饮食、代谢和潜在的环境调制的赖氨酸乙酰化机械gydF4y2Ba

文摘gydF4y2Ba

健康的生活方式和环境产生一个良好的健康状况。大量的科学研究支持了这样的观点,即外部刺激调节个体的外遗传性概要文件。表观遗传变化起着关键的作用在定义在正常和病理条件下的基因表达模式。作为主要的转译后的修改,赖氨酸(K)乙酰化已经收到了广泛的关注,主要由于其显著影响染色质动力学和其他跨物种的细胞过程。赖氨酸乙酰转移酶和去乙酰酶抑制剂、酶的两种对立的家庭管理K-acetylation紧密导致癌症和其他疾病。都在追求这些酶治疗发展积极努力在过去的15年左右。有趣的是,特定的饮食成分被发现调节乙酰化水平gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba。这里我们回顾饮食、代谢和环境的调节器K-acetylation机械和讨论他们如何可能在疾病预防的潜在价值。gydF4y2Ba

1。介绍gydF4y2Ba

生活方式的链接,如饮食和身体活动模式,癌症和其他疾病的风险已经收到了大量的流行病学和生物化学研究的支持。符合这一点,世界卫生组织(世卫组织)的一份报告指出,每年因癌症死亡的人数达710万(占全球总数的12.5%)和饮食因素约占30%的癌症在西方国家,大约20%在发展中国家(gydF4y2Bahttp://www.who.int/dietphysicalactivity/publications/factsgydF4y2Ba/gydF4y2Ba癌症/ en /gydF4y2Ba)。该报告还表明,饮食是仅次于烟草作为一个可预防的原因。随着发展中国家变得城市化,不仅癌症发病率也增加的模式往往会转向那些在经济发达的国家。例如,西方人的饮食和生活方式(特点是高卡路里摄入量和身体活动不足),获得在日本在过去60年左右,被怀疑是一个重要因素增加乳腺癌的发病率,肝癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌在这个国家(gydF4y2Ba1gydF4y2Ba]。一个重要的问题是潜在的流行病学变化的机制是什么?可能会有多个答案。可能是后天的饮食和生活方式可能改变或重新编程的表观遗传组成个体的影响,从而导致癌症和其他疾病的发生和发展。虽然一个人的基因蓝图仍然是相对静态的,他或她的表观遗传组成更加动态,从而容易引起的变化不同的饮食和生活方式的选择。gydF4y2Ba

表观遗传组成的关键组件,赖氨酸乙酰化是现在被认为是一个基本的转译后的修改发挥深远的影响在染色质动力学和其他细胞过程在不同的物种gydF4y2Ba2gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba4gydF4y2Ba]。这一修改将乙酰乙酰辅酶a的一部分转移到gydF4y2BaεgydF4y2Ba赖氨酸残基(图组gydF4y2Ba1gydF4y2Ba),它是可逆的和动态由两组抵消酶称为赖氨酸乙酰转移酶(kat)和去乙酰酶抑制剂(KDACs) [gydF4y2Ba5gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba7gydF4y2Ba]。由于历史原因,KDACs几乎完全被称为hdac (gydF4y2BahgydF4y2BaistonegydF4y2BadgydF4y2BaegydF4y2Ba交流gydF4y2Baetylases),所以以后我们一直使用这个缩略词。乙酰化作用的特定组蛋白赖氨酸残基是通常与转录激活有关,而组蛋白脱乙酰作用导致转录镇压[gydF4y2Ba8gydF4y2Ba,gydF4y2Ba9gydF4y2Ba]。然而,例外一般协会报告。例如,一些hdac参与或与基因活化有关,和组蛋白乙酰化与异染色质的组装gydF4y2Ba10gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba13gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

除了组蛋白,大量非组蛋白的蛋白质和各种功能在不同的生物体的细胞车厢拥有acetyl-lysine残留是kat的基质和hdac。日益增多的乙酰化蛋白转录因子,代谢酶,细胞骨架监管机构、陪伴、信号调节器,甚至病毒和细菌的蛋白质(gydF4y2Ba3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba14gydF4y2Ba]。一致,赖氨酸乙酰化基质最近的范围进一步扩大,当proteome-wide实验确定了成千上万的K-acetylation蛋白质是重要的对于不同的细胞过程,其中包括染色质重塑,细胞周期进展,RNA拼接,线粒体代谢,细胞骨架动力学,内吞作用,和水泡贩卖gydF4y2Ba15gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba19gydF4y2Ba]。因此,监管,K-acetylation不仅在基因表达的水平,还可以通过许多其他角度,包括酶活性和蛋白质的稳定性。gydF4y2Ba

