PU.1和造血的细胞命运:剂量问题

文摘

ETS家族转录因子PU.1是造血的分化的主要监管机构。其表达式是动态控制整个造血作用为了直接适当的血统规范。阐明生物PU.1已被证明具有挑战性的角色。本文将讨论一系列实验细胞系和突变和转基因小鼠模型的增强我们的知识的机制PU.1驱动器lineage-specific分化在造血作用。

1。介绍

造血作用的范围是一个终身的过程,生成血细胞类型表现出不同的和专门的功能。转录因子发挥重要作用在这个复杂和高度策划过程中,针对多功能造血干细胞(hsc)家族承诺通过调节lineage-specific基因表达,增殖,分化。ETS家族成员PU.1就是这样的一个转录因子

PU.1基因最初是被作为脾的前病毒整合位点集中形成病毒(SFFV) erythroleukaemias [1]。SFFV融入PU.1轨迹会导致增加PU.1转录和随后erythroleukaemic转换。此后出现PU.1的主要造血的监管机构之一,与一个特定的角色在指挥分化在骨髓和淋巴通路(2]。几个PU.1零和突变鼠标线已经生成并表现出不同的表型的性质取决于PU.1缺陷(3]。PU.1基因敲除小鼠屈服于新生儿死亡并显示明显缺乏髓细胞、T细胞和B细胞(4,5]。红细胞生成也改变了胎儿肝脏的PU.1零小鼠红细胞祖细胞过早显示减少自我更新能力和分化倾向(6]。

PU.1因此造血作用的关键在许多方面指导和整合,其表达波动动态地在各种造血的分化途径(图1)。重要的是差异化的监管PU.1不仅仅是通过“表达存在与否”机制,而是存在剂量依赖的相关性的影响。例如,PU.1低的表达在长期重组(LT)肝星状细胞但上升随着这些祖细胞越来越血统限制并形成前体细胞称为常见的髓系祖细胞(cmp)和常见淋巴祖细胞(CLPs后续)。在进一步的谱系分化和成熟,PU.1成熟血细胞的表达在不同水平,高水平比B细胞和巨噬细胞中发现的低水平在成熟红细胞细胞,巨核细胞和T细胞(7- - - - - -9]。此外,不仅是PU.1各种造血的细胞差异表达,而且血统规范是敏感,执导,不同剂量的PU.1区分祖细胞。此外,不恰当的表达PU.1在特定造血的细胞可能导致进展期转换,如t细胞淋巴瘤,如前所述,erythroleukaemias [10,11]。

本文PU.1不同不同的表达模式如何坚定的前兆,这是决定细胞命运。PU.1和其他敌对的造血的监管机构之间的相互作用也将被讨论。

2。PU.1水平重要指导造血祖细胞的命运

PU.1表达肝星状细胞是重要的对他们的自我更新和发展到通过和CLPs后续12]。这两个祖池然后进一步分化形成成熟的血液细胞包括巨核细胞,红细胞(红血球),中性粒细胞和巨噬细胞(所有CMP派生),B和T细胞(CLP派生(图)1)。Iwasaki等人表明,去除PU.1表达式结果在HSC数量的下降一个数量级,CMPs CLPs后续和CMP后代gmp (granulocyte-monocyte祖细胞;图1PU.1敲除胎儿肝脏(中)都检测不出来。12]。这些造血的缺陷细胞自治PU.1 null肝星状细胞不能产生粒状或骨髓殖民地时讲究的在体外(12,13]。同样,在竞争的重新化验,PU.1淘汰赛胎儿肝脏肝星状细胞,注入致命辐照难以觉察的老鼠在外周血和低的数字被发现在骨髓(BM)未能产生单核细胞和B和T淋巴细胞(12,14,15]。有趣的是,组祖细胞(议员)的形成,然而,仍然完好无损在PU.1基因敲除小鼠(12]。议员们通常被认为仅从cmp的出现(图1)。然而,缺乏通过和大量的欧洲议会议员PU.1 null老鼠表明,欧洲议会议员可能绕过CMP直接从肝星状细胞和发展阶段,假设所支持的其他几个研究[16- - - - - -19]。综上所述,这些数据表明,PU.1至关重要肝星状细胞的正常发育成CMPs和CLPs后续生产但可有可无的议员。

