PAI-1:一个积分器的细胞信号和迁移

文摘

细胞迁移,在简单的表面或通过复杂基质壁垒,需要分离/ re-adhesion周期之间的协调,包括细胞外基质的结构组件及其surface-binding元素(整合),和pericellular蛋白水解微环境的精确调控。现在明显的是,一些蛋白酶和蛋白酶抑制剂,特别是尿激酶纤溶酶原激活物(uPA)和纤溶酶原激活物抑制剂1型(PAI-1),也与一些细胞表面受体转导细胞内信号,显著影响运动型和增殖的项目。这些事件出现不同于原始的函数uPA / PAI-1 plasmin-based蛋白水解级联的调节器。PAI-1与特定的矩阵的多方面的交互组件(即。,vitronectin), the low-density lipoprotein receptor-related protein-1 (LRP1), and the uPA/uPA receptor complex have dramatic consequences on the migratory phenotype and may underlie the pathophysiologic sequalae of PAI-1 deficiency and overexpression. This paper focuses on the increasingly intricate role of PAI-1 as a major mechanistic determinant of the cellular migratory phenotype.

1。介绍

无柄和迁移细胞表型之间的切换触发,在某种程度上,激活的信号通路调节相关基因的表达,(例如,1,2])。而实际的基因组反应结果不同的细胞类型,收购一个核心“可塑性”签名(信使rna和蛋白质组水平)代表过渡到一个能动的表型是否简单的平面表面或通过复杂的矩阵壁垒在正常以及转换角化细胞,(例如,2- - - - - -7])。全球两个受伤的角化细胞转录组分析文化和上皮肿瘤细胞已经强调了精确的空间/时间控制要求pericellular蛋白质水解和矩阵重构的集成细胞运动型/组织修复反应[2,5]。事实上,在转录输出(即。,genes with altered expression) that typify the migratory or invasive phenotype, urokinase plasminogen activator (uPA) and its major negative regulator plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1) are among the most highly induced transcripts, (e.g., [4,5,8)(图1)。PAI-1属于爵士快乐protease在hibitor (SERPIN)蛋白家族,还包括PAI-2和PAI-3(蛋白质C抑制剂),蛋白酶nexin-1, neuroserpin(了9])。uPA和PAI-1(也称为SERPINE1)增殖通路影响的目标和修饰符(图/迁徙事件2)和协调整个pericellular滴定蛋白水解平衡直接(通过代血纤维蛋白溶酶)以及间接通过激活基质金属蛋白酶(MMP)家族的一些成员(了4,7])。能动的上皮细胞聚焦uPA、交互与细胞表面受体uPAR后,PAI-1,在绑定这个SERPIN uPA / uPAR或vitronectin (VN)的前缘调制矩阵重构的相关事件和迁移,(例如,10- - - - - -12])。焦蛋白质水解进行细胞外基质(ECM)的体系结构,影响cell-ECM与整合素受体的相互作用和释放基质分子的生物活性片段以及激活生长因子刺激迁徙行为(图3)(综述(7])。这些发现具有重要意义。而uPA和uPAR广泛涉及肿瘤入侵、缺陷PAI-1水平也与显著降低上皮细胞迁移和肿瘤进展(1,4,7,13]。临界uPA和PAI-1出现之间的平衡,因此,创建一个微环境兼容高效细胞的能动性。高基质PAI-1水平,事实上,与各种癌症的预后不良(14- - - - - -16)和代表疾病的纤维化和/或细胞渗透是常见的病理特征(如疤痕异常,肾纤维化,动脉粥样硬化)(17- - - - - -21]。总的来说,这些发现表明PAI-1-dependent保护周围的矩阵可以促进细胞运动在活的有机体内,也许通过微调蛋白水解活性优化组织渗透。本文关注的是这一领域的最新进展和复杂的蛋白水解以及nonproteolytic PAI-1功能在细胞能动的计划。

图1

β β β β β β 转录组分析和路径分析的泡沫塑料反应结合接触转化生长因子-1(TGF -1)和表皮生长因子(EGF)。微阵列热图双重增长factor-stimulated HaCaT与人类角质细胞说明mrna表达的增加编码的蛋白质参与的控制pericellular蛋白质水解,移民,和基质入侵(a)。PAI-1成绩单是最高度调节(170倍),诱导后早期(6小时)的TGF -1+EGF和之前采集的迁移表型。聪明才智通路clustergram说明潜在功能之间的交互诱导基因的曲目(b)。许多受影响的基因通路分析(表)表明,一些包括uPA、uPAR, SERPINE1 (PAI-1)和基质金属蛋白酶TGF -1目标和编码中的关键元素综合控制矩阵重构和基质蛋白水解瀑布入侵。免疫细胞化学的paraformaldehyde-fixed、detergent-permeabilized HaCaT与细胞与TGF - serum-starved那么刺激1+EGF 5小时表示,增加PAI-1 mRNA丰度反映了早期老年病immunocytochemically-detected PAI-1蛋白(c)左面板:如果细胞,右面板:TGF -1+EGF-stimulated角质细胞。核与DAPI可视化。©2000 - 2009智慧系统。公司保留所有权利。

