细胞重新编程红细胞血统

文摘

血红蛋白病例如地中海贫血和镰状细胞病提供一个主要的健康负担。目前,治疗这些疾病的主要形式是红细胞输血和药物管理的行为是非激活胎儿血红蛋白的生产。这些病人的治疗正在进行的整个生命周期和相关风险,如限制可用血液输血,感染,铁过载,免疫排斥反应,和药物治疗的副作用。细胞重新编程领域拥有先进的明显在过去的几年里,最近最终导致红细胞的成功生产文化。本文将讨论细胞重新编程及其潜在相关性血红蛋白病的治疗。

1。作品简介:球蛋白基因调控和血红蛋白病

哺乳动物的各种血细胞血统起源于多能造血干细胞通过分化途径。这些途径之一,红细胞生成,导致红细胞(红血球)的生产,运输氧气和二氧化碳在身体的细胞内的金属蛋白血红蛋白(Hb)。Hb是四聚物组成的两个α球蛋白和两个β球蛋白子单元。在哺乳动物中,这些球蛋白链是由两个基因位点:编码α球蛋白轨迹和β球蛋白轨迹。在人类,α球蛋白轨迹的胚胎ζ- - -成人α球蛋白的基因,β球蛋白轨迹包括胚胎ε,胎儿γ^G- - -γ^一个- - - - - -,成人δ- - -β球蛋白基因(1,2]。的球蛋白从这些位点基因表达不同于胚胎成人红细胞生成为了满足不同需求和促进胎盘转移氧从母亲到胚胎(3]。

有许多严重的疾病造成的破坏的成人球蛋白基因,包括地中海贫血和某些类型的贫血。根据世界卫生组织,大约5%的世界人口携带基因参与乙肝疾病,这样,他们呈现的是一个巨大的健康负担。地中海贫血是由于减少或废除的表达一个或多个球蛋白基因,导致的不平衡α- - - - - -和β球蛋白链在红细胞和顺向贫血(1,4]。镰状细胞贫血是另一个普遍的血红蛋白病,是由成人的突变引起的β球蛋白基因,它生成一个单一的谷氨酸缬氨酸氨基酸替换。这种突变导致聚合的球蛋白静脉循环(5,6),它可以触发一个刚性和镰状细胞表型(7,8),结果在许多vaso-occlusion等急性病,脾封存,溶血性贫血(9]。

目前的治疗方法用于患有地中海贫血和镰状细胞贫血。最常见的是红细胞输血,但这是与许多相关问题,如供应充足、细菌和病毒感染,生化和生物力学的变化在存储(红细胞存储病变),从患者和免疫排斥的风险10,11]。此外,正在输血病人的一生,往往导致一个潜在致命的积累相关的铁和减少器官的活动。

另一个潜在的治疗选择包括胎儿的复活γ球蛋白表达在成人患者。剩余的生产胎儿γ球蛋白整个人生都存在自然,层次不同个体间(12,13]。这允许两个持久表达γ球蛋白链结合两个成年人α球蛋白链形成被称为胎儿Hb(住宅)。因为只有成人β球蛋白基因突变在镰状细胞贫血,影响婴儿免受严重症状,直到他们达到几个月的年龄,由于大量的住宅仍然在流通出生时(14]。此外,患者有遗传的等位基因与增加住宅的水平有关,称为遗传持久性的胎儿Hb (HPFH),保护到成年(15]。同样,更无症状疾病表型也被患者所示β地中海贫血的人表现出更高水平的住宅(16]。在一起,这些观察结果表明,增加胎儿γ球蛋白可以赔偿一部分损失的成年吗β球蛋白功能,从而改善了某些成人血红蛋白病的症状。因此,大量的药物治疗β例如地中海贫血和镰状细胞病,5-azacitidine,羟基脲,和丁酸,所有行动是非胎儿重新焕发活力γ球蛋白基因表达的各种机制。这些药物治疗的影响是短暂的,因此需要进行管理。有证据表明,这些药物的长期慢性副作用,符合他们缺乏特异性的8,17]。

