当细胞窒息:自噬在癌症和免疫细胞在低氧

文摘

肿瘤缺氧是一个标志性的特点。这种细胞状态创建一个荒凉的条件是阻碍内所有细胞的生长和功能直接和周围的肿瘤微环境。适应缺氧,细胞自噬激活并接受增加细胞代谢转变对厌氧代谢的依赖。在肿瘤细胞自噬upregulation释放营养物质,减少活性氧的积累,和艾滋病的间隙错误折叠的蛋白质。在一起,这些特性传授肿瘤微环境中肿瘤细胞的生存优势。这种观察导致激烈的研究专注于发展autophagy-modulating药物治疗癌症病人。然而,其他细胞渗透肿瘤免疫细胞等环境也遇到缺氧可能导致低氧诱导自噬。自噬的事实来说是至关重要的免疫细胞增殖及其效应等功能和T抗原呈递细胞杀死肿瘤细胞,抗癌治疗策略基于自噬调节需要考虑自噬对免疫系统的影响。

1。介绍

在许多肿瘤细胞生长和增殖的发展超过当地的血管供应氧气和营养物质。结果,肿瘤形成紊乱血管生成血管,使肿瘤内的氧气百分比范围不同类地从缺氧O (< 0.5%₂0.5 - -1.5%)和缺氧(O₂常氧啊(> 1.5%)₂)水平1,2]。癌细胞在靠近血管为肿瘤缺氧迅速利用到达肿瘤部位的氧气和营养。这可能导致慢性或自行车缺氧取决于癌细胞迅速消耗氧气一旦形成新的血管网络(3,4]。规避缺氧的影响,转录因子缺氧诱导因子- 1α(HIF-1α)是稳定在细胞缺氧。HIF-1α允许适应缺氧通过促进氧化磷酸化和糖酵解代谢开关和启动血管新生(5]。集体、缺氧和不肿瘤微环境影响新陈代谢,生存,和功能的细胞暴露于它。

由于缺氧应激、细胞在肿瘤微环境激活自噬,细胞生存的过程,细胞内成分的降解和回收。自噬可以引起各种压力因素包括营养饥饿、生长因子,缺氧,化疗压力(6- - - - - -9]。在自噬过程中,选择性或散装的部分细胞质,包括完整的细胞器,是隐藏在double-membraned液泡称为自噬小体。这些结构与溶酶体融合形成autophagolysosomes,隔离的退化的货物。内代谢物autophagolysosome解放了空泡的透性酶,它流出氨基酸和其他营养物质的降解舱回胞质回收作为生物合成的前体,或作为底物氧化支持生物能疗法(10]。自噬起始的生化步骤,自噬体伸长,回收已经记录了大量的调查和优雅的主题最近的一些评论(11- - - - - -13]。在这里,我们专注于自噬的激活和后果条件下的低氧。

在癌症的背景下,自噬的激活缺氧影响肿瘤发生,癌症细胞生存能力,和可能的抗肿瘤免疫。尽管有证据表明,自噬功能作为一个肿瘤抑制缺氧组织(14),自噬的作用在维护建立肿瘤的完整性是有争议的。一个模型表明,癌细胞依赖于自噬作为一种自适应的生存机制,以抵消压力在肿瘤微环境15,16]。另一种模型提出延长自噬细胞凋亡导致死亡的(17,18]或启动nonapoptotic-programmed细胞死亡的一种形式,被称为“二型”或“自噬”细胞死亡(19]。后者的细胞死亡形式定义糟糕的机械化,和它的存在和定义有争议的文学以这种方式目前尚不清楚细胞死亡是由自噬或只是这样做自噬的功能(20.]。自噬的作用在癌症病理肿瘤浸润免疫细胞时达到另一个水平的复杂性。免疫细胞肿瘤的流量,他们被识别和杀死肿瘤组织(21- - - - - -23]。鉴于肿瘤微环境中免疫细胞也暴露于低氧,他们也很可能成为自噬。自噬的激活是否帮助或阻碍免疫细胞功能目前未知。因此,了解在不同的细胞类型的生理后果自噬在肿瘤微环境在考虑治疗目标自噬是至关重要的。

2。低氧诱导肿瘤细胞自噬

2.1。低氧诱导自噬在肿瘤细胞的角色冲突

自噬在肿瘤低氧的作用是有争议的给对立的研究表明自噬与增强的相关性[8,24,25]或减少肿瘤细胞的生存14,26]。其中的一些差异可能部分是由于细胞类型和/或激活自噬信号。沿着这些线路,低氧诱导自噬已被证实能促进肿瘤生存通过几种机制,包括受损的线粒体产生细胞毒性的去除活性氧(ROS) (24,27和有害蛋白质总量的下降28,29日]。此外,自噬被认为是维持细胞的能量需求在缺氧和营养撤军解放代谢物,可以氧化生成ATP。一个细胞的方式感知和适应他们的能量需求是通过能量传感器腺苷单磷酸盐激活蛋白激酶(AMPK)。随着细胞内AMP ATP比的增加,AMPK活性促进自噬诱导作为一种手段防止长期能源危机和最终的细胞死亡(图1)。相比之下,低氧诱导自噬也被证明对抑制肿瘤细胞的生长和生存(14]。这种抑制可能源于长期自食,自噬的激活细胞死亡相关的特性,和细胞凋亡的诱导autophagy-related蛋白(18,30.]。知道何时以及如何自噬协调癌细胞生存考虑肿瘤微环境中的复杂的低氧环境时如果适当个体化治疗是必要的和严重的肿瘤细胞生存的目标。

2.1.1。自噬作为肿瘤细胞在缺氧的生存途径

尽管自噬可以有负面影响肿瘤的生长,似乎自噬的主要功能是帮助癌细胞应对环境压力。在缺氧,自噬被证明是人类生存必需的各种细胞类型包括结肠癌和前列腺癌的细胞系(8]。说明在这些细胞自噬的诱导透露,自噬的激活依赖于HIF-1-BNIP3 / BNIP3L-Beclin1轴(图进行交互1)。HIF-1α目标基因包括自噬调控蛋白BNIP3 (bcl - 2 /腺病毒E1B 19-kDa相互作用蛋白质3)和BNIP3L (BNIP3-like蛋白质)。Upregulation BNIP3和BNIP3L缺氧可以诱导选择性降解的线粒体自噬(所谓mitophagy),这一过程促进细胞生存通过减少线粒体DNA损害ROS的生成功能失调(27]。Mitophagy似乎是重要的促进生存在肝细胞肿瘤缺氧球状体,有一种天然的低氧梯度(24]。在这里,HIF-1α全身BNIP3表达可能导致增强mitophagy和自噬抑制化学时,增加肿瘤细胞死亡发生。另一份报告显示,BNIP3 / BNIP3L-independent HIF-1形式α全身的自噬可以发起批量退化,但不是mitophagy,缺氧与血小板源生长因子受体家族的信号。后一种形式的低氧诱导自噬对肿瘤细胞的生存也很重要在缺氧(31日]。

