Atg14:策划自噬的关键球员

文摘

磷酸化的磷脂酰肌醇(PtdIns)由PtdIns 3-kinase自噬是一个重要的过程。Atg14,特定亚基的一个PtdIns 3-kinase复合物,目标的复杂可能网站自噬小体的形成,因此,排序尤其是自噬的复杂函数。氨基Atg14的一半,包含卷曲螺旋域,需要形成PtdIns 3-kinase复杂和目标正确的网站。c端一半的酵母Atg14建议参与一个正常大小的自噬小体的形成。c端一半的哺乳动物Atg14包含Barkor / Atg14 (L) autophagosome-targeting序列(蝙蝠)领域,优先结合高度弯曲膜含有PtdIns (3)P并提出了目标PtdIns 3-kinase复杂有效的隔离膜。因此,N -和Atg14 c端部分可能会有一个基本的核心功能和监管作用,分别。

1。在自噬PtdIns 3-Kinase

真核细胞中组件可以附上自己的胞质双层膜结构的自噬小体,并交付裂解室,液泡/溶酶体,内容然后退化。守恒的系统不仅涉及蛋白质的回收在饥饿条件下间隙的细胞器和异常aggregate-prone蛋白质,消化入侵的病原体,等等(1- - - - - -4]。在自噬基因被酵母基因筛查(首次发现5- - - - - -7]。目前,超过30 autophagy-related (ATG在酵母)基因已经被鉴定,其中至少18基因对自噬体的形成至关重要,一个至关重要的过程中自噬。大多数这些18基因是守恒的哺乳动物,表明自噬体形成的机制从酵母到哺乳动物基本上是守恒的。18 Atg蛋白质可以根据其功能分为5组(8,9]。一组由子单元的第三类磷脂酰肌醇(PtdIns) 3-kinase复杂(此后,PtdIns 3-kinase表示第三类PtdIns 3-kinase)。Atg14和Vps30 / Atg6蛋白质和包含在这样的两个组一起Vps34 Vps15,催化和监管子单元,分别(Vps34和Vps15空泡的蛋白的功能分类途径作了详细研究,;因此,他们不像Atg蛋白质虽然他们指定的自噬)至关重要。Atg14决定的功能是一个关键的亚基PtdIns 3-kinase复杂,是本文的重点(见下面)。

PtdIns 3-kinase磷酸化PtdIns在D3肌醇环的位置,生成PtdIns (3)P。在酵母中,Vps34唯一PtdIns 3-kinase [10]。Vps34是至关重要的对空泡的protein-sorting通路和自噬(11,12]。自噬活动是完全废除vps34Δ细胞表达一种脂质kinase-dead Vps34,表明生产PtdIns (3)P对自噬(至关重要13]。在酵母中,结果表明:PtdIns (3)P丰富的隔离膜和自噬小体的内表面(图1)[13]。生产PtdIns (3)P如Atg18新兵下游分子,被认为是直接参与自噬小体的形成(14,15]。对于一般的功能介绍PtdIns 3-kinase和PtdIns (3)P在自噬,请参考其他评论(16,17]。

(一)

(b)

(一)
(b)

图1

P 25 P 26 P 26 17 Atg14是一个关键因素在决定的功能PtdIns 3-kinase复杂。(一)膜动力学的自噬和运动PtdIns (3)在酵母。隔离膜延伸到包括胞质内容。封闭的双层膜结构,自噬小体,融合与液泡和释放内心的膜结构,自噬体,进入封闭的腔内容退化(]。PtdIns (3)(粗线)是丰富的内表面隔离膜和自噬体(]。PtdIns (3)也丰富了一些无特征非晶膜附近的隔离膜。(*)在哺乳动物自噬体与溶酶体融合,通常小于自噬小体,释放溶酶体水解酶降解内膜结构成为自吞噬泡。(b)各式各样的PtdIns 3-kinase酵母复合物。酵母至少有两个PtdIns 3-kinase复合物(复合物I和II)。Atg14特定亚基的复杂即Atg14目标复杂的我,因此,提供复杂的我与自噬的能力。在哺乳动物中,除了复合体I和II,第三个复杂的存在于卢比孔河添加到复杂的二世;这个复杂的负调节自噬小体的成熟。(*)而不是Barkor / Atg14 (L)目标autophagy-specific PtdIns 3-kinase复杂在哺乳动物细胞一个ER子域名。(* *)虽然endosomal定位完成复杂二世(包括Atg6)取决于Vps38 Vps34和Vps15不需要Vps38。(a)和(b)从Obara和Ohsumi[复制)(版权2008年兰德斯生物科学)和()(2011年版权由Hindawi出版公司),分别。