的现有方法治疗这些血红蛋白病仍然不足,目前正在寻求替代形式的治疗,应考虑干细胞疗法。本文将讨论利用小说进展治疗红细胞疾病细胞重新编程技术。

2。细胞重新编程

干细胞,胚胎和成年,有能力分化成不同的细胞类型,他们有可能成为一个有吸引力的治疗选择。胚胎干细胞(ESCs)和成人干细胞(对asc)每个人都有自己的优点和缺点在这些策略。ESCs更容易生长在文化和多功能,这意味着它们可以分化为身体的任何细胞。广泛的实用性ESC用于治疗目的,然而,由于供应问题受到质疑和道德和法律方面的考虑。此外,这些细胞进行同种异体免疫排斥的风险。对asc,另一方面,克服其中的一些问题,因为他们可以从每个病人收获。然而,这些细胞提供一组不同的挑战。他们并不丰富,是很难获得,通常被隐藏在肠道和骨髓等内部器官。他们已经证明很难文化在体外(18),此外,他们被广泛认为是多功能而非多能,因此只能分化成特定的细胞类型(19]。细胞重新编程可能克服这些问题,可能为一系列疾病提供新的治疗方法,其中包括红细胞表面。

2.1。经典的细胞重新编程

高桥和山中(20.)是第一个表明有可能采取分化的体细胞与多能细胞,将它们转化为细胞的潜力。他们开始通过识别24的转录因子在维持干细胞的重要特征和使用逆转录病毒转导来表达这些因素在胚胎和成年小鼠成纤维细胞。他们发现这些细胞然后显示与多能ESCs的特征和属性。他们能够进一步完善所需的转录因子通过设置大量的组合,以确定哪些是必要的这一过程,确定了四个因素,Oct4、Sox2 Klf4,原癌基因,需要转换的体细胞诱导多能干细胞(iPSC)。高桥et al。21)然后应用这四个因素对人类细胞和新生儿和成人人类成纤维细胞转变成人类万能(hiPSCs)。这是一个有价值的后续步骤,因为它表明,这个过程可以复制人类细胞和可能因此被利用干细胞治疗人类的疾病。其他转录因子的组合已经被证明是足够重组体细胞(22- - - - - -24)和一个特定的组合,包括OCT4、SOX2, NANOG LIN28,尤其有效,现在被广泛利用25]。图1(一)描述了细胞重新编程的过程。

有几个潜在的问题与使用万能干细胞治疗相关疾病。例如,许多转录因子用于生成这些细胞,包括原癌基因,Klf4 Lin28,致癌基因,他们misexpression可以导致癌症26- - - - - -28]。为了万能干细胞分化成一个细胞类型的选择,逆转录病毒传播的基因需要关闭或删除,以减少他们的诱导肿瘤的可能性22,29日]。另一个潜在的问题是,移植任何尚未完全分化的细胞从iPSC状态可能导致恶性畸胎瘤的形成。任何剩余的细胞仍在多能性状态可以用,如果没有适当的增长控制,将会导致移植患者肿瘤的潜力。可能避免肿瘤形成和不受控制的细胞则扩散的问题,另一种方法称为分化转移也被视为一个潜在的治疗策略。

2.2。分化转移

分化转移是通过将各种外生因素引入分化细胞(如纤维母细胞,直接将其转换成另一种类型的分化细胞,从而绕过了多能状态(图1 (b))。早在1990年,崔et al。30.能够将各种细胞类型,包括真皮成纤维细胞和内层,单核的,有条纹的成肌细胞,与正常的成肌细胞是没有区别的在活的有机体内。这是通过肌原性的调控因子的表达MyoD,已知的转录因子参与肌肉细胞的决心。不久之后,另一组显示,可以把骨髓416 b细胞肥大细胞通过强制表达GATA-2 GATA-3,两个转录因子扮演重要角色在造血作用31日]。哈尔德et al。32]调查ectopically表达基因的影响盲目的(是)的orthologue哺乳动物Pax6的基因,果蝇,发现眼睛结构形成的翅膀和腿等地。