为了进一步探索PU.1在造血的血统的作用,研究使用记者执行系统的绿色荧光蛋白(GFP)已经撞到了PU.1轨迹允许其表达模式在造血的分化(被跟踪6- - - - - -8,12]。在检测到低水平的PU.1 LT-HSCs(林⁻本来就⁺c - kit⁺CD34⁻),它的表达增加这些细胞成为多能祖细胞mmp;林⁻本来就⁺c - kit⁺CD34⁺),随后发展为cmp和CLPs后续[7,12,20.]。在这个阶段,水平允许PU.1表达式是决定性的进展对骨髓或淋巴血统(21,22]。培养PU.1^{+ /−}胎儿肝脏祖细胞(林⁻)-细胞因子对淋巴细胞增殖主要生成pro-B-cells有利,而过度的PU.1这些细胞急剧倾斜的承诺向骨髓血统和结果在巨噬细胞显著增加产量(2]。因此,高PU.1表达促进巨噬细胞生成,而下级对b细胞发育很重要。与此一致的是,PU.1水平高出估计大约8倍相比,巨噬细胞B细胞(2,8]。

PU.1不仅影响mpp myeloid-lymphoid决定的,而且调节的潜在的分化途径CMPs CLPs后续可以提交。例如,微调CMPs PU.1水平是很重要的对议员或gmp指导分化。PU.1表达高水平的gmp和指导承诺对嗜中性粒细胞和单核细胞谱系。相比之下,在欧洲议会议员PU.1表达下调,这对巨核细胞,红细胞表面的发展至关重要7,8,20.]。内淋巴通路,CLPs后续形成B细胞和T细胞的分化伴随着PU.1水平,减少和PU.1进一步使T细胞培养。相反,PU.1表达式在B细胞逐渐增加成熟,尽管不是在某种程度上观察到巨噬细胞(2,7,8]。集体在一起,这些数据说明的重要性PU.1维护HSC池和指挥分化的骨髓和淋巴通路。PU.1的角色在特定的谱系分化程序现在将更详细地讨论。

3所示。PU.1是负的红细胞生成的监管机构

Downregulation PU.1表达式的议员对红细胞分化很重要。低水平的月初PU.1红细胞前体是必不可少的对他们进行扩散之前晚期分化成红细胞表面。使用PU.1零小鼠模型、背部等人表明,从这些小鼠红细胞细胞过早区分,易受细胞凋亡6]。生成的另一个有趣的转基因模型Tavitian集团过度表现PU.1造血的血统除了T细胞(11]。这导致脾增生和贫血在大约一半的转基因小鼠,爆炸的特点是大量的不成熟细胞和差haemoglobinised成红血球细胞。相应的表型从这两个转基因产品互为补充。而在正常生理条件下PU.1表达式允许终端分化成红血球细胞减少,持久的表达PU.1 Tavitian的鼠标线导致一块成熟的群体不成熟成红血球细胞(11,20.,23]。相反,消除PU.1导致过早分化的细胞。

事实上,几组明显证明这一点上利用广泛采用梅尔小鼠红白血病细胞株。这个细胞系来源于朋友病毒感染小鼠的SFFV组件集成到Spi-1 / PU。1轨迹和转录激活的基因,导致成红血球细胞转换(1,24]。梅尔细胞表现出异位PU.1表达式,在成红血球细胞阶段被逮捕并接受持续增殖没有分化(25,26]。治疗与化学制剂如DMSO(二甲亚砜)或HMBA(环己烷bisacetamide)导致增长逮捕,红细胞分化,和血红蛋白的生产,以及相应减少PU.1表达式(27,28]。减少PU.1表达式对这些细胞的分化是至关重要的。强制表达PU.1梅尔抑制DMSO HMBA-induced分化,而沉默PU.1在这些细胞已被证明是足以推动终端分化无化学诱导物(25,27- - - - - -29日]。

PU.1从而促进红细胞细胞增殖和防止分化。有人提出一个机制PU.1这是通过调节控制器的细胞周期25]。PU.1直接激活表达Cdk6(细胞周期蛋白依赖性激酶6),一个细胞周期G1阶段特定激酶抑制梅尔细胞分化[25,30.]。Cdk6同事与D-cyclins调节细胞周期G1期,进展和PU.1一样,Cdk6由表达观察增殖梅尔(30.]。PU.1结果差别化学感应后,对这些Cdk6含量下降,因此逮捕扩散和允许分化。