微妙的控制需要保持一个适当的乙酰化作用对正常的细胞功能概要。一个不平衡与多种疾病有关。因此,许多KAT HDAC抑制剂,以及活化剂,已成为有前途的药物调节这一修改和治疗疾病的根源来源于K-acetylation改变。几个HDAC抑制剂得到批准从美国食品和药物管理局(FDA)治疗皮肤t细胞淋巴瘤(gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba]。此外,科学家们发现,一些膳食调节组件KAT和HDAC活动(图gydF4y2Ba2gydF4y2Ba),并分析了生活方式决定因素可能会影响这些酶的功能。有趣的是,内源性分子也可以调节酶的活动。在下面,我们将列表和审查各种自然和饮食kat和hdac(图的调节器gydF4y2Ba2gydF4y2Ba),并简要讨论如何细胞新陈代谢,产妇的饮食和环境可能影响K-acetylationgydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

2。天然KAT抑制剂gydF4y2Ba

2.1。不同家庭的凯特gydF4y2Ba

自第一个kat被确定在1990年代中期,各种哺乳动物蛋白质已被证明具有这样的酶活性(gydF4y2Ba5gydF4y2Ba,gydF4y2Ba21gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba23gydF4y2Ba]。三个主要群体是蚊(gydF4y2BaGgydF4y2Bacn5-relatedgydF4y2BaNgydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba鲸蜡基gydF4y2BatgydF4y2Baransferases)总科,其中包括HAT1 (gydF4y2BahgydF4y2BaistonegydF4y2Ba一个gydF4y2Ba鲸蜡基gydF4y2BatgydF4y2Baransferase 1), GCN5 (gydF4y2BaggydF4y2BaeneralgydF4y2BacgydF4y2Ba控制gydF4y2BangydF4y2BaPCAF on-derepressible 5) (gydF4y2BapgydF4y2Ba300 /gydF4y2BaCgydF4y2Ba英国石油公司,gydF4y2Ba一个gydF4y2BassociatedgydF4y2BafgydF4y2Ba演员,假字GCN5) ELP3 (gydF4y2Ba埃尔gydF4y2BaongationgydF4y2BapgydF4y2Barotein 3), ESCO1 (gydF4y2Ba西文gydF4y2Batablishment的gydF4y2Ba有限公司gydF4y2Bahesion 1), ESCO2 (paralogous ESCO1),和ATAC2 (gydF4y2Ba一个gydF4y2BaDA2A-congydF4y2Ba助教gydF4y2Ba工人gydF4y2BacgydF4y2Baomplex亚基2);神秘岛(gydF4y2Ba米gydF4y2Ba盎司,gydF4y2BaYgydF4y2Babf2 / Sas3,gydF4y2Ba年代gydF4y2Baas2和gydF4y2BaTgydF4y2Baip60)家族,其中包含5成员;和p300 / CBP家庭,p300 (E1A-associated组成gydF4y2BapgydF4y2Barotein 300 kDa)和CBP (gydF4y2BaCgydF4y2Ba犹太人的尊称,gydF4y2BabgydF4y2Ba印第安纳州gydF4y2BapgydF4y2Barotein, paralogous p300)。一个新的和更系统的命名系统提出了这些酶(gydF4y2Ba23gydF4y2Ba),但最近的小昆虫家族之外,ATAC2需要纳入系统(gydF4y2Ba24gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