因为高桥和山中细胞重新编程的开创性研究,分化转化领域拥有先进的。周et al。33)调查的影响表达Ngn3、Pdx1 Mafa,转录因子参与β细胞分化,在成人胰腺外分泌细胞。他们发现这些因素的coexpression外分泌细胞转换成β肽。诱导β内源性肽都是相同的β肽在形态学和显示出类似的相关基因的表达β细胞的功能。这些细胞也可以拯救高血糖症的表型,因为他们能够分泌胰岛素和改造周围的血管。在其他工作中,Vierbuchen et al。34)利用neural-specific转录因子、Ascl1 Brn2, Myt1l,迅速将小鼠胚胎成纤维细胞和成年成纤维细胞直接转化为功能性神经元。这些诱导神经细胞表达特异性神经元蛋白质,产生动作电位,并形成功能性突触。进一步表明,也有可能提前到transdifferentiate成纤维细胞在功能神经祖细胞的瞬态感应Oct4、Sox2 Klf4,原癌基因在细胞培养中定义的神经改变介质(35]。这个过程绕过了代万能和催生了多能祖细胞有能力扩大和分化成神经血统。所有这些实验表明,可以直接分化细胞到另一个细胞的命运通过基因外因素的应用。

3所示。细胞重新编程作为一个潜在的治疗贫血

细胞重新编程的发展提出了有吸引力的可能性,这种技术可以利用生成的无限来源immune-matched,无菌红细胞输血。因此努力产生成熟的红细胞细胞从hiPSCs文化。初步研究冯et al。28透露了一些实际困难。他们发现hiPSCs能够生成造血的细胞表型和形态特征类似于来自为;然而,这些hiPSC-derived细胞表现出极大地降低了产能(大于1000倍)来生成红细胞细胞。

后续研究Lapillone et al .,然而,表明它确实可能产生大量从hiPSCs成熟红细胞细胞在体外(36]。这个小组工作的方法概述了汤森集团(25)使用OCT4、SOX2,NANOG,和LIN28hiPSCs转换成纤维细胞。然后他们培养这些细胞中含有细胞因子自洽场传真照片,FLT3配体,rhu BMP4, rhu VEGF-A165, IL-3, il - 6,促红细胞生成素(Epo)。这些培养条件优化获得拟胚体显示早期红细胞的承诺。他们分析了这些细胞的表达谱超过20天的培养,发现多能干细胞标记而降低红细胞标记CD36 CD235a、CD71增加。细胞在20天被发现有很高的红色的潜力,在连续镀鸡尾酒的细胞因子包括自洽场、IL-3和/或促红细胞生成素。红细胞成熟后取得了另一个25天,证实了形态学检查和红色的标记(CD235a的流仪结果^嗨、CD71^嗨,CD36^罗)。此外,这些红色的细胞得以阐明,尽管能力降低而hESC-derived红细胞细胞,发现和表达功能Hb(以住宅为主)。这些hiPSC-derived从为红细胞分化细胞相比,和未发现显著差异的红色的承诺,红色的标记物的表达,Hb的类型和功能。

Lapillone等人的研究显示,虽然可以从hiPSCs生成红细胞表面的功能,为其相比,表明hiPSCs减少(约8倍)放大生产成熟的红细胞细胞的潜能。最近的一项研究已经着手确定这是否减少效率hiPSCs的固有属性,或者是否可以通过改变培养条件(增加37]。这项研究表明,它不仅可以从hiPSCs生成红细胞表面为相似的效率,而且这些细胞可以分化hiPSCs使用游离生成向量,无需潜在有害的逆转录病毒转染。这组培养hiPSCs源自人类成纤维细胞与OP9骨髓基质诱导造血分化,这与红细胞细胞在无血清的选择性扩张媒体支持红细胞分化与细胞因子。红色的文化建立在这项研究由一个纯粹的人口CD235a + CD45−leukocyte-free红血球强劲的扩张能力,以及长寿命的90天。这些hiPSC-derived细胞可以阐明并被证明表达胎儿γ和胚胎ε球蛋白演示成功重组β球蛋白轨迹。这项研究的结果表明,它可以产生大量的红细胞细胞fibroblast-derived hiPSCs,细胞重编程,从而可能导致血红蛋白病的治疗。此外,由于这些红血球生成从transgene-free hiPSCs,他们绕过问题与基因相关的集成和重组因子的不希望有的复活。

另一个最近的研究表明,它可以使用分化转化产生造血的细胞谱系,包括成熟的红细胞(38]。在这个工作中,萨博等人转导人类皮肤成纤维细胞OCT4孤单,表明这些细胞表达panhaematopoietic CD45标记但缺乏Tra-1-60多能性标志。然后他们培养这些细胞在造血的细胞因子包含自洽场的鸡尾酒,g - csf, FLT3LG, IL-3, il - 6, BMP-4补充促红细胞生成素和观察到的细胞表达成人的出现β球蛋白蛋白和红细胞Glycophorin-A标志。此外,这些红色的细胞能够在文化和成熟经历了摘出术。此外,作者指出,这些红色的细胞表达成人而不是胚胎球蛋白,与细胞来源于人类多能干细胞(39,40),也许表明他们确实从成人成纤维细胞,transdifferentiated绕过hiPSC阶段。在这项研究中使用的技术避免多能状态以及高收益,扩张产能,和临床可行性,这种策略可以提供一个合理的依据自体的细胞替代疗法。