以前,这是表明p53-deficient肿瘤细胞在缺氧环境中适应和生存优于p53-competent肿瘤细胞(32]。最近的一项研究表明,这些肿瘤细胞的抗缺氧可能部分由于自噬激活p53的缺席。Tasdemir等人是第一个报告,p53的缺失导致诱导自噬通过AMPK在多种细胞系。此外,这个感应特别依赖于细胞质p53的缺失宗教上地负责抑制自噬(25]。当p53-deficient细胞受到代谢压力(营养不足和缺氧),这些细胞有野生型计数器部分生存优势,但这种优势是废除了自噬是否抑制。有趣的是,除了线粒体基质methyl-pyruvate只是部分救了野生型细胞进行代谢压力,表明自噬功能有助于prosurvival超出直接营养动员。

在缺氧,展开蛋白质反应(UPR)发起的,因为氧所需蛋白质的二硫键的形成和成熟注定是分泌或整合到质膜(33)(图1)。自噬还可以促进肿瘤生存在缺氧降解错误折叠蛋白总量积累在内质网。在乳腺癌细胞中,UPR-dependent upregulation激活转录因子4 (ATF4)已被证明在缺氧诱导cytoprotective自噬细胞(28]。这里,抑制自噬增加细胞凋亡,减少可行性,表明自噬作用在防止细胞死亡。UPR信号已被证明是需要持续的自噬在结直肠癌组织缺氧和神经胶质瘤细胞无法维持所需的LC3水平自噬在长期缺氧ATF4-activating蛋白质时,PKR-Like ER激酶(活跃)(图1),中断(29日]。

尽管不同的信号可以激活自噬,细胞压力的急性反应主要是用来维护生物能量学的完整性和生存。这是支持的报告表明,自噬释放营养物质利用生成ATP和支持细胞生存6,7,25,34- - - - - -36]。然而,是知之甚少的源和目标代谢物所解放的自噬降解在缺氧。代谢产物可能是线粒体氧化,或相反,持有储备利用氧化磷酸化后常氧条件恢复。这些并不是相互排斥的可能性和可能解释肿瘤细胞逃避treatment-induced细胞凋亡和随后可能导致肿瘤复发29日,37- - - - - -39]。

临床证据也表明,肿瘤利用自噬在缺氧生存和增殖。当单独评估,Beclin - 1高表达在先进人类鼻咽癌样本与病人生存(40]。这一趋势还发现当评估结合HIF-1 Beclin - 1表达α,表明低氧诱导激活Beclin 1和自噬可能驱动细胞癌生存治疗和可能导致复发。类似的结果已经从一项研究调查报告来自大肠直肠腺癌组织样本(41]。在这项研究中,患者大量增加或减少表达Beclin 1比正常水平的患者较贫穷的生存Beclin - 1表达。作者推测肿瘤Beclin表达较低的1有一个优势,因为减少Beclin 1减少了与抗凋亡蛋白的相互作用,而肿瘤的高表达Beclin 1激活自噬,反过来让肿瘤细胞克服条件,否则会导致细胞死亡。也发现大量过度Beclin - 1与标记相关的缺氧和细胞适应低氧的存在,提供进一步的证据支持的有利作用低氧诱导自噬在肿瘤细胞的生存。

2.1.2。自噬是一种消极肿瘤生存和增长的监管机构

没有观察到一些细胞死亡与自噬结构特点缺乏凋亡标记的情况下,一些研究者提出,细胞可以通过自噬死,一个术语称为自噬细胞死亡(19]。然而,考虑到自噬是细胞生存的过程中,很可能在大多数这样的情况下,自噬细胞实际使用作为最后为了生存,而不是由自噬(实际上死亡20.]。尽管如此,癌细胞可以接受死于过度自噬吸引了来自不同群体的关注寻求利用自噬作为一种杀死肿瘤(14,26]。低氧诱导自噬已经证明降低生存在一些细胞类型包括神经胶质瘤、乳腺癌和人类胚胎肾细胞凋亡(独立的26]。在所有这些细胞类型,autophagy-dependent长时间暴露于低氧后观察细胞死亡。降低肿瘤细胞的生存是废除自噬抑制时,表明细胞死亡伴随自噬可能是负责减少细胞的可行性。然而,进一步的调查机制诱导自噬的研究显示,它涉及BNIP3。鉴于BNIP3-induced自噬与mitophagy的激活有关,这一过程通常是在缺氧cytoprotective [27),似乎缺氧治疗的持续时间可能造成细胞吃自己死亡或生存耗尽线粒体水平不够。尽管上面提到的癌细胞开始了自噬(26),这个过程是自限性和可能被视为一个失败的尝试,而不是一个经典的细胞死亡通路在细胞屈服于死亡。

另一种解释为什么自噬负面影响细胞的生存在缺氧是特定信号事件可能发生在特定的细胞类型,触发细胞死亡与自噬相关。实验证据支持这个模型表明,小鼠胚胎成纤维细胞(mef)培养缺氧和营养的条件下通过AMPK信号激活自噬,HIF-1独立的α,导致细胞死亡(14]。有趣的是,如果ATG5淘汰,缺氧下的细胞增加了生存能力。在这项研究中,自噬主管mef不如ATG5敲除mef糖酵解,表明缺氧细胞糖酵解的开关是重要的生存。一种可能性是,由自噬在这些细胞代谢物解放被送入氧化磷酸化,糖酵解阻碍转换,因此负面影响这些细胞在缺氧的可行性。支持这一假说,线粒体是没有特别没有HIF-1退化α激活(27]。因此,线粒体异常autophagy-derived氧化营养素可能导致ROS-mediated这些细胞的细胞死亡。

除了减缓肿瘤的生长通过触发过度自食和死亡与自噬相关,低氧诱导自噬也可以激活凋亡细胞死亡。ATG5删除的积极效应在前面的例子14)也可以解释为ATG5驱动细胞凋亡的作用。一项研究表明,ATG5乳沟和易位到触发线粒体细胞色素C的释放和半胱天冬酶乳沟18,42]。自噬和凋亡在缺氧之间的相互转换模型鼠上皮细胞,进一步强调必要的自噬基因的超表达,Beclin - 1,结果在半胱天冬酶相关的细胞死亡17]。可能Beclin 1施加其prodeath功能通过其caspase-mediated解理(30.,43bcl - 2)或绑定或Bcl-xL,隔离这些蛋白质和阻止他们发挥其prosurvival功能44)(图1)。

