还存在效应和白血病

文摘

还存在,一个家庭aspartate-specific半胱氨酸蛋白酶,在细胞凋亡中发挥重要作用和各种生理和病理过程。十四哺乳动物还存在已确定,可以分为两组:还存在还存在炎症和凋亡。结构和功能的基础上,还存在凋亡进一步分为启动程序/顶端还存在(caspase-2 8 9, -10)和效应/刽子手还存在(caspase-3、6和7)。在本文中,我们讨论我们所学到的个体效应的作用在调节凋亡和半胱天冬酶nonapoptotic事件,特别强调leukemia-specific癌基因蛋白与效应还存在。

1。介绍

最初的调查显示,CED-3和CED-4基因发挥重要作用在启动或执行模型的细胞死亡程序在开发生物线虫秀丽线虫(秀丽隐杆线虫)。进一步研究建议CED-3作为半胱氨酸蛋白酶在控制的程序性细胞死亡在秀丽隐杆线虫,和秀丽隐杆线虫CED-3蛋白是人类interleukin-1相似β(il - 1β)转换酶(冰)基因,一种半胱氨酸蛋白酶,可以打通il - 1的31 kD不活跃的前兆β生成细胞因子的活性形式。过度的冰(目前名为caspase-1)足以诱导哺乳动物细胞程序性细胞死亡,这表明CED-3 /冰基因家族的成员函数可能在脊椎动物细胞程序性死亡(1]。这种鼓励,到目前为止14哺乳动物细胞凋亡蛋白酶家族成员已确定(2]。一般来说,半胱天冬酶呈现不活跃的发酵菌的细胞内,由可变长度的氨基端prodomain,大亚基(p20),短链接器主题,小亚基(p10)。为了应对凋亡刺激,通过蛋白水解酶原被激活处理特定的天冬酰胺残留位于prodomain,导致活动的形式还存在的一代(p20)₂——(p10)₂heterotetramer。活动还存在解理随后启动细胞凋亡和炎症反应的特定底物(2,3]。半胱天冬酶家族结构和功能的基础上,可以分为三类。还存在轴承大prodomains还存在炎症(caspase-1, 4、5、-11、-12、-13和-14年)和引发剂/顶端/上游还存在细胞凋亡(caspase-2 8 9, -10),同时还存在较短prodomains效应/刽子手还存在/下游(caspase-3、6和7)。细胞的效应还存在执行实际的破坏,proteolytically激活启动细胞凋亡蛋白酶级联的顶端还存在。半胱天冬酶发酵菌可以通过所谓的外在途径激活procaspases-8死亡受体信号复杂,-10年,并通过apoptosome内在mitochondria-mediated通路作为procaspase-9激活复杂。此外,还也可以激活granzyme B-mediated和内质网(ER) stress-mediated通路(2- - - - - -4]。

刽子手还和引发剂还具有不同的机制activation-cleavage刽子手和cleavage-independent二聚的发起者(5]。刽子手还存在结构上的细胞内活性的二聚体,需要内解理interdomain激活链接。相比之下,还存在引发剂存在的发酵菌活性单体和二聚作用需要被激活。值得注意的是,激活独立于乳沟,这不同于共同机制的刽子手还和大多数其他蛋白酶发酵菌。在激活效应还存在执行其特定的死亡信号通过解理基质导致激活其他破坏性的酶,如dna或退化的结构和细胞内信号蛋白。作为特定的半胱氨酸蛋白酶,还通常承认XXXD, four-amino-acid主题与天冬酰胺作为c端残留和裂开的网站。到目前为止,超过390半胱天冬酶底物已确定,包括许多leukemia-specific蛋白质(将在稍后讨论5- - - - - -8]。