小昆虫和神秘岛的家庭拥有一个同源乙酰辅酶a绑定主题,成员在所有真核生物,进化保存从酵母到人类。ATAC2一个例外,这仅仅是守恒的从飞到人类虽然苗条模具和蘑菇似乎包含远程相关蛋白质。p300 / CBP家庭不显示任何序列相似性蚊和神秘岛的家庭,和从蠕虫的人类仅仅是守恒的gydF4y2Ba25gydF4y2Ba];这是值得注意的,然而,fungi-specific乙酰转移酶Rtt109结构相同器官p300和CBP (gydF4y2Ba26gydF4y2Ba]。这条假字与众多约束力的合作伙伴和在许多关键是必不可少的细胞事件(gydF4y2Ba25gydF4y2Ba]。正如下面所讨论的,他们频繁的目标自然KAT抑制剂(数字gydF4y2Ba2gydF4y2Ba和gydF4y2Ba3gydF4y2Ba)尽管他们中的一些人也按照GCN5 PCAF(见下文)gydF4y2Ba27gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba]。值得注意的是,人们很少知道对其他kat的影响,因此这一领域还有待开发。此外,只有少数KAT活化剂已确定,尽管逻辑假设他们的潜在治疗价值非凡的广泛使用的基础上,建立了HDAC抑制剂的价值。gydF4y2Ba

2.2。Anacardic酸gydF4y2Ba

这是第一个天然p300抑制剂在2003年(图确定gydF4y2Ba3(一个)gydF4y2Ba)[gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba]。它可以独立于腰果壳提取物。最近的一份报告指出,anacardic酸还能抑制疟原虫Gcn5的活动gydF4y2Ba恶性疟原虫gydF4y2Ba和减少增长的多重耐药敏结核病以及菌株(gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba]。营养体年末与271个基因受到anacardic酸治疗,其中207人被抑制,与组蛋白H3的hypoacetylation赖氨酸9和14gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba]。这个化合物具有抗肿瘤特性和抑制p300-dependent转录从染色质模板而不是裸DNA模板gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

2.3。GarcinolgydF4y2Ba

这是polyisoprenylated苯甲酮衍生物(图gydF4y2Ba3 (b)gydF4y2Ba从fruit-free的皮)gydF4y2Ba藤黄属植物籼gydF4y2Ba(gydF4y2Ba32gydF4y2Ba]。Garcinol已被证明具有抗氧化和抗癌chemopreventive活动在海拉细胞gydF4y2Ba32gydF4y2Ba),和在人类白血病细胞系凋亡gydF4y2Ba36gydF4y2Ba]。它影响了许多基因的表达与致癌活动涉及重要的细胞过程,如细胞凋亡和细胞周期调控(gydF4y2Ba32gydF4y2Ba),这表明潜在价值作为抗癌治疗。如图所示为anacardic酸,garcinol抑制p300-dependent转录从染色质模板而不是裸DNA模板,显示染色质——或者histone-dependent行动。garcinol anacardic酸相比,优势在于它能够轻易渗透细胞膜(gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba32gydF4y2Ba]。此外,一些anacardic酸,garcinol-based合成化合物表现出更多的具体影响kat [gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba34gydF4y2Ba,gydF4y2Ba35gydF4y2Ba),从而鼓励发展相关抑制剂具有较高的特异性和有效性。gydF4y2Ba

2.4。姜黄素gydF4y2Ba

也被称为diferuloylmethane,姜黄素是一种多酚化合物(图gydF4y2Ba3 (c)gydF4y2Ba)来自植物gydF4y2Ba姜黄。gydF4y2Ba除了使用在印度和中国传统医学治疗代理,它通常用于烹饪饮食香料和/或着色剂(gydF4y2Ba37gydF4y2Ba]。姜黄素在上述两抑制剂的一个优点是,它是一个更具体的p300和CBP的抑制剂gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba和gydF4y2Ba体内。gydF4y2Ba有趣的是,姜黄素具有抗氧化和prooxidant活动,这被认为是其抗癌特性的原因。在低浓度,姜黄素减少活性氧簇(ROS)的形成,而相反的现象观察到更高的浓度(gydF4y2Ba38gydF4y2Ba]。Curcumin-induced抗癌效果已迄今为止广泛研究和证明其疗效在治疗各种疾病,包括结肠(gydF4y2Ba39gydF4y2Ba和卵巢癌gydF4y2Ba40gydF4y2Ba),代谢疾病(gydF4y2Ba41gydF4y2Ba),和心脏疾病(gydF4y2Ba42gydF4y2Ba]。姜黄素还发现p53诱导乙酰化作用,导致细胞凋亡(gydF4y2Ba43gydF4y2Ba]。此外,姜黄素促进细胞凋亡在脑癌细胞PARP -半胱天冬酶3-dependent方式通过抑制组蛋白乙酰化作用[gydF4y2Ba37gydF4y2Ba]。此外,这两个gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba和gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba姜黄素的方法揭示神经源性的活动,所以一个潜在途径使用姜黄素可能在补充一些丢失的神经元,患有脑创伤经验(gydF4y2Ba37gydF4y2Ba]。此外,艾滋病患者也可以得到好处从姜黄素抑制艾滋病毒增殖通过抑制乙酰化作用的关键病毒蛋白质如答和整合酶(gydF4y2Ba44gydF4y2Ba]。谈到antiinfection,姜黄素似乎拥有杀寄生虫药活动gydF4y2Ba恶性疟原虫gydF4y2Ba(gydF4y2Ba45gydF4y2Ba,gydF4y2Ba46gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