2.1.3。自噬作为一种方法治疗抵抗缺氧

缺氧肿瘤细胞提供一个特别的挑战当治疗癌症患者,因为这些细胞通常更耐多种抗癌疗法比常氧细胞(45]。自噬在中介的参与这种阻力显示通过抑制或推倒自噬在肿瘤细胞治疗与化疗药物顺铂在缺氧。废除的自噬水平降低肿瘤细胞生存能力时所观察到的类似细胞治疗与顺铂normoxia [46]。有趣的是,化疗之间的协同效应和自噬抑制并不总是normoxia下观察,而是只有在缺氧。药物的一个例子,这已被证明N——(4-hydroxyphenyl) retinamide [47]。这种现象带来了癌症治疗的一个重要的考虑在测试灵敏度自噬抑制。实体肿瘤的事实会出现不同程度的缺氧,这些细胞通常是最耐治疗,自噬抑制和癌症治疗组合实验应该执行在体外不仅在常氧条件下,而且在低氧。此外,场景的自行车和慢性缺氧在活的有机体内可能也需要考虑在内。

并不是所有的抗癌剂显示减少对缺氧细胞细胞毒性。事实上,一些药物,如Bortezomib,已经被证明是缺氧下增加了疗效[48]。Bortezomib是一种蛋白酶抑制剂,诱发自噬通过刺激展开的蛋白质反应。抑制自噬与Bortezomib治疗并发缺氧导致更大的宫颈癌细胞凋亡(48]。耦合蛋白酶体抑制剂与自噬抑制剂治疗肿瘤缺氧时非常有吸引力,因为缺氧导致错误折叠的蛋白质和抑制蛋白酶体和自噬细胞的两个关键块的方法处理的蛋白质。

缺氧的治疗肿瘤的另一个困难是增加抗放射治疗。有趣的是,这种阻力可以通过抑制自噬异种移植物模型已被证实的结直肠癌和神经胶质瘤29日]。这是一个令人兴奋的结果因为缺氧细胞是臭名昭著的抗辐射。一个简单的方法为敏化太阳能电池的重要临床受益。

考虑上面所讨论的,结果癌细胞主要使用缺氧下自噬作为一种生存机制。因此,抑制自噬在缺氧癌细胞可能被利用来提高治疗效果。然而,越来越多的证据表明,自噬也起着重要的作用在调节免疫细胞生存,发展,功能(49,50]。鉴于一个健壮的抗肿瘤免疫反应与增加在一些癌症病人的存活率,进一步必须考虑免疫抑制自噬在肿瘤微环境的结果。

3所示。自噬在肿瘤免疫细胞在缺氧的环境中

3.1。免疫监视先天和适应性免疫细胞的肿瘤生长

肿瘤微环境是荒凉不仅对肿瘤细胞的免疫细胞,肿瘤床。这种敌意加剧了免疫抑制分子从肿瘤细胞分泌到环境,包括一氧化氮、腺苷、抑制细胞因子(51- - - - - -53]。尽管这些障碍,多种细胞类型在先天和适应性免疫系统能够识别和消除肿瘤细胞。

专业的抗原呈递细胞(apc)如巨噬细胞、B细胞、树突状细胞(dc)在肿瘤显示肽吞噬环境主要组织相容性复合体(MHC)分子识别的T细胞。吞噬肿瘤抗原是在MHC II级分子激活辅助CD4 + T细胞,或在MHC抗原是cross-presented类我分子激活抗肿瘤细胞毒性CD8 + T细胞(54]。总的来说,先天免疫系统与适应性免疫系统通过APC的肿瘤特异性或相关抗原结合costimulatory信号,允许抗肿瘤活性。

因为免疫系统必须直接与肿瘤促进细胞死亡,其组件的经验在肿瘤缺氧微环境。免疫细胞需要调整他们的代谢依赖性一旦他们达到肿瘤也可以使用自噬来增强他们的生存。在接下来的部分中,我们审查的方法在低氧条件下自噬可能影响免疫反应。

3.2。自噬的作用在抗肿瘤肿瘤缺氧先天免疫细胞浸润到网站

肿瘤常与慢性炎症有关,一个主机响应处理受损组织或感染(55]。中性粒细胞是第一个天生的细胞类型迁移到炎症部位,促进炎症和激活巨噬细胞和DCs (56]。与其他免疫细胞类型不同,中性粒细胞糖酵解率高的编程使他们特别耐缺氧,房地产相关的表现缺氧肿瘤(57]。自噬可以调解下中性粒细胞炎症坏死细胞程序性死亡,这后期诱导细胞死亡可能作为一种机制来限制炎症(58]。在肿瘤环境中这种机制可能会影响最早的抗肿瘤免疫反应的影响中性粒细胞的生存。

新陈代谢与中性粒细胞,装甲运兵车必须适应低氧通过HIF-1稳定α诱导表达的增加葡萄糖转运蛋白和糖酵解酶以及限制氧消耗氧化磷酸化(5]。由于缺氧,装甲运兵车,如巨噬细胞和DCs,有吞噬作用降低,减少了迁移能力,并增加生产proangiogenic和促炎细胞因子如血管内皮生长因子、肿瘤坏死因子α,(il - 1)及白介素(59- - - - - -61年]。例如,最近的一项研究表明,DCs培养在低氧导致扭曲从1型辅助CD4 + T细胞表型,2型辅助CD4 + T细胞的表型,这是肿瘤免疫抑制,减少有利于杀死(62年]。而缺氧参与抑制APC活动,自噬可能导致装甲运兵车在这些条件下的生存。重要的是,Naldini等人发现,培养DCs在低氧导致HIF-1的稳定α发起BNIP3表达式,推广成熟的DCs的生存,可能由于诱导自噬63年]。在装甲运兵车浸润肿瘤低氧诱导自噬通过不同的信号机制也会发生如toll样受体(TLR)信号64年,65年]。拟议的机制诱导自噬是如何影响APC函数如图2。

总之,自噬中性粒细胞中起着细胞死亡的作用可以作为抗炎机制来调节中性粒细胞在肿瘤缺氧。相比之下,自噬在肿瘤浸润装甲运兵车参与生存,可能通过解放所需的营养支持的能源需求,激活细胞,对细胞的抗原呈递功能很重要66年,67年]。自噬的诱导下缺氧可以提高新陈代谢在这些条件下,允许维护适当的抗肿瘤免疫功能。考虑到自噬的过程被证明是重要的抗原表达,可能参与APC肿瘤内存在的积极影响,如激活T细胞通过改进MHC表达式。

3.3。自噬作为一个调制器在缺氧条件下T细胞介导免疫

许多调节T细胞免疫疗法作为一种手段,提高抗肿瘤免疫效应功能(22,68年- - - - - -71年]。T细胞是通过肿瘤相关抗原能够识别肿瘤细胞,通常来源于蛋白质突变或者不暴露于免疫系统。肿瘤抗原的T细胞识别和刺激环境发生在免疫抑制因素的存在影响T细胞介导的抗肿瘤反应的疗效。在下一节中,我们描述缺氧如何影响T细胞的命运在两个方面。首先,缺氧的免疫抑制作用将被考虑。其次,缺氧将检查作为一个有效的激活自噬和调制器的新陈代谢,有助于肿瘤瘤内T细胞暴露于低氧环境生存。