2。Caspase-3

人类caspase-3基因同源性,秀丽隐杆线虫CED-3基因,编码一个32 kDa蛋白质,并于1994年第一只克隆人类Jurkat t淋巴球[9]。广泛的研究已经确定了caspase-3作为主要的效应细胞凋亡蛋白酶在大多数哺乳动物细胞包括白血病细胞(10]。最近,caspase-3已被证实能扮演重要的角色在决定细胞敏感性不同的凋亡刺激,包括阿霉素(11),依托泊苷(11)、顺铂(12]。此外,caspase-3参与许多nonapoptotic事件包括前脑扩散细胞,角质细胞和b细胞MHC II表达式和树突状细胞成熟,神经干细胞的分化成肌细胞,成骨细胞,血小板,成红血球细胞,晶状体上皮细胞(13- - - - - -22]。Caspase-3-dificient老鼠表现出毒株特异性表型。例如,caspase-3-deficient 129 x1 / SvJ老鼠产前致命和表现出显著的神经前体细胞扩张和exencephaly。相比之下,caspase-3-deficient C57BL / 6小鼠是可行的,肥沃,显示没有明显的大脑病理学(23,24]。

3所示。Caspase-7

Caspase-7独立克隆是ICE-LAP3、Mch3 CMH-1在三个不同的实验室。由于结构的高相似度(58%)和底物特异性和caspase-3 caspase-7一直被视为功能冗余与caspase-3 [25]。事实上,类似于caspase-3 caspase-7-deficient在C57BL / 6小鼠的背景有一个正常的寿命和显示明显的凋亡表型。然而,老鼠缺乏caspase-3和7在同一应变出生后不久死去,支持的功能冗余还存在这两个在胚胎发生(24,26]。更有趣的是,一些研究使用提取系统或游离caspase-7-deficient老鼠显示caspase-7还执行不同的专业角色在典型的细胞凋亡,ER应激通路,和炎症反应25,27- - - - - -29日]。例如,沃尔什等人筛选20个不同的纯化基质,发现其中12个包括报价、x连锁IAP (XIAP) gelsolin,和caspase-6优先caspase-3劈裂,而一个(cochaperone p23)更容易蛋白水解处理caspase-7 [27]。

4所示。Caspase-6

Caspase-6不如caspases-3广泛研究和7,但被认为是一个效应基于其短prodomain和interdomain乳沟激活半胱天冬酶机制(5]。Caspase-6基板包括一个广泛的蛋白质参与细胞周期、生存,或开发,如SATB1 p27Kip1、Notch1 AP-2α,核纤层蛋白A, Akt, 5-lipoxygenase [30.- - - - - -37]。Caspase-6-deficient小鼠正常发育,而且只有温和抵抗anti-Fas-induced凋亡(38]。有趣的是,caspase-6已经证明nonapoptotic过程中扮演关键的角色包括b细胞激活和分化、轴突退化,人类胃和结肠直肠癌癌发展(37,39,40]。

5。Leukemia-Associated融合蛋白的基质效应还存在

自诺维尔和亨格福特发现费城染色体来自(9;22)在慢性粒细胞白血病(CML) 1960年,染色体畸变吸引了癌症细胞遗传学领域的关注,尤其是在血液恶性肿瘤(41,42]。迄今为止,超过500人已确定在白血病复发性染色体畸变频率高得多的比实体肿瘤(43]。染色体易位是最常发生的,在所有的染色体特征干扰。例如,RUNX1基因,位于21号染色体的时候和明确的造血作用的关键调节器,已被确定在17个易位在分子水平上(44]。subtype-specific染色体易位的发生在白血病强烈表明,这些畸变致癌作用的过程中发挥了重要的作用。此外,染色体易位也用作白血病诊断和治疗标记(45,46]。基于这些融合蛋白的重要作用的起始和发展特定的白血病,drug-triggered融合蛋白抑制或退化已被证明是一个成功的策略治疗白血病。的利益,除了泛素化,证明了普遍的融合蛋白作为caspase-3基质降解,包括白血病α、AML1-ETO bcr - abl和TAF15-CIZ / NMP4 [8,47- - - - - -49]。更重要的是,而不是仅仅一个围观者凋亡效应,这些融合蛋白的蛋白水解作用的半胱天冬酶主要参与细胞分化和增殖等nonapoptotic事件。这提供了一个新的机制和潜在可能有助于开发新策略来治愈白血病融合蛋白质有关。