2.5。PlumbagingydF4y2Ba

隔绝gydF4y2Ba石墨roseagydF4y2Ba根提取物,plumbagin发现强有力地抑制KAT p300的活动gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba(gydF4y2Ba33gydF4y2Ba]。Plumbagin hydroxynaphthoquinone(图gydF4y2Ba3 (d)gydF4y2Ba),在印度阿育吠陀医学被称为Chitraka [gydF4y2Ba33gydF4y2Ba]。有趣的是,虽然大多数KAT抑制剂polyhydroxyl官能团,plumbagin有一个羟基不可或缺的p300的抑制活性。替换的羟基与其他官能团导致完全丧失抑制p300的能力(gydF4y2Ba33gydF4y2Ba]。Plumbagin高度cell-permeable和影响至关重要的细胞活动。例如,它强有力地诱发细胞凋亡在高浓度部分通过NF -gydF4y2BaκgydF4y2BaB通路(gydF4y2Ba47gydF4y2Ba]。自从p300-mediated乙酰化作用是必需的gydF4y2Ba激活,抑制特定的p300阻止激活(gydF4y2Ba33gydF4y2Ba,gydF4y2Ba47gydF4y2Ba]。除了组蛋白,抑制p300的影响其他非组蛋白的乙酰化蛋白(gydF4y2Ba33gydF4y2Ba]。新兴的数据也支持这种化合物的生物相关性神经保护,抗菌、抗癌的活动(gydF4y2Ba48gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba50gydF4y2Ba),尽管抑制plumbagin向kat的角色在这些情况下仍有待调查。这样,plumbagin似乎是一个潜在的有用的代理各种疾病的预防和治疗,尽管plumbagin高细胞毒性限制了其治疗的应用程序(gydF4y2Ba33gydF4y2Ba]。未来发展的合成类似物毒性较低的应规避这个问题。gydF4y2Ba

2.6。LunasingydF4y2Ba

虽然上述4抑制剂小分子(数字gydF4y2Ba3(一个)gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba3 (d)gydF4y2Ba),lunasin 43-residue多肽。来自大豆、大麦和小麦,luasin cancer-chemopreventive价值(gydF4y2Ba51gydF4y2Ba]。它也被隔绝gydF4y2Ba龙葵gydF4y2Bal,一个plant that is indigenous to northeast Asia and has been traditionally used in oriental medicine [52gydF4y2Ba,gydF4y2Ba53gydF4y2Ba]。发现lunasin Gcn5酵母和哺乳动物PCAF大大抑制活动,导致减少了组蛋白H3和H4乙酰化作用gydF4y2Ba51gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba53gydF4y2Ba]。组蛋白乙酰化作用被视为减少同时发生RB磷酸化的抑制(gydF4y2Ba51gydF4y2Ba]。二进制影响抑制组蛋白乙酰化和Rb lunasin导致核心组蛋白磷酸化hypoacetylation和细胞周期阻滞,这将因此呈现异常的细胞,抑制细胞生长和/或诱导细胞死亡。口服是主要的路线为其防癌效果,所以重要的是要确保lunasin吸收和行动仍然完好无损,当到达网站(gydF4y2Ba51gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