3.3.1。在激活T细胞信号事件和新陈代谢

新激活的T细胞新陈代谢适应促进增长和扩散。这个过程是由几个信号通路调节,包括AMPK, HIF-1α,mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶(图)3)[72年- - - - - -74年]。后一分钟内T细胞受体的接触,AMPK完全激活由于钙流入到细胞质(72年]。AMPK上调ATP生产流程包括脂肪酸氧化和糖酵解支持高葡萄糖涌入,同时抑制ATP-consuming过程包括蛋白质、糖原和脂肪酸合成。此外,AMPK激活自噬抑制mTOR,主调节器的蛋白质合成、生长和增殖,抑制自噬的74年,75年]。这双重的好处提供细胞通过糖酵解和最大能源生产与生物合成的前体来源于线粒体氧化碳基质。一个假设是,早期激活AMPK增加ATP的细胞池的关键来准备即将到来的T细胞快速增殖的生物能量学和生物合成的要求。T细胞受体后的第一个小时接触后,AMPK活性减弱,导致AMPK-mediated抑制mTOR的废除(76年]。维持高水平的增长,T细胞分泌增殖细胞因子如- 2,以旁分泌的方式激活mTOR信号。这第二波信号转导强化细胞维持高代谢状态的调节糖酵解(77年]。激活T细胞的依赖糖酵解允许能源生产低氧水平的地区甚至发炎组织或缺氧等肿瘤。此外,糖酵解中间产物是代谢物的主要来源用于核酸和脂质合成T细胞快速增长时期和扩散78年,79年]。

3.3.2。缺氧对T淋巴细胞的影响

在T细胞进入网站的缺氧,HIF-1α积累使细胞生存的区域内低氧,但也抑制T细胞功能,避免过度免疫反应,可能损害健康的组织。不幸的是,这种抑制T细胞功能也可能发生在肿瘤缺氧环境中,导致监管的抗肿瘤免疫反应。抑制活性的证据对T细胞缺氧小鼠淋巴细胞中描述。这个最初的研究表明,孵化的幼稚T细胞在缺氧前激活导致的减少增殖细胞因子- 2 (80年]。随后的调查HIF-1小鼠T细胞α是基因撞倒透露,这种细胞因子抑制依赖HIF-1吗α表达式[81年]。重要的是,激活T细胞在低氧条件下也可以影响T细胞增殖能力(81年]。这些功能的T细胞缺陷部分可以解释为HIF-1的干扰α钙信号,一个早期的事件由T细胞受体参与(82年,83年]。

除了直接抑制T细胞活动,HIF-1α也证明了间接调节T细胞介导的杀死通过影响CD4 + T细胞的分化84年,85年]。这四个功能CD4 +子集Th1、Th2 Th17, T调节细胞有不同程度的糖酵解的活动。HIF-1α控制分化成这些效应通过调节代谢特征子集85年]。此外,淋巴细胞被证明上调FoxP3在缺氧由于HIF-1下培养α稳定(84年]。具体转录因子驱动CD4 + T细胞对T调节细胞分化,这是众所周知的,减弱T细胞介导免疫反应(86年]。有趣的是,这种转录因子也被确认为一种重要的免疫抑制因素特别是在抗肿瘤免疫(87年]。T调节细胞的观察更有效的抑制活性在低氧条件下再一次强调了免疫抑制缺氧的性质(84年]。

3.3.3。生存机制下的T细胞缺氧

除了HIF-1的各种角色α抑制T细胞介导的免疫反应,它也已被证明能够作为T细胞的细胞生存因素。例如,HIF-1稳定α压制activation-induced细胞死亡(上市),这一过程是由Fas-Fas配体介导的死亡受体通路(88年]。这一发现对于抗肿瘤T细胞尤为重要,因为肿瘤的免疫逃避机制之一是Fas配体的表达升高诱导tumor-mediated上市(89年]。

正如在上面的部分中提到的,HIF-1α表达诱导肿瘤细胞自噬(图1)。然而,HIF-1的角色α端依赖激活淋巴细胞自噬的尚未报道。在T细胞,激活自噬在T细胞受体参与CD4 +和CD8 +亚型(90年- - - - - -92年]。基本autophagy-related基因的击倒ATG5或ATG7 T细胞受体刺激导致细胞增殖明显下降证明自噬在T细胞活化的重要性(91年,92年]。以后点激活后,autophagy-deficient T细胞凋亡异常高的程度,这可能是由于一个缺陷在初始T细胞激活的信号事件。支持这个想法来自于发现,T细胞刺激由十四烷酸佛波醇酯(PMA)和Ionomycin,绕过了T细胞受体信号,结果几乎autophagy-incompetent T细胞的正常增殖率(91年]。有趣的是,PMA / Ionomycin处理触发钙流入到细胞质中,如前所述,激活AMPK在T细胞活化的初始阶段。然而,在哪个方向自噬影响T细胞受体信号还有待充分确定。信号的主要调查事件在T细胞受体参与autophagy-deficient细胞显示mTOR受损,AMPK活性(92年]。这是一起观察,细胞ATP含量的增加,预计在T细胞的激活,无法检测到(92年]。ATP生成的发现率低发生一起减少脂肪酸的使用和受损的AMPK激活蕴涵强烈AMPK-induced自噬作为胞内脂质分解的重要过程期间ATP生产T细胞激活(92年]。这些发现表明,幼稚T细胞的激活可能需要初始AMPK-induced自噬维持第一波能源需求upregulation之前代谢物转运蛋白和代谢酶所需的生长和扩散。

另一个功能已经证明了自噬的作用效应1 CD4 + T辅助细胞。这些细胞被发现产生深远的能力缺陷分泌当自噬被阻塞在刺激[- 292年]。值得注意的是,自噬不足没有干扰的过程与合成2 - 2分泌,而是本身。有趣的是,- 2表达与methyl-pyruvate恢复,表明autophagy-deficient T细胞的能力降低燃料代谢不仅损害他们的扩散也会损害效应函数。

近年来,自噬抑制mTOR一直在研究关注的焦点,因为它细胞内在记忆T细胞分化的作用。期间,雷帕霉素抑制mTOR T细胞的活化和增殖的结果在一个增强的CD8 + T细胞记忆的频率(93年]。这种效应被确定由mTOR的能力影响转录因子t-bet eomesodermin,这被证明是至关重要的在确定效应T细胞命运(94年]。然而,CD8 + T细胞记忆增强的响应在抑制mTOR也显示与新陈代谢的变化有关(95年]。Rapamycin-treated效应T细胞ATP主要通过氧化磷酸化和展出了内存前体像表型可以允许持久抗肿瘤免疫力。这些细胞也更耐生长因子withdrawal-induced细胞死亡。发现内存交换他们的新陈代谢所产生的前驱细胞氧化磷酸化凸显了假设的代谢特征效应细胞CD8记忆的形成是至关重要的(95年]。虽然没有讨论这些结果的影响与mTOR抑制诱导自噬,自噬的作用记忆T细胞的命运决定的可能性是存在的。