PtdIns 3-kinase对于自噬在哺乳动物中是至关重要的。渥曼青霉素等抑制剂的PtdIns 3-kinase 3-methyladenine,抑制自噬在哺乳动物细胞。可拆卸的哺乳动物VPS34也会抑制自噬(18- - - - - -21]。相反,补充与PtdIns (3)P,但不是其他磷酸肌醇,提高HT-29细胞自噬降解[22]。也需要像酵母,PtdIns 3-kinase水泡贩卖裂解室,溶酶体(23,24]。

2。Atg14:特定亚基PtdIns 3-Kinase复杂参与自噬

如上所述,PtdIns 3-kinase自噬和空泡的蛋白需要排序(11,12]。唯一的手段PtdIns 3-kinase, Vps34,参与这两个不同的过程解释为的存在多个PtdIns 3-kinase复合体(图1 (b))。在酵母,Vps34形式两种截然不同的PtdIns 3-kinase复合物(复合物I和II),参与不同的过程12]。复杂的我特别功能在自噬而复杂II中需要空泡的蛋白质分类途径。两个复合物PtdIns 3-kinase活动和分享三种常见的子单元,Vps34 Vps15, Vps30 / Atg6。Vps34催化亚基。的PtdIns 3-kinase Vps34活动不需要形成PtdIns 3-kinase复合物,但对自噬和空泡的蛋白质排序至关重要途径。Vps15是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶磷酸化Vps34新兵到膜分数(27]。的激酶活性Vps15需要形成PtdIns 3-kinase复合物。Vps15 myristoylated,但膜协会的PtdIns 3-kinase复合物并不仅仅取决于myristoylation [28]。内的精确作用Vps30 / Atg6 PtdIns 3-kinase复合物仍不清楚。然而,Beclin 1,哺乳动物的相同器官Vps30 / Atg6,与各种蛋白质参与其他进程,提出了作为一个平台,在该平台上的多个细胞信号收敛,从而调节自噬和其他生物过程之间的平衡(29日,30.]。除了常见的子单元,每个复杂的包含一个独特的因素。Atg14专门集成到复杂的我,虽然复杂二包含Vps38作为一个特定的单元。这些特定的因素起着关键作用在排序PtdIns 3-kinase复合物不同的流程。

3所示。Atg14的函数

Atg14桥梁Vps30 / Atg6和Vps34允许形成复杂的。同样,Vps38桥梁Vps30 / Atg6和Vps34形成复杂的二世。因此,这些独特的子单元作为连接器形式PtdIns 3-kinase复合物。

此外,Atg14和Vps38扮演至关重要的角色在决定的功能PtdIns 3-kinase复合物。删除ATG14不影响空泡的蛋白分类,相反,中断的VPS38不抑制自噬(12,31日]。超表达Vps38不恢复自噬活动atg14Δ细胞(32]。因此,PtdIns 3-kinase复合物是严格排序不同的功能取决于特定的子单元,Atg14 Vps38。

Atg14指导复杂的我在自噬通过调节其功能定位32]。复杂的我存在空泡的膜和perivacuolar结构称为preautophagosomal结构(PAS) (33]。大多数Atg蛋白质本地化PAS,;因此,不被认为是与自噬小体的形成密切相关。不是的本地化Vps34(催化亚基)和Vps30 / Atg6废除atg14Δ细胞,这表明复杂我针对的不是Atg14-dependent方式(图1 (b))。另一方面,删除VPS38不影响不是定位复杂。复杂的第二定位在液泡膜和核内体。是否复杂二世的endosomal本地化取决于Vps38不是一个简单的问题。在vps38Δ细胞,Vps30 / Atg6 endosomal本地化的废除,但Vps15 Vps34仍然定位核内体。因此,endosomal本地化的完成复杂的二世,包括Vps30 / Atg6,取决于Vps38,而催化和监管的子单元,Vps34 Vps15,不是。本地化的复杂二世不受影响atg14Δ细胞。总之,在自噬Atg14至少有两个功能:(i) Atg14作为连接器形成PtdIns 3-kinase复杂,(ii) Atg14指导复杂的我在自噬功能目标不是。

