订后的1996人。成年男性Sprague-Dawley老鼠体重200 - 250克的购买的查尔斯河(美国质量)。老鼠被允许恢复和熟悉新环境时,动物屋的霍华德大学医学院1周。动物被保存在安全、清洁,控制房间温度(70 - 74°F)与一个6 h到18:00 h光周期和喂养食物和水随意。

2.2。古怪的心脏肥大

老鼠与戊巴比妥钠麻醉(30毫克/公斤体重,i.p)。一个斗牛犬血管夹放置在主动脉不如肾血管。联盟的腹主动脉被刺破的段尾三分之二肾动脉和主动脉分叉三分之一头18计一次性针。针是先进到腹主动脉和下腔静脉的吻合,从而,使动脉血液进入静脉分流系统。一滴cyanoacrylate胶用于密封主动脉穿刺点。分流了视觉上的明显的肿胀的混合腔静脉和动脉和静脉的血液。手术后护理,老鼠服用氟尼辛2.5毫克/公斤。执行同样的步骤与虚假的老鼠,除了针的插入。实验当天,视觉检查肺部没有任何迹象或症状的肺水肿和肺血栓分流的动物使用。基于我们之前研究的结果都雇佣在现在使用相同的方法,这些分流的老鼠似乎代表了一个可靠的偏心心脏肥大的实验模型11]在补偿阶段[12]。补偿被证明左心室壁厚和中风体积更大的约40%和56%,分别为(射血分数)在缺乏差异54 - 59% (),而sham-operated控制(12]。

2.3。隔离的心肌细胞

所有的试剂都从西格玛化学品购买(圣路易斯,密苏里州,美国)。从MilliQ重蒸馏的水系统(密理博公司,质量,美国)被用来准备所有的解决方案。股票缓冲溶液由(毫米):113氯化钠,氯化钾,KH的4.7升至0.6₂阿宝₄0.6 Na₂HPO₄1.2 MgSO₄12 NaHCO₃10 KHCO₃,10个消息灵通的。动物被注射肝素钠(1000 U /公斤,i.p)与戊巴比妥钠麻醉(40毫克/公斤;i.p), 20分钟前删除。切除后的心,很快就转移到Langendorff设置通过主动脉冠状动脉逆行灌注在10毫升/分钟(37°C)的最初5分钟平衡灌注缓冲区组成(毫米):113氯化钠,氯化钾,KH的4.7升至0.6₂阿宝₄0.6 Na₂HPO₄1.2 MgSO₄12 NaHCO₃10 KHCO₃,10消息灵通的,1.1 d -葡萄糖,10.2丁二酮单肟。实验协议由持续的逆行灌注心脏12分钟,30毫升的增加了消化缓冲溶液,包括(mg): 25 BSA(本质上是自由脂肪酸),25胶原酶(2型),和3蛋白酶(十四)型。心,然后,灌注5分钟80毫升的挡车器,解决方案组成的灌注缓冲区添加5%胎牛血清和14μM CaCl₂。心室被削减,切碎的挡车器和过滤;钙是重新引入到1.0毫米。分离心肌细胞,然后,稀释并存储在Tyrode的解决方案。新孤立的细胞显示没有气泡的迹象或圆的边缘被用于12 h。

2.4。电生理研究

全细胞膜片箝技术被用来研究成人心肌细胞的钾电流。补丁吸量管1 - 2 MΩ抵抗救出硼硅玻璃毛细管的2段拉(美国加州大卫·科夫仪器)。心室细胞被放置在舞台上灌注倒置显微镜和细胞外全细胞K⁺当前缓冲区组成(毫米):5氯化钾,1 MgCl₂140氯化钠,10玫瑰,CaCl 10 d -葡萄糖,1₂0.2 CdCl₂,pH值为7.4。吸管的解决方案包括(毫米):130谷氨酸钾,20氯化钾,5 EGTA MgCl 5氯化钠,1₂,10个玫瑰,pH值为7.4。电容的面积估计通过集成电容瞬态后10 mV一步电压从一个持有的潜在(HP)−80 mV。测量电流除以细胞电容为正常细胞大小变化在正常和肥大心肌细胞之间。心肌细胞被刺激使用pClamp 9.0软件(美国加州分子设备)连接到一个Axopatch 200 b放大器通过A / D转换器(Digidata1320A;分子器件、美国加州))。由此产生的离子电流是显示在一个存储示波器和计算机分析pClamp 9.0。所有膜片钳实验在室温下进行(20 - 22°C)。所有的解决方案都是透过一个0.22μm过滤器。我的电压依赖性_诱导激活研究获取数据各自的电流电压(电流-电压)关系如下:350 ms step-voltages 10 mV增量之间−80 mV和40 + mV。稳态电流,测量结束时每个电流响应,绘制命令的函数的潜力。cromakalim(100年的影响μ米)的存在和缺乏格列本脲(5μ米)(美国质量Sigma-Aldrich)进行了分析。