4所示。结论

肿瘤微环境是复杂的,由多种因素作用于所有细胞包括免疫和肿瘤细胞(图4)。的一个主要因素是缺氧,这是一个已知的自噬的诱导物。尽管低氧诱导自噬促进细胞生存和功能,诱导自噬也被证明是特定的肿瘤类型的可行性产生负面影响。为了调和这不同的观察,进一步的调查需要了解什么因素决定自噬增强或抑制细胞在缺氧生存能力。这是至关重要的,因为许多药物目标缺氧通路已经部署到治疗癌症,它们对自噬的影响还没有检查。例如,阿瓦斯丁等代理™减少缺氧肿瘤新血管的形成(96年),但可能会间接促进肿瘤细胞自噬和生存。此外,尽管人们普遍认为mTOR控制肿瘤的生长和扩散,临床试验与mTOR令人失望(97年,98年]。可能是认为mTOR堵塞的无效是由于自噬激活,因此这种方法应该加上一个合适的自噬抑制剂。支持这个观点的临床前数据展示autophagy-inducing代理的协同效应(化疗、放疗)和细胞内的自噬抑制剂的使用依赖于这一生存途径。几项研究在人类前列腺癌、结肠癌、乳腺癌和肺癌现在正在检查使用抗疟联合化疗和自噬抑制羟氯喹(NCT00786682、NCT01206530 NCT01006369, NCT00765765, NCT00933803审核(99年,One hundred.])。

关键问题是自噬抑制在临床设置将被证明是具体到选择性杀死肿瘤细胞。因为有越来越多的证据表明,自噬诱导免疫细胞功能增强,治疗策略针对这个途径必须考虑潜在的负面影响抗肿瘤免疫力。鉴于免疫系统癌症是一个强大的敌人,疗法,无助于抑制抗肿瘤免疫反应,或者最好是提高响应将是最优的。进一步的研究将是至关重要的,决定如何最好地调节自噬在癌症患者这一目标。

缩写

上市:	Activation-induced细胞死亡
AMP:	腺苷酸
AMPK:	腺苷单磷酸盐激活蛋白激酶
ATF4:	激活转录因子4
ATG:	Autophagy-related基因
ATP:	三磷酸腺苷
APC:	抗原呈递细胞
Bcl-xL:	b细胞lymphoma-extra大
bcl - 2:	b细胞淋巴瘤2
BNIP3:	bcl - 2 /腺病毒E1B 19-kDa相互作用蛋白质3
BNIP3L:	BNIP3-like
DC:	树突细胞
呃:	内质网
具体:	P3 Forkhead框
HIF-1:	缺氧诱导因子1
HMGB1:	高机动组盒1
IL:	白介素
LC3:	Microtubule-associated轻链3
MEF:	小鼠胚胎成纤维细胞
MHC:	主要组织相容性复合体
mTOR:	哺乳动物雷帕霉素靶
MyD88:	骨髓分化主要响应基因88
OxPhos:	氧化磷酸化
好处:	PKR-like ER激酶
PMA:	十四烷酸佛波醇酯
ROS:	活性氧
识别:	T细胞受体
TLR:	toll样受体
TRIF:	人数/ interleukin-1 receptor-domain-containing adapter-inducing干扰素-β
UPR:	展开的蛋白质反应。

确认

作者感谢迈克尔•霍尔科夫吉尔布兰登,莎朗博士文森特Poon Gorski对他们有用的评论和讨论。他们也希望承认CIHR新研究员奖的支持(JJL) CIHR操作格兰特(JJL) CIHR新兴团队格兰特(JJL),弗雷德里克·班廷和查尔斯最佳加拿大——硕士研究生奖学金奖(JES)、卵巢癌加拿大水鸭心奖学金(JES),维多利亚大学研究生奖学金(JES),维多利亚大学研究生奖(KNT)和德意志Forschungsgemeinschaft脱硫研究奖学金(KS;SCHL 1938/1-1)。作者凯特琳Schlie Jaeline大肠Spowart,卢克·r·k·Hughson和Katelin n .汤森贡献同样这项工作。