2.7。亚精胺gydF4y2Ba

亚精胺的细胞内浓度,自然聚胺(图gydF4y2Ba3 (e)gydF4y2Ba),随老化(gydF4y2Ba54gydF4y2Ba]。有趣的是,最近的一项研究发现,亚精胺促进长寿(gydF4y2Ba55gydF4y2Ba]。一些生物包括酵母、果蝇、蠕虫、老鼠和人类细胞,表现出对亚精胺治疗抗衰老的影响。此外,一个autophage-dependent机制似乎在原点的延长寿命。此外,spermidine-mediated感应的长寿与hypoacetylation几家赖氨酸残基位于n端组蛋白H3和spermidine-mediated抗衰老效果的一部分拟表型kat的淘汰赛gydF4y2Ba55gydF4y2Ba]。虽然这些结果产生的外源亚精胺处理,考虑到它的浓度随老化和KAT淘汰赛拟表型亚精胺的刺激效应的寿命,它可能作为一个内生KAT抑制剂调节基因表达程序老化。gydF4y2Ba

3所示。饮食和内生HDAC抑制剂gydF4y2Ba

3.1。两个不同的hdac家属gydF4y2Ba

kat相比,hdac得多积极追求作为癌症和其他疾病的药物靶点。这是至少部分是因为第一特定抑制剂trichostatin发现抑制细胞增殖和HDAC活性(gydF4y2Ba56gydF4y2Ba]。在人类中,有18个已知的hdac,分为两个家庭、基于序列相似性酵母直接同源和催化机制(gydF4y2Ba57gydF4y2Ba,gydF4y2Ba58gydF4y2Ba]。第一个11位成员HDAC1-11属于Rpd3 (gydF4y2BargydF4y2Ba得出gydF4y2BapgydF4y2BaotassiumgydF4y2BadgydF4y2BaependencygydF4y2Ba3gydF4y2Ba)/ Hda1 (gydF4y2BahgydF4y2BaistonegydF4y2BadgydF4y2BaegydF4y2Ba一个gydF4y2BacetylasegydF4y2Ba1gydF4y2Ba)家庭和进一步分为三类:我(HDAC1 2 3和8),二(HDAC4、5、6、7、9和10),和第四(HDAC11) [gydF4y2Ba59gydF4y2Ba]。剩下的七个成员Sir2 (gydF4y2Ba年代gydF4y2BailentgydF4y2Ba我gydF4y2Ba信息gydF4y2BargydF4y2BaegulatorgydF4y2Ba2gydF4y2Ba)或sirtuin蛋白(gydF4y2Ba如果gydF4y2BargydF4y2Ba2gydF4y2Ba相关prote来gydF4y2Ba在gydF4y2Ba)家庭,因此称为sirtuins蛋白1 - 7(或SIRT1-7) (gydF4y2Ba60gydF4y2Ba,gydF4y2Ba61年gydF4y2Ba]。他们也被称为第三类。而Rpd3 / Hda1家庭成员gydF4y2Ba端依赖酶,sirtuins蛋白gydF4y2Ba代数余子式。因此,调节器可以分为两个不同的组根据家庭的hdac是目标。大多数已知的抑制剂,包括列于图gydF4y2Ba4gydF4y2Ba下面讨论,按照Rpd3 / Hda1家庭。gydF4y2Ba

3.2。丁酸盐gydF4y2Ba

由结肠细菌发酵的膳食纤维生产几个短链脂肪酸作为终端产品,其中一个是丁酸(图gydF4y2Ba4(一)gydF4y2Ba)[gydF4y2Ba65年gydF4y2Ba]。这是一个有益的膳食纤维的原因。丁酸是第一个HDAC抑制剂发现在1970年代末(gydF4y2Ba66年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba68年gydF4y2Ba),它也可能是已知最小的HDAC抑制剂(gydF4y2Ba62年gydF4y2Ba]。它影响不同的细胞过程,包括基因表达、DNA合成、细胞增殖和形态(gydF4y2Ba69年gydF4y2Ba]。丁酸盐有一个简单的结构包含三个碳羧酸组(图gydF4y2Ba4(一)gydF4y2Ba),这是认为适合hdac活性部位,形成双齿配体gydF4y2Ba埋葬在那里(gydF4y2Ba70年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba71年gydF4y2Ba]。丁酸盐抑制活动大多数Rpd3 / Hda1家族的成员,但不是HDAC6和HDAC10gydF4y2Ba72年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