5.1。白血病α

染色体易位(15、17)(如;温度系数)在急性早幼粒细胞白血病(APL)患者的98%,以终端分化的骨髓细胞发展(45,50,51]。这种易位并举早幼粒细胞白血病(PML) 15号染色体上的基因与视黄酸受体α(RARα17号染色体上)基因在白血病的表现和结果α融合蛋白在造血骨髓细胞。这经常发生融合蛋白启动APL作为干扰基因的转录抑制因子参与细胞分化、细胞凋亡和自我更新50,52,53]。两个治疗药物在临床使用APL, all-transretinoic酸(ATRA)和三氧化二砷(₂O₃)可以针对白血病α和诱导白血病α通过ubiquitin-proteasome途径降解,导致一个完整的缓解白血病细胞的分化和凋亡(54- - - - - -56]。早些时候,神经等人发现白血病α由caspase-3-like裂解活性诱导ATRA治疗和确认天冬氨酸522在吗α螺旋区域的PML组件作为caspase-3裂解位点。有趣的是,抑制半胱天冬酶活性可以防止维甲酸(RA)诱发白血病α降解而不损害RA-induced分化,表明APL细胞可能在白血病的存在进行分化α表达式[49]。这些发现符合最近的数据表明除了降低白血病α,ATRA可以诱发白血病的一个开关α活动从抑制因子的激活骨髓分化,可能通过触发其转录激活功能在特定RA-target基因(57- - - - - -59]。作者提出,白血病恶化的另一个潜在的贡献α由caspase-3离开RARα组件的完整和协调RA-dependent转录自主要的半胱天冬酶裂解位点定位在PML组件内的融合蛋白49]。综上所述,乳沟的白血病的作用α由caspase-3 ATRA-induced APL分化中发挥重要作用。

5.2。AML1-ETO

染色体易位(8;21)(如;如)首先确定了珍妮特博士1973年罗利在白血病患者样本的分析。它是最常发生在急性髓系白血病(AML)基因异常,确定在15 - 20%的AML患者和40%以上的病例AML-M2亚型和罕见的M0, M1, M4 French-American-British亚型的分类(60,61年]。这易位导致AML1-ETO融合转录因子的表达是由前177个氨基酸的AML1 / RUNX1和几乎整个埃托奥(也称为RUNX1T1或MTG8)的蛋白质。该融合蛋白显示两个函数,因为它不仅块分化,而且诱发增长逮捕和白血病细胞的凋亡易感性62年- - - - - -64年]。类似于白血病αapoptosis-independent和端依赖AML1-ETO退化已报告(48,56,65年- - - - - -68年),但AML1-ETO退化的确切机制和生物学意义还不太清楚。最近,我们发现AML1-ETO赋予白血病细胞易受外在和内在的细胞凋亡和提供直接证据显示AML1-ETO caspase-3衬底。定点诱变分析映射两个天冬氨酸(TMPD^188年和LLLD^368年组件作为caspase-3-targeted网站)在埃托奥AML1-ETO序列。更有趣的是,蛋白水解乳沟AML1-ETO apoptosis-enhancing AML1-ETO至关重要的效应蛋白因为双突变天冬氨酸在188年和368年废除了apoptosis-amplified AML1-ETO完全,虽然表情caspase-3-cleaved AML1-ETO c端片段足以提高凋亡敏感性[48]。

AML AML1-ETO有助于发展的机制并不明确。唯一的表达AML1-ETO未能生成各小鼠白血病转基因模型,表明可能需要额外的基因事件AML1-ETO-positive细胞采用引起白血病的行为(69年]。因为全身AML1-ETO对细胞凋亡的影响不支持白血病生成,我们建议突变caspase-3-targeted网站会导致apoptosis-enhancing效应可能存在的废除(8;21)阳性AML患者。事实上,一个未知的拼接变体的成绩单AML1-ETO (AML1-ETO9a) AML患者编码c端截断AML1-ETO蛋白质,这可能引发白血病小鼠逆转录病毒transduction-transplantation模型的快速发展,已被确认的AML患者(70年]。