引用

1. g . Helmlinger f .元,m . Dellian, r·k . Jain“间质在实体肿瘤体内pH梯度和警察乙:高分辨率测量显示缺乏相关性,”自然医学,3卷,不。2、177 - 182年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. p . Vaupel m . Hockel, a . Mayer”检测和表征的肿瘤缺氧使用警察乙组织论”抗氧化剂和氧化还原信号,9卷,不。8,1221 - 1235年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. 松本,h . Yasui j·b·米切尔和m·c·克里希纳“成像循环肿瘤缺氧,”癌症研究,卷70,不。24日,第10023 - 10019页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. h . Yasui s松本:Devasahayam et al .,“低场磁共振成像可视化慢性缺氧和骑自行车在肿瘤的老鼠,”癌症研究,卷70,不。16,6427 - 6436年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. g . l .西门“低氧诱导因子1:主调节器的O2体内平衡,”当前在遗传学和发展意见,8卷,不。5,588 - 594年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. 水岛,a .山本m .松井,t . Yoshimori y Ohsumi,“自噬的体内分析应对营养饥饿使用转基因小鼠表达荧光自噬小体标记,”细胞的分子生物学,15卷,不。3、1101 - 1111年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. j . j .亮度d·e·鲍尔,m .香港et al .,“生长因子调节自噬与细胞生存缺乏细胞凋亡的情况下,“细胞,卷120,不。2、237 - 248年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. g . Bellot r . Garcia-Medina p Gounon et al .,“低氧诱导自噬通过BNIP3的低氧诱导因子的诱导和调节BNIP3L通过BH3域,“分子和细胞生物学卷,29号10日,2570 - 2581年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. w . Bursch,答:我和我的朋友,h . Kienzl et al .,“积极的抗雌激素三苯氧胺引发的细胞死亡和ICI 164 384在人类乳腺细胞癌(MCF-7)文化:自噬的作用,“致癌作用,17卷,不。8,1595 - 1607年,1996页。视图:谷歌学术搜索
10. z杨和d . j . Klionsky”活活吞噬:macroautophagy史”,自然细胞生物学,12卷,不。9日,第822 - 814页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. j·d·Rabinowitz大肠白,“自噬和新陈代谢。”科学,卷330,不。6009年,第1348 - 1344页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. l .商、x王”,AMPK和mTOR协调Ulk1和哺乳动物自噬起始的规定,“自噬,7卷,不。8,924 - 926年,2011页。视图:谷歌学术搜索
13. 问:j . s . y . Wang, r·d·张,b . Liu”核心的生存信号通路/死亡autophagy-related癌症网络”国际生物化学和细胞生物学杂志》上,43卷,不。9日,第1266 - 1263页,2011年。视图:谷歌学术搜索
14. 帕潘德里欧,a . l . Lim k . Laderoute和n . c .电工“缺氧信号自噬在肿瘤细胞通过AMPK活性、独立于HIF-1, BNIP3, BNIP3L,”细胞死亡和分化,15卷,不。10日,1572 - 1581年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. r·张朱,j . Ren l .黄p . Liu和g .吴”Beclin1 / PI3K-mediated自噬在EAhy926细胞系防止低氧诱导细胞凋亡,”癌症生物疗法和放射性药物,26卷,不。3、335 - 343年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. e . Sivridis Koukourakis, s e . Mendrinos et al .,“Beclin-1和LC3A表达在皮肤恶性黑素瘤:Beclin-1两相的生存模式,”黑色素瘤研究,21卷,不。3、188 - 195年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. b . h .柳,吴x, m . Derouet m·哈尼夫·e·l . Eskelinen和k·罗森,“自噬的差别低氧诱导对这些中介beclin 1减少恶性肠上皮细胞的敏感性hypoxia-dependent凋亡,”自噬,5卷,不。8,1166 - 1179年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. s . Yousefi r . Perozzo。施密德et al .,“Calpain-mediated乳沟Atg5开关自噬细胞凋亡,”自然细胞生物学,8卷,不。10日,1124 - 1132年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. d . Gozuacik和a .泡菜”,自噬作为细胞死亡和肿瘤抑制机制,“致癌基因,23卷,不。16,2891 - 2906年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. g .获得b·莱文,“自噬细胞死亡:用词不当的故事,“自然评论分子细胞生物学,9卷,不。12日,第1010 - 1004页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. s .阿里·m·艾哈迈德·j . Lynam r·c·里斯和n . Brown声称,“贩卖peptide-specific肿瘤细胞毒性T淋巴细胞进入肿瘤微循环,”杜国际癌症杂志,卷110,不。2、239 - 244年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. s . a . Rosenberg j·c·杨,r·m·雪莉et al。“耐用完成反应严重预处理使用T细胞转移免疫治疗转移性黑色素瘤患者,”临床癌症研究,17卷,不。13日,4550 - 4557年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. T·杨,e . m .墙,k。米尔恩·赛思·沃森和b·h·纳尔逊”CD8 + T细胞诱导的完整回归晚期卵巢癌的白介素(IL) 2 / IL-15依赖机制,“临床癌症研究,13卷,不。23日,第7180 - 7172页,2007年。视图:谷歌学术搜索
24. h . Menrad c . Werno t·施密德et al .,“角色的低氧factor-1alpha (HIF-1alpha)与HIF-2alpha在肝细胞肿瘤球状体的生存,”肝脏病学,51卷,不。6,2183 - 2192年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. e . Tasdemir m . c . Maiuri Galluzzi l . et al .,“调节自噬通过细胞质p53,”自然细胞生物学,10卷,不。6,676 - 687年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. e . s . m . b . Azad y . Chen汉森et al .,“缺氧诱发自噬细胞死亡在apoptosis-competent细胞通过一种机制涉及BNIP3”自噬,4卷,不。2、195 - 204年,2008页。视图:谷歌学术搜索
27. 张h . m . Bosch-Marce洛杉矶《下田et al .,“线粒体自噬是一个HIF-1-dependent适应代谢缺氧反应,”生物化学杂志,卷283,不。16,10892 - 10903年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. t . Rzymski m·米拉尼·l·派克et al .,“自噬的调节ATF4严重缺氧,”致癌基因卷,29号31日,第4435 - 4424页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. k·m·a . Rouschop t . van den Beucken, l·杜布瓦et al .,”展开的蛋白质反应保护人类肿瘤细胞在缺氧通过调节自噬基因MAP1LC3B ATG5,”临床研究杂志,卷120,不。1,第141 - 127页,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. 大肠有威望,l . v .机器人瓦力,k . Kersse et al .,“Caspase-mediated乳沟Beclin-1 Beclin-1-induced自噬灭活和增强细胞凋亡促进从线粒体释放proapoptotic因素,”细胞死亡和疾病卷,1篇文章e18, 2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. 威尔金森,j·奥·m·弗里克和k·m·瑞恩“Hypoxia-selective macroautophagy和细胞生存信号通过自分泌PDGFR活动,“基因与发展,23卷,不。11日,第1288 - 1283页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. t·g·格雷柏c . Osmanian t .千斤顶et al .,“Hypoxia-mediated选择固体肿瘤细胞凋亡减少潜在的“自然,卷379,不。6560年,第91 - 88页,1996年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. t . Rzymski m·米拉尼d . c .单例和a·l·哈里斯,“ATF4在调节自噬的作用和抗药性和缺氧,”细胞周期,8卷,不。23日,第3847 - 3838页,2009年。视图:谷歌学术搜索