图2

β κ PAI-1融入细胞运动型/增殖途径。Clustergram微阵列数据的分析职位PAI-1作为枢纽元素作为目标和引发剂(或抑制)的各种途径调节细胞能动的(例如,uPA、TGF -1)、增生性(如ETS, MYC AKT),和生存/压力(如物,半胱天冬酶,NFB, TNFR)项目。

图3

PAI-1调节细胞迁移通过调节ECM蛋白水解作用。生理控制pericellular蛋白质水解发生主要通过调节纤溶酶原激活物在细胞表面,,反过来导致下游MMP的活动。焦蛋白质水解破坏ECM架构,打破cell-matrix与受体的相互作用,如整合蛋白,并释放细胞外基质分子的生物活性片段,以及生长因子刺激迁徙行为。PAI-1,通过它能够抑制uPA-dependent血纤维蛋白溶酶的激活,滴度这一过程保持必要的脚手架促进细胞迁移。PAI-1:纤溶酶原激活物抑制剂1型,uPA: urokinase-type纤溶酶原激活物,uPAR: uPA受体,MMP:基质金属蛋白酶,女友:生长因子,LRP1恰巧:低密度脂蛋白受体相关蛋白1。

2。PAI-1-Regulated细胞迁移:受体相互作用

基质PAI-1本身就是一个衬底几个细胞外蛋白酶包括弹性蛋白酶、MMP-3,血纤维蛋白溶酶22- - - - - -24]。“裂解”PAI-1无法与目标交互纤溶酶原激活物物uPA和组织类型(tPA)抑制plasmin-based蛋白质水解,但保留其绑定的能力低密度脂蛋白受体相关蛋白1 (LRP1恰巧)和增强细胞迁移,通过u / tPA complex-independent交互(图4(左)[25]。LRP1恰巧,除了它的功能作为一个主要的内吞作用的受体为多个配体,也是一个中介在几个关键信号通路,在某种程度上,它能够支持与多个适配器交互和脚手架蛋白(26]。LRP1恰巧配体结合和/或其复杂的形成与细胞表面的合作伙伴包括整合蛋白(27- - - - - -29日),生长因子受体(30.- - - - - -32),蛋白聚糖(33)激活增殖作用(地图)和nonreceptorsrc激酶(34- - - - - -37),影响细胞增殖(30.,31日,38,39和迁移25,34,40)的能动的反应包括激活ρ家庭gtpase [40]。另外,PAI-1还可以作为信号分子,直接影响细胞迁移通过接触LRP1恰巧和极低密度脂蛋白受体(41]。事实上,不同构象的PAI-1(活跃,潜伏,裂解)与LRP1恰巧刺激细胞迁移到3 d胶原凝胶通过LRP1-dependent机制(42]。所有三种形式的PAI-1 LRP1-dependent增加细胞活性的激活Jak / Stat1通路(25,43,44)(图4(左)。虽然活跃PAI-1定期清除从细胞外环境与uPA / uPAR LRP1恰巧一个复杂,潜在的和裂解物种PAI-1,能动的保存功能,保持嵌入矩阵可能作为水库维持细胞运动。

图4

α β α β 通过细胞表面受体PAI-1调节迁移。PAI-1绑定LRP1恰巧,non-uPA / uPAR-dependent方式触发Jak / Stat1信号事件高潮在增强细胞迁移(左)。目前尚不清楚这一过程需要与ECM PAI-1交互。PAI-1绑定uPA / uPAR结果的内化PAI-1 / uPA uPAR复合物LRP1-dependent地(中间)。uPA / uPAR PAI-1绑定也可以触发细胞表面的超然ECM的整合蛋白配体和随后的内化LRP1-uPA / uPAR-dependent方式。在每种情况下,受体整合素、uPAR LRP1恰巧)回收到细胞表面,而uPA和PAI-1退化。PAI-1通过胞浆素效价的能力活跃,也可能促进syndecan-1-dependent移民对未加工层粘连蛋白- 332通过阻止的乳沟syndecan-binding网站LG4/5(右)。此外,抑制血纤维蛋白溶酶激活的PAI-1促进移民对未加工层粘连蛋白- 332通过减少syndecan-1从细胞表面的脱落。随着蛋白水解环境的成熟和PAI-1水平下降,整合蛋白31日,64(图中未显示)与层粘连蛋白- 332的proteolytically-cleaved或加工形式促进建设半桥粒。