5.3。bcr - abl

费城染色体,从而从之间的相互易位染色体9 q34 22 q11,生成一个190或210 kda bcr - abl融合蛋白确定在95%以上的慢性粒细胞白血病(CML)和一半的成人急性淋巴细胞白血病(ALL)患者(41,71年- - - - - -73年]。bcr - abl的癌蛋白是一个既定的活跃的酪氨酸激酶,赋予白血病细胞生长优势。此外,白血病细胞表达bcr - abl显示抗细胞凋亡,缺乏细胞粘附,并逮捕了分化73年- - - - - -76年]。类似于白血病αbcr - abl的差别,对这些被观察到在白血病细胞的分化,但机制在很大程度上仍是未知的77年,78年]。最近,使用K562细胞系转染热敏p53的突变,栓组表明p53诱导K562细胞红细胞分化所需的半胱天冬酶活动,导致C-ABL的乳沟和bcr - abl酪氨酸激酶在缺乏细胞凋亡(47]。在体外实验表明,C-ABL和bcr - abl蛋白目标caspase-3和7但不是caspase-6和8。有趣的是,尽管C-ABL和bcr - abl蛋白可以检测到细胞核和细胞质/细胞骨架,核池优先裂解bcr - abl和C-ABL蛋白质的半胱天冬酶(s)在K562细胞p53表达之后,建议只针对蛋白质存在于特定位置退化(47]。

bcr - abl激酶在白血病生成促进它的中心作用作为药物筛选的理想目标治疗CML的试图减少bcr - abl成绩单和/或抑制酪氨酸激酶活性。甲磺酸伊马替尼(格列卫,sti - 571),这一块的绑定ATP激活酪氨酸激酶和允许白血病细胞分化和凋亡,已经彻底改变了治疗CML [79年]。然而,发展阻力对伊马替尼是一个很大的局限性,尤其是在治疗CML晚期(46]。耐药机制包括bcr - ABL基因的超表达bcr - ABL和放大,获得额外的基因改变,和点突变干扰伊马替尼的ABL激酶结构域绑定(80年,81年]。最近,bcr - abl可变剪接被描述在相当数量的CML病人和被认为是一个常见的耐药机制82年- - - - - -84年]。马等人描述几个小说由于基因突变而导致的bcr - ABL截断激酶结构域内的不同长度,导致突变体失踪ABL c端核本地化信号(NLS), DNA和actin-binding (DB和AB)域,分别为(84年]。怎么这些截断发生及其贡献耐药性值得进一步调查。值得注意的是,在序列DTAD乳沟,bcr - abl序列中的caspase-3-targeted网站之一,将释放52-kDa片段,保留激酶域(47]。这些新发现的激酶结构域截断可能提供了一个新颖的机制与耐药有关,是由于刽子手半胱天冬酶的活动。

5.4。TAF15-CIZ / NMP4

TAF15属于DNA和rna结合蛋白家族,称为场效应晶体管(也叫春节)家族,包括TLS /付脂肪肉瘤(转移),EWSR1(尤因肉瘤),和TAF15。场效应晶体管的家庭成员参与转录激活,信使rna /微处理和维护基因组完整性的8,85年,86年]。更有趣的是,场效应晶体管的融合蛋白质各种转录因子(即。,ERG, ATFI, CHOP, FLI-I) has been found in multiple human malignancies including leukemia and solid tumors. Recently, a chromosomal translocation at(12、17)(p13; q11)或其变体(12、22)(p13; q12)导致的重排EWSR1或TAF15转录因子CIZ / NMP4 (Cas-interacting锌指蛋白/核基质蛋白4)被发现在AML87年]。此外,TAF15-CIZ融合蛋白和野生型TAF15被caspases-3裂解和7演示了体外和体外。还存在这两种识别的裂解位点^106年DQPD / Y^110年(8]。由于缺乏理解TAF15-CIZ融合蛋白的功能和意义的乳沟caspase-3/7在很大程度上是未知的。有趣的是,v - src激酶可以使磷酸化TAF15和TAF15-CIZ地区包含半胱天冬酶裂解位点导致的乳沟块。因此,假定增加抗蛋白水解作用引起的磷酸化TAF15-CIZ可能有利的癌细胞,导致白血病生成(8,88年]。