34. 冢本,a . Kuma m .村上c .岸,a .山本和n .水岛,“自噬对小鼠胚胎的胚胎植入前的发展至关重要,”科学,卷321,不。5885年,第120 - 117页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. a . Kuma m·波多野m .松井et al .,“自噬的作用在早期新生儿饥荒时期,“自然,卷432,不。7020年,第1036 - 1032页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. r . j . y .郭h . y . Chen马修et al .,“Ras激活需要自噬维持氧化代谢和肿瘤发生,”基因和发展,25卷,不。5,460 - 470年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. j·j·r·k·Amaravadi d . Yu亮度et al .,“自噬抑制增强治疗导致细胞凋亡在myc诱发淋巴瘤,模型”临床研究杂志,卷117,不。2、326 - 336年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. a·古普塔罗伊,a·j·f·Lazar et al .,“自噬抑制和抗疟药物促进胃肠道间质肿瘤的细胞死亡(要点),“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷107,不。32岁,14333 - 14338年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. n . j . Li侯,a .法雷美国堤和h . Kuwano”抑制自噬增强5 -氟尿嘧啶化疗在人类结肠癌体外和体内模型,”欧洲癌症杂志,46卷,不。10日,1900 - 1909年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. x x Wan, j .粉丝,m . y . Chen等人“高架Beclin - 1表达与HIF-1alpha预测鼻咽癌预后不良,”自噬》第六卷,没有。3、395 - 404年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. Koukourakis, a . Giatromanolaki e . Sivridis m . Pitiakoudis k.c.手枪,和a·l·哈里斯,“Beclin 1在结肠癌和underexpression:不同的模式与预后和肿瘤组织缺氧,”英国癌症杂志》,卷103,不。8,1209 - 1214年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. 美国Yousefi和h·西蒙,“由自噬细胞凋亡调控基因5日”肿瘤学和血液学的关键评论,卷63,不。3、241 - 244年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. m . Djavaheri-Mergny m . c . Maiuri和g .获得“相声之间的细胞凋亡和自噬caspase-mediated乳沟Beclin 1日”致癌基因卷,29号12日,第1719 - 1717页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. r·康h . j . Zeh m . t . Lotze和d·唐”Beclin 1网络调节自噬和凋亡,”细胞死亡和分化,18卷,不。4、571 - 580年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. w·r·威尔逊和m . p .干草,“针对缺氧在癌症治疗,”自然评论癌症11卷,第410 - 393页,2011年。视图:谷歌学术搜索
46. 瞿j .歌曲,z、x郭et al .,“低氧诱导自噬对肝癌细胞的药物抗性,”自噬,5卷,不。8,1131 - 1144年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. 苏x w·刘,y,朱h . et al .,“HIF-1alpha-dependent自噬保护海拉细胞免受fenretinide (4-HPR)全身的细胞凋亡在缺氧,”药理研究,卷62,不。5,416 - 425年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. d·r·费尔斯j ., a . t . Segan et al .,“优惠血液病中的作用细胞毒性对缺氧通过overactivation肿瘤细胞的内质网应激途径,”癌症研究,卷68,不。22日,第9330 - 9323页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. b·莱文:水岛,h·w·维珍,“自噬在免疫和炎症,”自然卷,469年,第335 - 323页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. t . Saitoh和s .彰”监管autophagy-related先天免疫反应的蛋白质,”细胞生物学杂志,卷189,不。6,925 - 935年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. d . w . Hoskin j·s·马德尔s . j .弗朗·d·m·康拉德和j .寒冷的“T细胞和自然杀伤细胞功能抑制腺苷及其贡献由肿瘤细胞免疫逃避(审查),“国际肿瘤学杂志,32卷,不。3、527 - 535年,2008页。视图:谷歌学术搜索
52. 英国歌手,e·戈特弗里德·m·克鲁兹,a . Mackensen“T细胞反应的抑制肿瘤代谢物,”癌症免疫学、免疫疗法,60卷,不。3、425 - 431年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. m·d·Vesely m . h . Kershaw r·d·施赖伯m·j·史密斯,“自然先天和适应性免疫癌症,”年度回顾的免疫学,29卷,第271 - 235页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. j . m . Vyas以及a·范·德·维恩g和h l . Ploegh“已知的未知抗原的处理和表示,“自然评论免疫学,8卷,不。8,607 - 618年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. l . m . Coussens和z Werb”,炎症和癌症。”自然,卷420,不。6917年,第867 - 860页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. 诉Kumar和a·沙玛,“中性粒细胞:灰姑娘的先天免疫系统,”国际免疫药理学,10卷,不。11日,第1334 - 1325页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. s . r . Walmsley c .印刷:Farahi et al .,“低氧诱导中性粒细胞生存是由HIF-1alpha-dependent NF-kappaB活动,“实验医学杂志,卷201,不。1,第115 - 105页,2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. c . c . Mihalache Yousefi,美国本土,p . m·威利格·e·m·施奈德和h·西蒙,“炎症反应autophagy-related人类中性粒细胞坏死程序性死亡的细胞器融合事件,“免疫学杂志,卷186,不。11日,第6542 - 6532页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. j·s·刘易斯,j·a·李,j·c·e·安德伍德,a·l·哈里斯和c·e·刘易斯,“巨噬细胞对缺氧的反应:相关性疾病机制,“《白细胞生物学,卷66,不。6,889 - 900年,1999页。视图:谷歌学术搜索
60. a . Mancino t . Schioppa p Larghi et al .,“发散缺氧对树突状细胞功能的影响。”血,卷112,不。9日,第3734 - 3723页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. d . Futalan c·t·黄。g . Schmidt-Wolf m·拉尔森和d·梅斯默,“氧含量对树突细胞的生理学的影响:影响过继细胞疗法,”分子医学,17卷,不。9 - 10,910 - 916年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. m·杨c·马美国刘et al .,“缺氧倾斜树突细胞辅助T类型2-stimulating表型和促进肿瘤细胞迁移的树突细胞衍生骨桥蛋白,”免疫学,卷128,不。1,pp. e237-e249, 2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. a . Naldini大肠莫雷纳,a璞琪et al .,“缺氧影响树突细胞生存:低氧诱导factor-1alpha和脂多糖的作用,“细胞生理学杂志。在出版社。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. 施c . s和j·h·Kehrl”MyD88 Trif目标Beclin 1触发在巨噬细胞自噬,”生物化学杂志,卷283,不。48岁,33175 - 33182年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. x y, c .使人盲目崇d . Liu a . Sharafkhaneh k . e . Kolodziejska和n . t . Eissa”toll样受体4是自噬与先天免疫相关的传感器,”免疫力,27卷,不。1,第144 - 135页,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. m·a·Sanjuan c·p·狄龙s·w·g·泰特et al .,“toll样受体信号在吞噬巨噬细胞自噬通路链接,”自然,卷450,不。7173年,第1257 - 1253页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. l . h . k . Lee m . Mattei b·e·斯坦伯格et al .,“体内要求Atg5在树突状细胞抗原表示,“免疫力,32卷,不。2、227 - 239年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. 张y l . w . Pfannenstiel e . b . Bolesta et al .,“白介素,抑制肿瘤导致CD27-CD28 -抑制T细胞:对癌症免疫疗法”临床癌症研究,17卷,不。15日,第4975 - 4968页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. c . l .几座、t·j·弗莱和r . e .行走”利用IL-7的生物学治疗应用程序。”自然评论免疫学,11卷,不。5,330 - 342年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. d·f·麦克德莫特·m·m·里根j . i .克拉克et al .,“随机III期试验的高剂量白介素2和皮下转移性肾细胞癌患者白介素2和干扰素,”临床肿瘤学杂志,23卷,不。1,第141 - 133页,2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. f·卡梅伦、g·怀特塞德和c·佩里,“全球批准Ipilimumab:首先,”药物,卷71,不。8,1093 - 1104年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. p . Tamas s . a . Hawley r·g·克拉克et al .,“监管的能量传感器由抗原受体活化蛋白激酶和Ca2 + T淋巴细胞,”实验医学杂志,卷203,不。