另一个建立机制PU.1抑制红细胞分化,与红细胞监管者Gata-1对抗。这两个转录因子相互起到相反作用,和之间的相互作用这两个主监管机构用于cmp有助于决定提交对骨髓或红细胞血统(31日,32]。PU.1与Gata-1和防止其转录活性,相反,Gata-1抑制PU.1函数通过扰乱其交互共激活剂c-Jun [32- - - - - -34]。因此,这些数据都表明,PU.1抑制红细胞分化通过上调Cdk6促进增殖和与主红细胞监管者Gata-1。这也可能解释为什么PU.1表达式必须下调在红细胞生成允许红细胞表面的正常生产。

4所示。PU.1主髓调节器

中性粒细胞和单核细胞都来自gmp。对这两种细胞分化命运高度依赖PU.1 [7,8]。多个基因敲除模型演示了在骨髓形成PU.1的重要性;废除PU.1导致明显缺乏通过缺陷粒细胞嗜中性粒细胞生产,缺乏成熟的巨噬细胞(4,5,12,35]。因为PU.1绝对需要在早期骨髓形成在CMP阶段,问题已经问是否可有可无的一次细胞致力于CMP通路。在回答这个,Iwasaki等人纯化PU.1零CMPs和gmp条件基因敲除小鼠骨髓殖民地文化形式和评估他们的能力(12]。CMPs和gmp被发现无法为成熟骨髓分数,表明PU.1进一步要求承诺后骨髓血统促进分化生成粒细胞和巨噬细胞。PU.1已经被证明能够使细胞致力于应对各种各样的骨髓生长因子通过调节一系列myeloid-specific基因的表达,包括细胞因子受体粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子受体α(GM-CSFRα),granulocyte-CSFR (G-CSFR) macrophage-CSFR (M-CSFR)和白介素受体α(IL-7Rα)[36,37]。

4.1。调节巨噬细胞和中性粒细胞生产

主髓调节器,PU.1不仅调节GMP发展还将分化途径引起中性粒细胞和巨噬细胞。再次,精确地控制PU.1水平达到要求直接这些不同的分化程序。不同剂量的PU.1表达达到调节不同的监管网络涉及许多lineage-specific转录因子如Egr-2(早期增长response-2), Gfi-1(生长因子independent-1)和C / ebpα(CCAAT enhancer-binding蛋白质α)[21,38,39]。

使用诱导转基因骨髓细胞株允许高或低水平的PU.1 Laslo等人发现,低表达PU.1激活巨噬细胞和中性粒细胞的混合血统基因(39]。当PU.1水平超过某个阈值,这诱发Egr-2的表达和转录阻遏Nab-2。一起,Egr-2 Nab-2压制Gfi-1的表达,转录因子,促进中性粒细胞的分化。这导致中性粒细胞基因的沉默和促进巨噬细胞分化21,39]。PU.1从而间接压制Gfi-1表达和相反,PU.1水平升高Gfi-1基因敲除小鼠(21]。类似于Gata-1和PU.1激怒对方的功能myeloid-erythroid决定通过看来Gfi-1和PU.1负调节彼此的表达确定macrophage-neutrophil决定gmp (21]。

像Gfi-1,中性粒细胞转录因子C / ebpα也表达了骨髓细胞和抵销PU.1中性粒细胞分化的直接。达尔等人表明造血祖细胞表达高水平的诱导PU.1主要发展成巨噬细胞在培养IL-3 (interleukin-3) [38]。然而,当这些细胞用g - csf(促进粒细胞发展)预处理PU.1感应之前,他们显示一个upregulation C / ebpα而形成中性粒细胞。因此,可以推断,在gmp PU.1水平较低,Gfi-1和C / ebp的表达α足以抵销PU.1函数通过抑制巨噬细胞基因和促进中性粒细胞的发展。相反,当家族承诺是针对巨噬细胞发展,PU.1表达式是调节克服监管机构由两个中性粒细胞的对抗。