在癌症的背景下,观察到通过PKC的行动——丁酸诱导细胞凋亡gydF4y2Ba半胱天冬酶3,以及抑制生存的影响二次胆汁酸在结肠腺瘤和癌症细胞系(gydF4y2Ba65年gydF4y2Ba]。在另一项研究中,丁酸盐是招聘p21的HDAC抑制显示启动子,从而诱导p21的表达和与此同时阻碍细胞增殖gydF4y2Ba72年gydF4y2Ba]。HDAC抑制活动丁酸盐增加组蛋白乙酰化水平由p300在启动子区域,导致染色质,p21基因表达,抑制E-Cdk2,引起细胞周期阻滞(gydF4y2Ba72年gydF4y2Ba]。除了丁酸的抗癌能力,越来越多的证据指向多个抗炎作用:它可以诱导中性粒细胞凋亡在系统性炎症通过激活半胱天冬酶级联(gydF4y2Ba73年gydF4y2Ba];在神经退行性疾病如脊髓和延髓的肌萎缩症(SBMA),口服后的改进是丁酸盐(gydF4y2Ba74年gydF4y2Ba];免疫反应的丁酸盐抑制白介素和肿瘤坏死因子-gydF4y2Ba在单核细胞表达gydF4y2Ba75年gydF4y2Ba],在肠神经可塑性增加组蛋白H3在赖氨酸乙酰化作用9 (gydF4y2Ba76年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

有趣的是,最近的一份报告显示,三丁酸甘油酯,丁酸盐的前体药物存在于牛奶脂肪和蜂蜜,拥有更多的潜在的药代动力学性质和容忍口头优于丁酸盐本身(gydF4y2Ba77年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

3.3。萝卜硫素(SFN)gydF4y2Ba

异硫氰酸酯(数据gydF4y2Ba4 (b)gydF4y2Ba和gydF4y2Ba4 (c)gydF4y2Ba),SFN来源于glucoraphanin和丰富的十字花科蔬菜,如西兰花和花椰菜芽。它最初发现作为一个强有力的第二阶段解毒酶的诱导物。然而,SFN的含义在HDAC抑制活动获得了特别关注(gydF4y2Ba78年gydF4y2Ba]。像其他异硫氰酸酯,SFN通过硫醇尿酸生成途径(gydF4y2Ba79年gydF4y2Ba]。这个途径的代谢产物,SFN-cysteine (SFN-Cys)和SFN -gydF4y2BaNgydF4y2Ba乙酰半胱氨酸(SFN-NAC)功能活跃HDAC抑制剂(gydF4y2Ba80年gydF4y2Ba]。相比其他HDAC抑制剂如trichostatin和萨哈(行动高效低微摩尔的摩尔浓度),SFN弱膳食抑制剂需要更高浓度函数(gydF4y2Ba62年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba71年gydF4y2Ba]。初步研究已经完成对hdac文档SFN的抑制效应gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba。在健康的志愿者从16-55岁没有任何的历史nonnutritional补充使用,摄入量68 g的花椰菜芽百吉饼和奶油芝士后48小时内避免食用十字花科蔬菜抑制外周血单核细胞中HDAC活性早在3小时后食用西兰花芽(gydF4y2Ba63年gydF4y2Ba]。SFN抑制作用的hdac也发现在人类乳腺癌细胞(gydF4y2Ba79年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba81年gydF4y2Ba]。SFN显示抗癌特性通过抑制HDAC活性,刺激蛋白质的表达负责乳腺癌细胞增殖和细胞生长,激活细胞周期阻滞和细胞凋亡(gydF4y2Ba81年gydF4y2Ba]。此外,研究显示,肾小球滤过率(GFR)的表达显著减少,her - 2,呃,乳腺癌扩散和临床诊断的标记。细胞凋亡的诱导人乳腺癌细胞系,SFN表明半胱天冬酶途径可能参与其中。未来需要说明检查SFN抑制HDAC活性的能力在特定的启动子以来全球乙酰化作用没有显著变化检测(gydF4y2Ba81年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