一个高效细胞迁移是一个可持续的先决条件,灵活的细胞粘附状态。PAI-1显著影响附着力通过互动LRP1恰巧和VN。PAI-1突变体,能结合不同uPA, VN,或者LRP1恰巧可以减弱平滑肌细胞粘附力通过放松管制整合素的活动(27]。这种机制,只针对活跃,matrix-engaged整合蛋白,导致细胞从VN超然,纤连蛋白(FN)和胶原蛋白矩阵(45),允许readhesion替代矩阵结构元素,从而促进迁移。看来,即便是低浓度的PAI-1导致大量和快速变化的肌动蛋白细胞骨架和焦粘连的损失25在能动的表型与可能的后果。

PAI-1也调节细胞表面水平的整合蛋白通过触发他们内化LRP1-dependent地(27,45,46从各种基质[]导致细胞分离27,45)(图4、中)。整合素LRP1恰巧内化,然而,并不是一个要求在PAI-1-initiated细胞释放(45]。这种机制似乎不同于那些调节PAI-1-stimulated迁移直接通过LRP1恰巧,uPA和uPAR deadhesion所需但不是迁徙的响应(25,27,43,46]。尽管LRP1-mediated整合素内吞作用似乎没有必要有效的细胞分离,整合蛋白的亚细胞的内吞作用将允许重新分配(即。前缘)支持细胞运动和基质的入侵。而PAI-1之间的交互和uPA uPAR /整合素复合物最终提高整合素/ uPAR”attachment-detachment-reattachment“周期(47),从而,提高细胞活性,很显然,PAI-1 LRP1-dependent可以利用多种渠道来影响细胞迁移(图4(左)和中间)。进一步复杂化这个过程是潜在的PAI-1调节syndecan-dependent角化细胞迁移,在伤口愈合期间明显。角质细胞在伤口开始合成和保证金未加工层粘连蛋白- 332,支持通过LG4/5 syndecan-1绑定域(图4,对吧)。PAI-1也表达的细胞在伤口边缘,稳定这种交互通过防止plasmin-initiated蛋白水解处理层粘连蛋白- 332 (48和syndecan-1脱落49,50]。VN伤口边缘的存在可以增加这个事件通过其能力聚焦PAI-1和扩展活动PAI-1的半衰期(下面讨论)以及参与syndecan-1 [51]。PAI-1,通过其能力减少pericellular活跃的血纤维蛋白溶酶的水平,促进syndecan-1-dependent移民对未加工层粘连蛋白- 332通过防止syndecan-binding网站LG4/5的乳沟。此外,PAI-1抑制血纤维蛋白溶酶激活促进移民对未加工层粘连蛋白- 332通过减少syndecan-1从细胞表面的脱落。随着蛋白水解环境的成熟,PAI-1和VN内源性和退化52,53]。Syndecan-1绑定丢失是由于蛋白水解处理层粘连蛋白- 332,以及Syndecan-1 ectodomain脱落;α3β1绑定处理层粘连蛋白- 332开始缓慢的角化细胞迁移和启动半桥粒形成(48,54)(见图4,对吧)。

3所示。与Vitronectin PAI-1-Regulated细胞迁移:交互

PAI-1 / VN交互影响几种机制与细胞迁移有关。而PAI-1之前被公认为恶性疾病非常重要预后指标的结果(55),基质的重要性VN细胞活性的诱导物进来只专注最近[56- - - - - -58]。在某种程度上,它是通过稳定PAI-1活性构象,延长半衰期和放大焦蛋白质水解的抑制调制程度,语言环境,和持续时间的矩阵重构,从而保持基质体系结构允许细胞活性(59,60]。这是特别重要的皮肤损伤后修复屏障功能和组织的完整性取决于角化细胞运动。PAI-1和VN都释放α颗粒期间血小板的止血,总存在可能会促进纤维蛋白凝块的形成,随后导致临时矩阵重构(61年,62年]。PAI-1 upregulation在伤口边缘角化细胞(1,12)强调了潜在的这种SERPIN参与发起组织修复。VN表达,然而,在正常生理条件下是有限的63年- - - - - -66年),但同样增强的情况下要求基质重塑(即。、伤口修复(67年- - - - - -69年)或肿瘤恶化(70年- - - - - -74年)建议持续,尽管动态、分子间相互作用与PAI-1潜在的生理意义。这种动态绑定的可能反应了一定的事实,PAI-1 PAI-1 VN改变motogenic属性,呈现PAI-1 / VN复合物nonmotogenic,而所有non-VN-bound PAI-1s(裂解、潜在或活动)中表现出很强的motogenic属性(43]。