4所示。发现哺乳动物Atg14

爆炸一个简单的数据库搜索未能识别Atg14的哺乳动物相同器官。最近;然而,几组哺乳动物Atg14成功地识别。Itakura et al。18哺乳动物)发现了一个候选人Atg14 PSI-BLAST,检测弱,但相关生物序列相似性的方法比传统的爆炸更敏感,实验证实,它是哺乳动物Atg14善意。其他组织发现哺乳动物Atg14使用生化方法,即识别蛋白质copurified Beclin 1(以下称为哺乳动物Atg14 Barkor / Atg14 (L)) (19- - - - - -21]。类似于酵母Atg14 Barkor / Atg14 (L)形成一个PtdIns 3-kinase复杂Beclin 1和哺乳动物同源染色体Vps34 Vps15。另一方面,UVRAG最初认定为一种蛋白质耐紫外线有关,被认为是Vps38同行。因此,PtdIns 3-kinase复合物,对应于酵母复合物I和II存在于哺乳动物。另外,哺乳动物细胞有另一个PtdIns 3-kinase Vps34组成的复杂,Vps15, Beclin 1, UVRAG,和卢比孔河Rab7区包含一个运行域(20.,21]。Rubicon-containing复杂的负调节自噬小体的成熟(34]。

一样在酵母、哺乳动物PtdIns 3-kinase参与向溶酶体自噬和水泡贩卖。发现Barkor / Atg14(左)和后续的研究发现了一个类似的机制,各种PtdIns 3-kinase复合物不同的功能。Barkor / Atg14 (L)目标PtdIns 3-kinase复杂一个ER子域名(35,36]。在哺乳动物细胞PAS并不确定。相反,至少在某些情况下,自噬体形成omegasomes内部,形成的专业ER子域之前,自噬体的形成(37- - - - - -39]。Barkor / Atg14 (L)介导的ER的本地化PtdIns 3-kinase复杂对自噬(至关重要36]。因此,在酵母和哺乳动物,Atg14指导的一个PtdIns 3-kinase复合物功能特别是在自噬通过针对该网站自噬小体的形成。酵母和哺乳动物之间的区别在这个分类系统的针对网站PtdIns 3-kinase复杂;酵母复杂我的目标,而哺乳动物autophagy-specific PtdIns 3-kinase情结是针对ER域。