6。效应还在白血病治疗预后标记

的主要效应细胞死亡,caspase-3表达式/活动涉及的预测生存在AML和所有89年,90年]。然而,迄今为止的结果是有争议的,半胱天冬酶水平白血病的临床意义仍然是模糊的。使用定量免疫印迹分析,Estrov等人未激活的水平测量caspase-2, 3和激活(裂解)caspase-3 185名新诊断的AML患者的外周血。他们报告说,高水平的procaspase-2和procaspase-3表示贫穷的生存,而高水平的裂解caspase-3与良好的预后相关,尽管只是一个边际意义(89年]。相比之下,大多数其他研究产生了负面数据关于caspase-3水平和生存之间的关系。例如,坎波斯等人观察到没有关系procaspase-2或procaspase-3 AML患者治疗的临床反应评估的流式细胞术(91年]。Svingen等人也报道procaspase-2水平或procaspase-3骨髓样本未能与AML患者对化疗的反应(92年]。除了关注蛋白质水平,刘等人发现外周血的白血病患儿caspase-3活动之前,和之后,开始化疗。他们没有发现与临床反应但caspase-3之间的显著相关活动在第一个24小时后化疗和活动在6小时和2493年]。

7所示。作为治疗目标效应还存在

白血病和其他癌症细胞的一个标志性特征是能够逃避凋亡,与化疗抵抗。因此,有巨大的努力开发新的分子,能激活肿瘤细胞中的凋亡程序。到目前为止,许多化合物/肽抗体针对各种各样的apoptosis-related分子正在探索在临床前和临床水平。例如,小分子/反义寡核苷酸目标bcl - 2, XIAP和存活素和抗体这一目标死亡受体已经被美国食品及药物管理局批准的临床试验(4,94年]。

一个潜在的战略涉及到自然细胞半胱天冬酶抑制剂如XIAP的调制,幸存,c-FLIP, Smac [95年- - - - - -97年]。例如,XIAP IAP(凋亡抑制剂)家族中的一员,是一种天然的半胱天冬酶的抑制剂,能具体地绑定到活动网站caspase-3和caspase-9 7或二聚体界面。XIAP反义寡核苷酸变化与释放caspase-3活动影响已经进入第一阶段临床试验在癌症治疗4,94年,98年]。

另一个有前途的战略是设计或发现小分子化合物直接激活效应还存在。因为还存在的激活效应,尤其是caspase-3,最终参与凋亡事件,大多数分子直接目标效应还将是理想的候选药物。然而,这将是极其困难的考虑其特定生理激活机制还存在需要顶端的乳沟。有趣的是,筛选后大约20500种化合物,推杆等人确定起始位点(procaspase-activating化合物1),一个小的分子可以直接激活procaspase-3在体外和诱导结肠癌细胞凋亡的主要细胞。它也能导致增长逮捕肿瘤在小鼠肿瘤模型99年]。虽然起始位点是否激活caspase-3通过直接的机制仍然是争论的(One hundred.,101年),它提供了一个潜在的战略在许多癌症治疗包括白血病表达caspase-3的高水平。

8。结论

效应还存在多种癌症的关键作用,包括白血病也进行了广泛的调查和确认。效应还存在的紧密联系与leukemia-associated蛋白质促进治疗的理想目标。然而,由于动态和特定的半胱天冬酶的激活机制,发展的化合物治疗价值的直接目标半胱天冬酶远非令人满意。更好的理解还存在活化机制和化学生物学等新开发的方法将有助于产生新的癌症治疗铅化合物。此外,还存在药物组合包括监管机构和药物目标相声信号通路可能是有前途的,发现他们的方式进入诊所。

确认

在作者的工作实验室支持的国家自然科学基金(90813034,90813034),由中国国家基础研究计划(973计划;NO2009CB918404)基金会中国全国优秀博士论文的作者,从科学技术委员会授予上海(没有。10 qa1404000),上海教育发展基金会(没有。2007 cg21),和上海Ling-Jun G-Q博士人才计划。陈。

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