2.5。统计分析

与K预处理的效果_{三磷酸腺苷}受体激动剂cromakalim和后处理K_{三磷酸腺苷}拮抗剂格列本脲在心室心脏细胞从老鼠受到volume-overloading相比sham-operated控制大鼠的心肌细胞的影响。每个膜电位的pA / pF值设定在重复测量方差分析比较的意义。

3所示。结果

表中的数据1在3周内支持发展肥大。sham-operated控制相比,volume-overloaded分流的老鼠表现出显著更大的绝对和相对心脏重量,正如我们先前所描述的,使用相同的方法显示显著增加左心室壁厚和中风体积没有射血分数的区别,相比sham-operated控制(11]。

数据1和2描绘了pA / pF 20 mV增量的膜电位从80−40 + mV展示基底的激活水平的显著差异sarcolemmal外向钾电流密度之间的控制和肥大心肌细胞。政府的具体K_{三磷酸腺苷}受体激动剂cromakalim诱导显著激活K_{三磷酸腺苷}基底以上在积极的膜电位控制心肌细胞,观察到阳性膜潜力最大的区别。这有效地阻止了激活后处理与特定的K_{三磷酸腺苷}拮抗剂格列本脲恢复电流密度的控制水平。治疗的肥大心肌细胞cromakalim导致外电流密度没有明显不同的控制和与格列本脲治疗后没有效果(图2)。这些政府cromakalim和格列本脲控制和肥大细胞没有产生任何重大的变化斜率电导g_诱导(分流术53.7±6.0 nS / pF与控制52.1±13.6 nS / pF)。

图3电流密度的礼物比较40 + mV作为控制的百分比值。cromakalim治疗增加电流密度显著高于对照组心肌细胞的控制价值但不过分生长的细胞。的格列本脲治疗后与维护控制有关的值。

4所示。讨论

4.1。K_{三磷酸腺苷}对立、心脏肥大和心脏衰竭

功能失调的K_{三磷酸腺苷}可以通过各种机制,导致心力衰竭可以通过阻止他们特定的拮抗剂研究格列本脲(13]。K的封锁_{三磷酸腺苷}与格列本脲可以模仿pressure-overloading的代谢失调影响引起的急性主动脉瓣收缩中观察到的基因敲除小鼠缺乏Kir6.2孔隙的K_{三磷酸腺苷}(10]。这一发现提出了一个要求功能K_{三磷酸腺苷}诱导代偿心脏肌细胞肥大和防止心室扩张和心脏衰竭。K的封锁_{三磷酸腺苷}与格列本脲也废除心脏边界区心肌抗心肌肥厚效果和postinfarction装修由激活K_{三磷酸腺苷}(14,15]。此外,格列本脲似乎抑制肥大与硫化氢治疗后心肌重塑的自发性高血压大鼠(16]。抑制Ca^{+ +}激活非选择性瞬时受体膜电位(TRPM4)频道,在各种实验模型的心脏肥大,也归因于K拮抗作用_{三磷酸腺苷}由格列本脲(17]。这些发现表明,K_{三磷酸腺苷}功能障碍可能是一个共同的病理生理特征形形色色的条件与心脏肥厚和心力衰竭。

4.2。K的行动_{三磷酸腺苷}拮抗剂格列本脲

格列本脲扭转sarcolemmal抗心肌肥厚的影响和线粒体K_{三磷酸腺苷}受体激动剂后心脏肌细胞肥大与腺苷酸受体的激活新生大鼠心室细胞(18]。格列本脲也引起有效的anti-hypertrophic影响氯甲苯噻嗪(19),普伐他汀(20.),和kr - 31378 (21)在不同实验模型的高血压心脏细胞。然而,在Langendorff准备使用常数灌注压力、格列本脲未能对抗一氧化碳的肥厚性影响(22]。这些发现表明一个重要区别一氧化碳和其他模型的心脏肥大可能会被报道,可辩解的一氧化碳对心肌细胞产生保护作用通过激活线粒体K_{三磷酸腺苷}(23]。此外,磺酰脲类线粒体K的结合位点_{三磷酸腺苷}心肌细胞的缺乏或不足的敏感性对格列本脲。