5。Atg14结构

Atg14不是明显的氨基酸序列保守酵母和哺乳动物之间的关系,这是符合事实,一个敏感PSI-BLAST方法需要识别Barkor / Atg14 (L)。尽管如此,我们仍然可以发现酵母Atg14相似性和Barkor / Atg14(左)在当地的水平的氨基酸序列和二级结构。酵母Atg14和Barkor / Atg14 (L)包含一个cysteine-rich域的氨基端区域(图2)。保守的半胱氨酸残基在这个地区对ER至关重要的目标PtdIns 3-kinase复杂在哺乳动物36]。在二级结构层面,酵母Atg14和Barkor / Atg14 (L)有三个预言卷曲螺旋域内的氨基端一半。删除分析酵母Atg14显示包含卷曲螺旋域的氨基端一半地区足以支持自噬活动,尽管水平显著降低(32]。氨基的一半Atg14仍然有能力形成复杂的不是我和本地化。这些结果表明,功能Atg14-bridging Vps34 Atg6和针对复杂我pa是由氨基端施加一半地区。第二个卷曲螺旋域与Vps30 / Atg6[参与互动32]。与Vps34需要第一个和第二个卷曲螺旋域。Atg14不稳定没有交互Vps30 / Atg6和通过这些卷曲螺旋Vps34域(12]。尽管c端一半的Atg14不是必不可少的最低级别的自噬,应支持正常水平的自噬活动(稍后讨论这个问题)(32]。同样,卷曲螺旋域Barkor / Atg14(左)在自噬发挥至关重要的作用。卷曲螺旋域形成所需的autophagy-specific PtdIns 3-kinase复杂(18- - - - - -21]。其中,第二个卷曲螺旋域是参与互动Beclin 1 (21,36),在酵母Atg14一样。内源性Barkor / Atg14(左)被绑定到稳定Beclin 1和通过卷曲螺旋Vps34域[18]。有趣的是,体内表达Barkor / Atg14 (L)变体仍然缺乏coiled-coils定位隔离膜或其前体,这表明其他地区也很重要,适当的本地化Barkor / Atg14 (L) (18]。最近,风扇等人发现了一个新领域,称为Barkor / Atg14 (L)自噬小体目标序列(蝙蝠)领域,在c端地区Barkor / Atg14 (L) (40]。蝙蝠领域是必要的和足够的本地化Barkor / Atg14 (L)自噬小体。两亲性的α螺旋驻留在蝙蝠的糖基域,和它的疏水端起了至关重要的作用本地化隔离膜和自噬小体。提出,蝙蝠域感官膜曲率和结合膜的疏水端两亲性α螺旋,因此,针对Barkor / Atg14 (L)的隔离膜有效生产PtdIns (3)P在那里。蝙蝠域是守恒的酵母Atg14在脊椎动物,但没有看到。然而,一些预测项目预计,一个清晰的两亲性螺旋也驻留在c端酵母Atg14(图的一半2)。

(一)

(b)

(c)

(一)
(b)
(c)

图2

Atg14结构。(一)酵母Ag14图和人类Barkor / Atg14 (L)。以灰色框显示卷曲螺旋域。酒吧表明立场保守的半胱氨酸残基。黑色盒子是最近发现蝙蝠域包含两亲性螺旋。虽然蝙蝠域不是在酵母Atg14守恒,c端内存在一个预测两亲性α螺旋(白盒)的一半。(b)的氨基酸序列包含保守的半胱氨酸残基的氨基端主题。这些保守的半胱氨酸残基会被突出显示。(c)的螺旋轮表示预测两亲性α螺旋内Barkor / c端一半的Atg14(左)和酵母Atg14。疏水残基以灰色显示。

6。Atg14参与调节自噬活动和自噬小体的大小

轻微的超表达Atg14增加酵母(自噬活动32]。在哺乳动物中,过度Barkor / Atg14 (L)增强了自噬活动甚至在营养丰富的条件下(36]。因此,Atg14似乎是一个限制因素调节自噬活动。

自噬活动减少酵母细胞表达缺乏一个Atg14变体c端一半(此后,Atg14-ΔC)相比,细胞表达全长Atg14 (Atg14-FL)。细胞表达Atg14-ΔC变异积累较小的自噬体,表明Atg14与自噬小体的大小有密切的关系(32]。我们进行了电子显微镜和自噬小体的直径测量累积在Atg14-ΔC细胞(图3)。Atg14-ΔC细胞自噬体积累的平均直径大约是66%的细胞表达Atg14-FL。因此,每个Atg14-ΔC细胞自噬体的体积估计为29%(66%)的多维数据集的Atg14-FL细胞。自噬活动大致与自噬体的体积成正比。符合评估基于此电子显微镜,实际在Atg14-ΔC细胞自噬活动,衡量一个既定生化测定,大约是33%的Atg14-FL细胞(32]。因此,Atg14 c端一半的可能是需要形成一个身材自噬小体,而不是调节自噬小体的数量。如何Atg14调节自噬小体的大小目前未知。Atg14 c端一半的可能是直接参与的调制自噬小体的大小。从这个意义上说,这将是有趣的研究主要是两亲性螺旋内c端一半是参与调节的曲率隔离膜。另外,c端一半的Atg14可以调节自噬小体的大小间接通过一个或多个下游分子。删除ATG14影响Atg8的本地化,Atg12-Atg5-Atg16复杂,Atg2-Atg18复杂(41]。自噬小体在细胞表达Atg8变异积累减少活动(42]。同样,自噬小体的大小与Atg8的蛋白质含量43,44]。因此,它可能Atg14调节自噬小体的大小间接通过调制Atg8不招聘。