PAI-1和VN也影响细胞运动性之间的交互通过直接调节细胞表面受体机制绑定(图5)。VN通过RGD-dependent互动促进细胞运动αvβ3和αvβ5整合蛋白(75年- - - - - -78年),以及通过绑定uPAR [79年,80年]。VN PAI-1识别网站,然而,接近那些整合素和uPAR对接(81年),因此,交互的PAI-1 VN调节的能力这些受体参与VN [47,79年- - - - - -82年)(图5)。PAI-1,除了调节cell-to-substrate依恋,也影响细胞释放VN由两个不同的机制。的亲和力PAI-1为VN显著高于uPAR VN。因此,PAI-1可以从VN竞争取代uPAR,开始分离的细胞,细胞粘附主要依靠uPAR VN [79年,80年,82年]。然而,PAI-1无法促进其绑定VN竞争位移的预约整合蛋白从VN。在uPA / uPAR /αv-integrin情结;此外,多元uPA PAI-1绑定将启动整合素失活,促进他们的超然VN和内吞作用的间隙27,45]。随后回收这些受体细胞表面分子重新矩阵和促进细胞迁移26)(图4、中)。相比PAI-1在细胞附着的影响,严格uPA-dependent PAI-1 deadhesive效应和VN-independent因为PAI-1也可以启动细胞释放FN, collagen-I,矩阵和层粘连蛋白- 332 (45]。

图5

PAI-1-VN交互干扰受体绑定事件和调节细胞粘附。VN矩阵,通过绑定uPAR和细胞连接VN整合蛋白,这些交互支持uPA在复杂uPAR(步骤1)。分泌PAI-1将绑定和灭活uPA,因此减少uPAR的亲和力和VN整合蛋白,并启动细胞分离和随后LRP1-mediated内吞作用的间隙的第四纪复合物(步骤2)。多余的细胞外PAI-1现在可以绑定到无人SMB VN域名,防止回贴uPAR网站以及整合蛋白邻RGD序列(步骤3)。一旦与无人VN回收整合蛋白,PAI-1无法取代这些整合蛋白有竞争力(步骤4)。然后整合蛋白可用于复杂地层与回收uPAR uPA(步骤5;参见步骤1)。以类似的方式,VN绑定PAI-1抑制PAI-1 LRP1恰巧和之间的相互作用,因此,防止Jak / Stat1-mediated迁移(步骤6)。总的来说,这可能促进细胞运动远离PAI-1-abundant VN-rich矩阵到另一种底物,不能由PAI-1饱和,PAI-1只有通过相互作用调节细胞附件uPA / uPAR复合物。

此外,PAI-1 / VN绑定模块与LRP1恰巧PAI-1互动,从而防止LRP1-dependent迁移信号(43)(图5)。问题是PAI-1将如何反应的存在另外两个绑定合作伙伴,VN uPA。最近的观察表明,这三种分子之间的化学计量学将决定他们的交互作用的结果41]。人血管平滑肌细胞的迁移在2 d和3 d胶原蛋白凝胶,在VN的存在,在低PAI-1显著降低,而高PAI-1浓度强烈促进细胞迁移。

4所示。总结

细胞迁移需要一系列复杂的时间/空间调节蛋白水解事件加上临界表面受体的激活(uPAR整合蛋白,LRP1恰巧)和下游的起始信号,由几个元素密切参与pericellular蛋白水解作用。与VN PAI-1,通过其不同的交互和细胞受体,集中定位协调细胞内的持续时间和场所(信号初始化)和细胞外(分离/ readhesion周期,受体结合)事件管理复杂的过程的细胞在生理和病理情况下运动。显然,绑定PAI-1几个目标包括VN, uPA, uPA / uPAR, LRP1恰巧有潜力影响能动的程序在多个层面上提供治疗的机会操纵这个途径在病理生理的设置。

确认

这项工作是支持由国家卫生研究院(GM57242) NYSDOH干细胞帝国信托基金(C024312),弗里德曼家族癌症研究基金会,凯文·j·巴特勒间皮瘤的基础研究。

引用

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