7,1665 - 1670年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. a·拉比h . Zelba d Goldeck, g . Pawelec”诱导HIF-1α和糖酵解途径改变凋亡和分化的人类T细胞激活,“《白细胞生物学,卷87,不。2、265 - 273年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. k . Inoki t·朱,k . l .关”TSC2介导细胞能量响应来控制细胞的生长和生存,”细胞,卷115,不。5,577 - 590年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. d . m . Gwinn d·b·沙克尔福德·d·f·伊根et al .,“AMPK猛禽的磷酸化调节代谢的检查点,”分子细胞,30卷,不。2、214 - 226年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. j .金刚砂,萨尔蒙德r . j . k . Okkenhaug和r . Zamoyska”MAPK、磷脂酰肌醇3-kinase,和哺乳动物雷帕霉素靶途径收敛的核糖体蛋白S6磷酸化来控制代谢信号CD8 T细胞,”免疫学杂志,卷183,不。11日,第7397 - 7388页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. k . h .中村y牧野,Okamoto et al .,“细胞蛋白质合成增加低氧诱导因子- 1α通过rapamycin-sensitive通路在人类周边T细胞在缺氧条件下,“免疫学杂志,卷174,不。12日,第7599 - 7592页,2005年。视图:谷歌学术搜索
78. c·j·福克斯、p s铁腕人物和c·b·汤普森“燃料源功能:能量代谢和T细胞反应,”自然评论免疫学,5卷,不。11日,第852 - 844页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
79. k . Duvel j·l·Yecies s梅农et al .,“代谢基因调控网络的激活下游mTOR复杂1日”分子细胞,39卷,不。2、171 - 183年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. a·l·扎克伯格,l . i . Goldberg和h . m .莱德曼“缺氧对白介素2 mRNA表达的影响通过T淋巴细胞,”危重病医学,22卷,不。2、197 - 203年,1994页。视图:谷歌学术搜索
81. d . Lukashev b . Klebanov h .小岛et al .,“前沿:低氧诱导因子1α及其activation-inducible短同种型I.1负调控功能,CD4 +和CD8 + T淋巴细胞,”免疫学杂志,卷177,不。8,4962 - 4965年,2006页。视图:谷歌学术搜索
82. j·r·罗宾斯s·m·李,a . h . Filipovich et al .,“缺氧调节早期人类T淋巴细胞T细胞受体介导的激活事件通过Kv1.3频道,“生理学杂志,卷564,不。1,第143 - 131页,2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
83. a·k·诺伊曼j .杨·m·p·Biju et al .,“缺氧诱导因子1α调节T细胞受体信号转导,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷102,不。47岁,17071 - 17076年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
84. j . Ben-Shoshan s Maysel-Auslender a .铁道部g·克伦和j·乔治,“缺氧控制CD4 + CD25 +调节性T细胞通过低氧诱导factor-1alpha体内平衡,”欧洲免疫学杂志,38卷,不。9日,第2418 - 2412页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
85. 黄g . l . z Shi, r . Wang et al .,“HIF1{α}端依赖糖酵解途径代谢检查点的分化组合成了一个TH17 Treg细胞,”实验医学杂志,卷208,不。7,1367 - 1376年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
86. 美国有何利、T .野村和坂口,“控制转录因子Foxp3调节性T细胞的发展,“科学,卷299,不。5609年,第1061 - 1057页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
87. r·h·Schabowsky s Madireddi r·沙玛e . s . Yolcu和h . Shirwan”针对CD4 + CD25 + FoxP3 +调节性T细胞的增大癌症免疫疗法”当前的舆论试验性药物,8卷,不。12日,第1008 - 1002页,2007年。视图:谷歌学术搜索
88. h . y .牧野,中村,大肠Ikeda et al .,“低氧诱导因子调节T细胞抗原receptor-driven生存,”免疫学杂志,卷171,不。12日,第6540 - 6534页,2003年。视图:谷歌学术搜索
89. m . Tabbekh k . Franciszkiewicz h . Haouas et al .,“救援activation-induced细胞死亡的肿瘤浸润淋巴细胞增强了抗肿瘤CTL反应CD5-deficient老鼠,”免疫学杂志,卷187,不。1,第109 - 102页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
90. b·d·贝尔,勒维烈,b·m·怀斯特et al .,“FADD、caspase-8控制自噬信号在T细胞增殖的结果,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷105,不。43岁,16677 - 16682年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
91. h·h·Pua Dzhagalov, m . Chuck n .水岛和y . w .他,“一个关键的角色在T细胞自噬基因Atg5生存和增殖,”实验医学杂志,卷204,不。1,25-31,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
92. 诉m·哈伯德r . Valdor b . Patel, r·辛格a . m . Cuervo博士和f . Macian”Macroautophagy调节能量代谢效应T细胞激活期间,“免疫学杂志,卷185,不。12日,第7357 - 7349页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
93. v . o . k .荒木,a . p . Turner Shaffer et al .,“mTOR调节CD8记忆T细胞分化,自然,卷460,不。7251年,第112 - 108页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
94. 李q, r . r . Rao, k . Odunsi和p . a . Shrikant”mTOR激酶决定效应和记忆CD8 + T细胞的命运通过调节转录因子的表达T-bet Eomesodermin,”免疫力,32卷,不。1,第78 - 67页,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
95. 江s .他k .加藤j . et al .,”特征的代谢表型rapamycin-treated CD8 + T细胞产生持久的记忆细胞,增强能力”《公共科学图书馆•综合》》第六卷,没有。5篇文章e20107 2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
96. a . m . Jubb和a·l·哈里斯,”生物标志物预测贝伐单抗癌症的临床疗效,”柳叶刀肿瘤学,11卷,不。12日,第1183 - 1172页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
97. j . f . d . A . Rizzieri大肠费尔德曼Dipersio et al .,“deforolimus的2期临床试验(AP23573, mk - 8669),一种新的哺乳动物雷帕霉素靶抑制剂,在复发或难治性血液恶性肿瘤患者,”临床癌症研究,14卷,不。9日,第2762 - 2756页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
98. m . s . Chan e . Scheulen s·约翰斯顿et al .,”第二阶段的研究temsirolimus (cci - 779),一本小说mTOR的抑制剂,在很大程度上预防局部晚期或转移性乳腺癌患者,”临床肿瘤学杂志,23卷,不。23日,第5322 - 5314页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
99. r·k·Amaravadi j . Lippincott-Schwartz x m .阴et al。”原则和当前的策略目标自噬对于癌症治疗,”临床癌症研究,17卷,不。4、654 - 666年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
100. n .陈和诉Karantza-Wadsworth”作用和调节自噬在癌症。”Biochimica et Biophysica学报,卷1793,不。9日,第1523 - 1516页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
101. d·f·伊根·d·b·沙克尔福德·m·m·Mihaylova et al .,”的磷酸化ULK1 (hATG1)活化蛋白激酶连接能量传感mitophagy,”科学,卷331,不。6016年,第461 - 456页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
102. 郑胜耀Kim崔y . j . s . m . Joung b·h·李,y s荣格j.y.李,和“低氧压力让toll样受体的表达通过低氧诱导因子4在巨噬细胞,”免疫学,卷129,不。4、516 - 524年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
103. o . Kepp Galluzzi l .,马丁斯et al .,“分子抗癌化疗,免疫原性细胞死亡引起的决定因素”癌症和转移的评论,30卷,不。1,第69 - 61页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2011年凯特琳Schlie等。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。