这些研究表明,它可以区分hiPSCs成熟红细胞在体外输血。为了成功地利用这些方法来治疗红细胞疾病,成纤维细胞可能会从一个健康immunomatched个体,或者万能供血者,被转换成红细胞通过hiPSC状态。这些细胞可以大规模生产在文化和存储输血。一项研究已经从个体与孟买发达hiPSCs ABO血型系统的表型,在ABH红细胞表面抗原不表达,和血液可以捐赠给任何人41]。这组进一步证明,这些细胞可以区分造血的血统虽然他们没有明确显示成熟红细胞分化。这个可能的治疗方法绕过了与目前输血相关的许多问题,如质量问题,供应不足和免疫排斥。然而,问题依然存在,如成本和铁过载的风险。

4所示。细胞重新编程作为一个潜在的治疗贫血

为了治愈,而不是治疗,红细胞疾病、健康的祖细胞必须被移植到人身上,随后重新填充血液系统。一个有前途的研究已经表明,它可以使用“重编程”的细胞来治疗镰状细胞贫血小鼠。汉娜et al。42)把细胞从人性化的尾巴技巧镰状细胞贫血小鼠模型,鼠标α球蛋白基因与人类所取代α球蛋白,鼠标β球蛋白基因与人类所取代γ^一个和β^年代(镰刀)球蛋白基因(43通过改编的协议,由高桥和山中,这些细胞重新编程为万能。这是完成后,他们能够正确的变异β^年代- - - - - -球蛋白基因,代之以一份野生型的人β球蛋白基因通过同源重组。这之后,则被分化成造血祖细胞通过HoxB4的异位表达,和生长在造血的OP9骨髓基质细胞系的细胞因子。这些修正造血祖细胞移植到镰状照射后小鼠。这组然后进行了广泛的测试,以确定治疗疾病的老鼠显示任何进一步的迹象。首先,功能校正由电泳为人类评估β球蛋白的蛋白质γ^一个和β^年代,他们发现了一个显著增加γ^一个和减少β^年代球蛋白。血细胞计数也执行移植后12周,这表明,治疗组增加红血球,Hb,包装细胞体积和减少网织红细胞,镰状细胞病和严重程度的一个共同的指标。最后,他们检查镰状细胞贫血的症状指标如尿液浓度,体重,和呼吸率,发现所有这三个参数的改善治疗的老鼠。因此,这项研究提供了一个重要的细胞重新编程的原则可以用来证明正确的红细胞疾病,尽管在这种情况下,与基因治疗。

5。结论

正常红细胞生成依赖于正确的表达球蛋白基因。在哪里球蛋白基因表达不正确,或者变异、贫血或地中海贫血的效果。目前治疗这些疾病包括红细胞输血,有限的供应,感染的风险,费用,病人被拒绝。药物治疗包括胎儿球蛋白特异性的激活和有长期的副作用。在寻求替代策略,最新进展表明,细胞重新编程现在可以生成大量的红细胞在文化、可能用于输血。此外,这些策略已经成功地结合基因疗法治疗镰状细胞贫血小鼠模型,表明细胞重新编程将提供一个现实的未来替代血红蛋白病的常规治疗。