图3

细胞表达Atg14-ΔC变异积累较小的自噬体。(a)电子显微图BJ2168细胞自噬体积累的缺乏空泡的蛋白酶。细胞培养为3.5 h nitrogen-depleted中,积累和自噬体(箭头所指)电子显微镜下观察。酒吧代表500海里。(b)自噬体的平均大小。自噬体和清晰的轮廓,垂直切片在最大直径的位置,选择,它们的直径测量。自噬体的平均直径558纳米()、567 nm ()和377海里(在WT、Atg14-FL Atg14-ΔC细胞,分别。酒吧表示标准偏差。(c)自噬体的频率与每个直径。

正如上面提到的,超表达Barkor / Atg14 (L)激活自噬在哺乳动物细胞在营养丰富的条件下(36),这表明Barkor / Atg14 (L)的一个关键球员在哺乳动物调节自噬活动。其他子单元的PtdIns 3-kinase复合物也参与调节自噬活动。UVRAG积极调节成熟的内体和自噬小体。相反,卢比孔河负调节成熟的内体和自噬小体由类C-VPS /隔离UVRAG啤酒花复杂(34]。Beclin - 1在调节自噬也起着重要的作用。Beclin 1与多个蛋白质除了的核心单元PtdIns 3-kinase复合物。其中之一,Ambra1,积极调节自噬和神经发育中起着至关重要的作用30.]。Beclin 1也与bcl - 2、凋亡蛋白,被认为是调节自噬和凋亡之间的平衡29日]。因此,Beclin 1可以作为一个平台,在该平台上收敛和功能调节细胞信号串扰的多个进程,包括自噬。这个函数的平衡调节多种细胞活动没有酵母Vps30 / Atg6报道,这意味着Beclin 1取得这在进化过程中监管角色。

除了生成PtdIns (3)P的去磷酸化的autophagy-specific PtdIns 3-kinase PtdIns (3)P在哺乳动物中也起着重要的作用在调节自噬。过度的PtdIns (3)P磷酸酶减少自噬活动,而击倒或磷酸酶的显性负的表达形式增强了自噬(45,46]。目前还不清楚这种监管发生在酵母。

综上所述,Atg14调节自噬活动,至少部分,在酵母和哺乳动物。然而,Barkor / Atg14 (L)包含PtdIns 3-kinase复杂似乎扮演一个更重要的角色在决定自噬活动比酵母复杂,监管的Barkor / Atg14 (L)复杂可能进化到函数以更复杂的方式。

7所示。未来研究Atg14

保存函数的Atg14自噬是目标PtdIns 3-kinase复杂的自噬体形成的可能的网站。要解决一个重要问题是机制Atg14目标PtdIns 3-kinase复杂PAS在酵母和ER子域名的哺乳动物。有一些报告有关的规定PtdIns 3-kinase复杂的定位。根据综合分析层次的Atg蛋白质定位,正确定位Atg14取决于Atg17 FIP200酵母和哺乳动物,分别,35,41)这两种是Atg脚手架蛋白组装(47,48]。保守的半胱氨酸残基的氨基端地区Barkor / Atg14 (L)所需ER本地化Barkor / Atg14 (L)。调节亚基的酵母Vps15 PtdIns 3-kinase复合物,可以不是即使在本地化atg14Δ细胞而Vps34和Vps30 / Atg6不能表明Vps15还包含针对PAS(相关信息32]。这些分散的但重要的结果将成为进一步研究的基础。

氨基功能Atg14很大程度上的一半,如果不是完全确定。另一方面,Atg14 c端一半的的功能尚不清楚。Atg14 c端一半的可能参与形成一个正常大小的自噬小体,直接或间接地。从这个意义上说,有趣的是,c端蝙蝠域Barkor / Atg14(左)与膜结合的疏水表面两亲性α螺旋。蝙蝠域支持高度弯曲膜含有PtdIns (3)P,这被认为是隔离膜的性质。虽然蝙蝠域的氨基酸序列并不是在酵母Atg14守恒,预计在一个清晰的两亲性α螺旋的c端酵母Atg14的一半。这些两亲性α螺旋是否参与调节自噬小体大小是未来研究的一个有趣的问题。

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