5。淋巴细胞增殖的调控:PU.1 b细胞和t细胞成熟

除了主要的骨髓调节器,PU.1也已被证明能够调节淋巴细胞增殖,产生的过程B细胞和T细胞。PU.1突变小鼠表现出B和T细胞的损失隔间和发展致命的败血症出生2天内由于缺乏成熟和功能的免疫细胞(5,35]。研究调查的模式PU.1表达式使用GFP-reporter老鼠显示PU.1水平增加随着b细胞的成熟,而PU.1是完全沉默在成熟的T细胞(7,8]。尽管要求PU.1 b细胞生产,其表达式是可有可无的一旦致力于淋巴祖细胞谱系所揭示的Iwasaki et al。12]。PU.1零CLPs后续生成B细胞和B细胞的基因表达在类似水平的野生型CLPs后续文化。在活的有机体内后,有针对性的删除PU.1 pre-B-cell阶段不破坏免疫球蛋白表达或细胞的反应不同的促有丝分裂的药物。这表明PU.1不是必不可少的b细胞成熟一旦CLP的定向祖细胞阶段。一个可能的解释是,ETS转录因子家族的其他成员,如Spi-B可能有功能冗余PU.1在B细胞(40,41]。类似于在B细胞,PU.1只是要求对t细胞在CLP早期阶段的一代。一旦细胞发展pro-T-cells, PU.1表达式是戏剧性地沉默。沉默的PU.1需要T细胞成熟和事实上,被迫过度PU.1导致增长逮捕和T细胞成熟块(42]。

6。是剂量依赖性的监管和发病机理

很明显,精确PU.1表达水平在不同阶段内造血的血统是至关重要的在指导适当的分化和细胞命运的承诺(图1)。Hypomorphic鼠标线表达不同剂量的PU.1特别有助于提供一个更好地了解如何PU.1激活和压制特定的基因集。的PU.1^BN和PU.1^Blac老鼠估计表达大约20%(“高”浓度)和2%(低浓度)PU.1与野生型小鼠相比,分别,22,35]。通过执行PU.1微阵列^BN,PU.1^Blac,PU.1^−−/骨髓细胞株,表明PU.1可以调节其目标在四个不同的模式(22]。一些目标基因被激活或压抑同样“高”和“低”PU.1浓度;别人只激活或压抑的“高”或“低”的水平PU.1但不是两个,最后的目标可以激活或抑制PU.1剂量依赖性的方式,也就是说,他们的转录调控的程度取决于PU.1水平。目标是压抑在这种“梯度”的方式包括红细胞和T-cell-specific基因,而基因被激活包括骨髓的基因。这说明了依赖PU.1水平的规定这些lineage-specific基因,可能在一定程度上解释了为什么PU.1表达变化在某些细胞类型在特定阶段的造血作用。

事实上,这种微妙的表达控制中断时,不同造血的监管机构之间的平衡是心烦意乱,而且在许多情况下,这将导致致癌的转换(11,33,43]。一个著名的例子是PU.1 SFFV-induced转录激活的朋友病毒感染小鼠急性erythroleukaemia发展(1]。在这种情况下,高水平的干扰PU.1之间的化学计量学和Gata-1 PU.1表达式。张等人显示由EMSA(电泳迁移率改变分析)PU.1直接与Gata-1 DNA识别主题从而阻止其DNA结合活性(33,34]。Gata-1 transactivation通常促进正常红细胞分化从而抑制并允许erythroleukaemic变换(33,44]。研究也显示,删除−14 kb上游监管区域(保证)减少PU.1表达80%小鼠和导致急性髓系白血病(AML)和t细胞淋巴瘤(10,13]。这些老鼠有一个积累的成熟的成髓细胞和中性粒细胞在骨髓和脾脏伴随着增加外周血的不成熟的白细胞数量。持久PU.1表达式也导致早期t细胞祖细胞的转化,后来发展成积极淋巴瘤(10]。最后,一系列PU.1突变已被证明与AML在人类43]。这些突变被认为废除PU.1函数的机制,例如,通过减少其dna结合蛋白能力或通过扰乱与coregulators或其他转录因子的相互作用。不过,其他一些团体的努力,未能证明PU.1突变与AML [45- - - - - -47),这表明突变确定在米勒的研究可能与疾病的罕见的子集。尽管如此,这并不排除这种可能性PU.1 haploinsufficiency能促进人类leukaemogenesis,进一步强调保持精确的重要性PU.1在造血的细胞表达水平。

7所示。结论

通过研究各种转基因小鼠模型和细胞系,PU.1已经成为造血作用的主要监管机构。PU.1是精美的表达和动态控制整个各种造血的分化途径。精确PU.1直接细胞命运通过调节基因表达水平分级的方式与其他造血的监管机构的功能,比如Gata-1。令人不安的正常表达模式PU.1造血的细胞会导致扭曲血统的承诺和在某些情况下,肿瘤形成。事实上,PU.1 haploinsufficiency一直在与AML人类。理解PU.1和其他因素的机制调节造血的分化具有十分重要的意义,因为操纵这些因素可能提供一种治疗选择的治疗白血病和其他造血的障碍。

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