引用

1. a·c·珀金斯k·r·彼得森g . Stamatoyannopoulos h·e·Witkowska s h·奥尔金,“人类胎儿的表达γ球蛋白转基因救援球蛋白连锁不平衡但不溶血EKLF零小鼠胚胎,”血,卷95,不。5,1827 - 1833年,2000页。视图:谷歌学术搜索
2. t . Trimborn j . Gribnau f . Grosveld p·弗雷泽,”鼠发育控制转录机制α和β球蛋白基因座。”基因和发展,13卷,不。1,第124 - 112页,1999。视图:谷歌学术搜索
3. p . a . Oneal n·m·甘特·j·d·施瓦茨et al .,“胎儿血红蛋白在人类中沉默,”血,卷108,不。6,2081 - 2086年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. m·h·男爵”球蛋白基因的转录控制开关在脊椎动物的发展过程中,“Biochimica et Biophysica Acta-Gene结构和表达,卷1351,不。1 - 2日,51 - 72,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. o . Galkin和p·g . Vekilov均匀成核机制的镰状细胞性贫血的血红蛋白聚合物脱氧状态,”分子生物学杂志,卷336,不。1,43-59,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. l·鲍林h·a .友s . j .歌手和i c井,“镰状细胞性贫血,分子疾病,”科学,卷110,不。2865年,第548 - 543页,1949年。视图:谷歌学术搜索
7. p s Frenette和g . f . Atweh镰状细胞病:老发现,新概念,和未来的承诺,“临床研究杂志,卷117,不。4、850 - 858年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. r . Mabaera r . j .西方,s . j . Conine et al .,“胎儿血红蛋白诱导的细胞应激信号模型:那些没有杀死红细胞可能让他们更强大,”实验血液学,36卷,不。9日,第1072 - 1057页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. o·s·普拉特,d . j . Brambilla w·f·罗斯et al .,”在镰状细胞病的死亡率。预期寿命和早期死亡的危险因素,”新英格兰医学杂志》上,卷330,不。23日,第1644 - 1639页,1994年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. j . Mountford e·奥利弗,m·特纳“制造红细胞输血,前景”英国血液学杂志》,卷149,不。1,22-34,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. m·h·Antonelou a . g . Kriebardis和i . s . Papassideri“成熟红细胞的老化和死亡信号:从基础科学到输血实践中,“输血补充3卷。8日,pp. s39-s47, 2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. c .获得t一本正经j . e . Reittie et al .,“基因影响F细胞和其他血液变量:一个双胞胎遗传研究中,“血,卷95,不。1,第346 - 342页,2000。视图:谷歌学术搜索
13. l .登和美国门泽尔”,发现基因潜在的胎儿血红蛋白生产在成人中,“英国血液学杂志》,卷145,不。4、455 - 467年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. j·沃森,“镰状在黑人newborns-its可能与胎儿血红蛋白的关系,“美国医学杂志,5卷,不。1,第160 - 159页,1948。视图:谷歌学术搜索
15. 美国弗里德曼和e·施瓦兹“遗传性胎儿血红蛋白的持久性与beta-chain合成顺式位置(ggamma-beta + -hpfh)在一个黑人家庭,”自然,卷259,不。5539年,第140 - 138页,1976年。视图:谷歌学术搜索
16. d·j·韦瑟罗尔和j·b·克莱格”,继承了血红蛋白疾患:越来越全球健康问题,”《世界卫生组织,卷79,不。8,704 - 712年,2001页。视图:谷歌学术搜索
17. r·m·玻姆,“复活成年干细胞胎儿血红蛋白的红细胞生成转化生长因子-β”,Hematotherapy和干细胞研究杂志》上,12卷,不。5,499 - 504年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. j . Czyz c·威斯a . Rolletschek p . Blyszczuk m .交叉和a . m . Wobus”胚胎和成体干细胞在体外的潜力,”生物化学杂志,卷384,不。年级,1391 - 1409年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. ”,o . j . Borge胚胎和成体干细胞”,Acta Veterinaria Scandinavica卷。99年,39-43,2004页。视图:谷歌学术搜索
20. k .高桥和美国Yamanaka”诱导多能干细胞从小鼠胚胎和成年纤维母细胞的文化因素,定义”细胞,卷126,不。4、663 - 676年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. k .高桥k .田边m . Ohnuki et al .,“诱导多能干细胞从成人人类成纤维细胞因素,定义”细胞,卷131,不。5,861 - 872年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. 美国山中,m .中川m . et al .,森野奎”一代的诱导多能干细胞没有Myc在老鼠和人类成纤维细胞,”自然生物技术,26卷,不。1,第106 - 101页,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. h·h·Ng, j·c·d·亨b .冯et al .,“核受体Nr5a2可以替代Oct4小鼠体细胞重编程的多能细胞,”细胞干细胞》第六卷,没有。2、167 - 174年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. k·普拉斯、r . Ho和c . Chronis“机械的见解重组诱导多能性,”细胞生理学杂志,卷226,不。