4.3。K的行动_{三磷酸腺苷}受体激动剂Cromakalim

尽管我们发现过分生长心室心肌细胞从volume-overloaded动物对K_{三磷酸腺苷}受体激动剂cromakalim, sham-operated控制动物的心肌细胞对cromakalim有反应。Cromakalim-induced sarcolemmal电流密度的增加可能会缩短心室动作电位。缩短心室动作电位应使心脏更容易心动过速,心脏压力的特点之一。此外,这个缩短代表一种适应性,适合改善收缩性降低的负面影响和潜在的低心输出量与心脏肥厚和心力衰竭。事实上,K的主要功能_{三磷酸腺苷}似乎是反应心脏压力(24]和缩短心脏动作电位的持续时间应该减少肌细胞Ca^{+ +}流入和收缩的力量,因此,要求ATP供应不足在肥厚性心脏细胞(25]。肥厚性心脏细胞也报道展览在营地的水平和变化β肾上腺素能受体的活动(26]。营磷酸二酯酶抑制心脏肥大(据报道,是有用的治疗27),从而表明高营活动可能抑制心脏肌细胞肥大。减少营地磷酸二酯酶的表达,增加肌细胞营水平,调节g蛋白耦合的敏感性β肾上腺素能受体在肥厚性心脏细胞(28]。此外,hyperpolarization-activated,循环nucleotide-gated电流,也被认为是由g蛋白耦合调制受体,是在过分生长心脏细胞(29日]。因此,结合K的影响_{三磷酸腺苷}介导的缩短动作电位和不应期应该促进β肾上腺素能调节心率作为策划的反应,可能由G-protein-coupled肾上腺素能受体,因此,保持心输出量在心脏肌细胞肥大。,在目前的研究中,过分生长心室心肌细胞从volume-overloaded动物被发现对K_{三磷酸腺苷}受体激动剂cromakalim表明这些细胞也可能对儿茶酚胺。据报道,事实上,cromakalim模仿腺苷的影响,使大鼠心室细胞由G (i)对受体激动剂者protein-dependent机制(30.]。

4.4。K的作用_{三磷酸腺苷}在心脏肥厚和心力衰竭的治疗

K的明显不敏感_{三磷酸腺苷}通道容量超负荷,我们老鼠心脏的描述表明,一些已经使用的治疗方法改善K的不良后果_{三磷酸腺苷}通道功能障碍可能,在某些病人的子集,是无效的。目前的方法包括激活K_{三磷酸腺苷}渠道的血管舒张剂nicorandil或pinacidil据报道,减弱心肌梗死大鼠的心室重构(15)和为保护内皮iptakalim pressure-overloaded老鼠(31日]。毫无疑问,未来的免疫疗法是基于新兴的证据表明,肿瘤坏死因子(tnf)是一种重要的体液中介K_{三磷酸腺苷}通道改造在心肌细胞肥大和心脏衰竭32]。一个更复杂的治疗方法包括胚胎干细胞政府心受到扩张型心肌病引起的K_{三磷酸腺苷}通道淘汰赛,据报道,产生一种蛋白质组概要说明改善心脏肥大,心脏衰竭(33]。举例来说,一个潜在的人类扩张型心肌病的有用的实验动物模型,一个进步的器官功能障碍综合征难治性传统疗法,与突变心脏K_{三磷酸腺苷}通道亚基,似乎是生产Kir6.2-knockout小鼠模型(34]。没有功能性K_{三磷酸腺苷}渠道似乎克服了左心室心外膜交付胚胎干细胞的报道扭转机电收缩功能障碍的表现,以及不适应的改造(34]。

5。结论

总之,使用aortocaval分流生产容量超负荷的鼠模型,以前可以产生补偿偏心心脏肥大(11,12),K_{三磷酸腺苷}拮抗剂格列本脲对K没有显著影响_{三磷酸腺苷}电流。这一发现截然不同的是,格列本脲的预期效果抵消cromakalim-induced增量在K_{三磷酸腺苷}电流的控制心肌细胞和模仿的不利影响心肌细胞动作电位延长,钙超载和ATP耗竭在K_{三磷酸腺苷}吉珥6.2孔隙敲除小鼠pressure-overloaded [10]。本研究的结果表明,假设什么似乎是一个标志着不敏感的sarcolemmal钾电流K_{三磷酸腺苷}对立的格列本脲可能导致更大的发病率和死亡率与容量超负荷(如主动脉瓣返流),而不是压力过载(如主动脉瓣狭窄)。这个假设似乎是支持的研究表明,主动脉瓣返流产生的症状和/或左心室收缩功能障碍以平均每年4.3%的速度突然死亡报道593年7患者,约1% (35]。主动脉瓣返流患者相比,突然死亡被认为是一种罕见的发生在主动脉瓣狭窄患者,每年估计不到1% (35]。限制的发展的重要性,左心室肥大心室扩张是通过串行纵向研究表明,患者主动脉瓣返流和收缩末期维度大于50毫米展出死亡,症状,和/或左心室功能障碍以平均每年19%的速度,但每年只有6%患者的左心室尺寸40毫米−50 mm患者和零左心室尺寸小于40毫米(36]。这些发现表明,在主动脉瓣返流患者的一个子集,自适应心肌细胞肥大的影响可能有限,也许不正确的K_{三磷酸腺苷},类似于volume-overloaded老鼠在目前的研究表现出迟钝的K_{三磷酸腺苷}受体激动剂和拮抗剂cromakalim和格列本脲。

利益冲突

作者没有利益冲突的报告。

承认

本文的部分支持由赠款GM08016-38美国/美国国家卫生研究院,2 g12 RR003048 RCMI,研究基础设施,NCRR / NIH和SNRP g·e·哈达德。

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