4、868 - 878年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. m·a·j . Yu Vodyanik, k Smuga-Otto et al .,“诱导多功能干细胞来源于人类体细胞,”科学,卷318,不。5858年,第1920 - 1917页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. j·A·西s . r . Viswanathan A Yabuuchi et al .,”一个角色的Lin28原始生殖细胞发育和生殖细胞恶性肿瘤,”自然卷,460篇文章U151,不。7257年,第913 - 909页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. s . r . Viswanathan j . t .权力,w·艾因霍恩et al .,“Lin28促进转换和与先进的人类恶性肿瘤有关,”自然遗传学卷,41条U109,不。7,843 - 848年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. 问:冯,s . j ., i Klimanskaya et al .,“Hemangioblastic衍生品从人类诱导多能干细胞展览有限扩张和早期衰老,”干细胞,28卷,不。4、704 - 712年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. k . Okita、t . Ichisaka和美国,“代细胞系诱导多能干细胞”自然,卷448,不。7151年,第317 - 313页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. 崔j . m·l·科斯塔c . s . Mermelstein c .恰加斯霍尔兹,和h·霍尔兹”MyoD转换主要真皮成纤维细胞,内层,平滑肌,和视网膜色素上皮细胞有条纹的单核的成肌细胞和多核肌管,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷87,不。20日,第7992 - 7988页,1990年。视图:谷歌学术搜索
31. j . Visvader和j·m·亚当斯在416 b骨髓巨核细胞的分化诱导细胞GATA-2和GATA-3转基因或5-azacytidine紧密耦合GATA-1表情,“血,卷82,不。5,1493 - 1501年,1993页。视图:谷歌学术搜索
32. g·哈尔德,p . Callaerts和w·j·格林”的目标表达诱导异位的眼睛瞎的基因在果蝇中,“科学,卷267,不。5205年,第1792 - 1788页,1995年。视图:谷歌学术搜索
33. 下来问:周,j·布朗,a·卡娜里克,j . Rajagopal和d·a·梅尔顿”体内重组成人胰腺外分泌细胞(bgr)的肽,”自然,卷455,不。7213年,第632 - 627页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. t . Vierbuchen a . Ostermeier z . p .彭日成y Kokubu, t . c . Sudhof沃尼格和m .,“直接转换成纤维细胞神经元功能的因素,定义”自然,卷463,不。7284年,第1041 - 1035页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. j·a·j . Kim Efe, s .朱镕基et al。”小鼠成纤维细胞直接重编程的神经祖细胞,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷108,不。19日,7838 - 7843年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. h . Lapillonne l . Kobari c Mazurier et al .,“红细胞生成从人类诱导多能干细胞:输血医学的观点,“Haematologica,卷95,不。10日,1651 - 1659年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. j·迪亚斯et al .,“代红细胞人类诱导多能干细胞”干细胞与发展。在出版社。视图:谷歌学术搜索
38. e·萨博s Rampalli r . m . Risueno et al .,“人类成纤维细胞multilineage血祖细胞的直接转换,“自然,卷468,不。7323年,第526 - 521页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. r·c·Perlingeiro m . Kyba g·戴利,“克隆胚胎干细胞分化的分析揭示了一个与原始红细胞和成人造血祖lymphoid-myeloid潜力,”发展,卷128,不。22日,第4604 - 4597页,2001年。视图:谷歌学术搜索
40. 曹k h . Chang a . m . Nelson h . et al .,“Definitive-like红细胞细胞来自人类胚胎干细胞coexpress高水平的胚胎和胎儿球蛋白与很少或没有成人球蛋白,”血,卷108,不。5,1515 - 1523年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. a . Seifinejad a . Taei m . Totonchi说et al .,“一代的人类诱导多能干细胞从孟买个人:走向“万能供血者“红细胞”生物化学和生物物理研究通信,卷391,不。1,第334 - 329页,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. 沃尼格·m·j·汉娜,美国Markoulaki et al .,”与“诱导多能性”细胞治疗镰状细胞性贫血小鼠模型产生自体皮肤,”科学,卷318,不。5858年,第1923 - 1920页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. l . c, c . w .太阳,t·m·瑞恩k·m··鲍里克j .任和t·m·汤斯“校正镰状细胞病的同源重组在胚胎干细胞中,“血,卷108,不。4、1183 - 1188年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2011劳拉·j·诺顿等。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。