SFN抑制HDAC6治疗前列腺癌,导致hyperacetylation一半,中断HSP90-androgen受体(AR)的相互作用,因此,AR蛋白水解降解[gydF4y2Ba82年gydF4y2Ba]。SFN针对基于“增大化现实”技术的治疗前列腺癌的治疗可行的战略以来,基于“增大化现实”技术的核心蛋白在前列腺癌信号。符合这一点,基于“增大化现实”技术的失活已经证明是一个有前途的战略在临床前研究和临床试验gydF4y2Ba82年gydF4y2Ba]。与多酚(SFN的效果gydF4y2Ba]epigallocatechin-3-gallate (EGCG),绿茶中的一种化合物,也被观察到具有人类结肠癌细胞(gydF4y2Ba83年gydF4y2Ba]。EGCG是抑制结肠肿瘤发生在动物模型和流行病学研究以及诱导衰老在白血病细胞(gydF4y2Ba83年gydF4y2Ba]。在组合时,SFN和EGCG减毒细胞衰老引起的EGCG和协同激活AP-1 redox-sensitive转录因子调节基因表达,以应对氧化和亲电压力gydF4y2Ba83年gydF4y2Ba]。这种方法可能开辟新的治疗方法,不同的饮食代理函数合作来对抗癌细胞。另一项研究表明,SFN的诱导表达一种抗菌肽称为人类gydF4y2Ba-defensin-2在肠道上皮细胞,这意味着SFN的使用不仅在癌症预防和打击的肠道疾病如克罗恩氏病(gydF4y2Ba84年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

3.4。烯丙硫醇gydF4y2Ba

在organosulfur化合物来自大蒜、烯丙硫醇(点,图gydF4y2Ba4 (d)gydF4y2Ba)达到最大的HDAC抑制gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba(gydF4y2Ba64年gydF4y2Ba]。发现我对hdac抑制作用的剂量依赖性的方式在10分钟的曝光。在人类结肠癌HT29细胞,是治疗诱导p21表达和招聘Sp3和p53的启动子。与此同时生长抑制和细胞周期阻滞gydF4y2Ba。结构分析是绑定HDAC8透露,很适合催化中心没有位阻和预计与残留HDAC8裂的疏水相互作用。此外,预测是绑定的驱动力HDAC8活性位点被认为是强大的自由能非常低(gydF4y2Ba120千卡每摩尔)之间的交互从HDAC8锌和硫从我gydF4y2Ba64年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

另一个organosulfur化合物,己二烯二硫化(爸爸,图gydF4y2Ba4 (e)gydF4y2Ba通过调制)多效性的影响在不同的细胞事件HDAC抑制。大蒜中含有的父亲是一个自然organosulfur化合物,占总数的-60% 40%脂溶性硫化物在大蒜油gydF4y2Ba85年gydF4y2Ba]。在人类结肠恶性腺瘤细胞系,父亲治疗显示感应的gydF4y2Ba细胞周期阻滞和抑制细胞增殖gydF4y2Ba86年gydF4y2Ba]。在动物模型中,父亲抑制化学致癌的启动和推广阶段在结肠癌等消化道,肾和胃。爸爸的抗癌的效果是由于其抑制hdac能力和导致hyperacetylation和诱导gydF4y2Ba基因表达,同时增加组蛋白H4的乙酰化水平和H3 (gydF4y2Ba86年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

3.5。MCP30gydF4y2Ba

30 kDa蛋白质提取苦瓜的种子gydF4y2Ba苦瓜gydF4y2Ba指定为MCP30 (gydF4y2Ba米gydF4y2BaomordicagydF4y2BacgydF4y2BaharantiagydF4y2BapgydF4y2Barotein 30 kDa),最近被发现抑制HDAC1活动,促进H3和H4乙酰化作用在几个前列腺肿瘤细胞系(gydF4y2Ba87年gydF4y2Ba]。MCP30癌变前的和恶性前列腺细胞发生凋亡。此外,这些细胞的活动upregulation HDAC1,其表达和活动是有选择性地抑制在治疗MCP30 [gydF4y2Ba87年gydF4y2Ba]。这些影响的MCP30与脱阻抑的PTEN的表达相关联,其失活是非常重要的在前列腺癌的发展,抑制Wnt信号,和减少蛋白质表达谱,如c -gydF4y2BaMycgydF4y2Ba和细胞周期蛋白D1,已知控制细胞循环发展和细胞凋亡gydF4y2Ba87年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

3.6。一氧化氮(NO)gydF4y2Ba

识别第一个内生HDAC抑制剂是一氧化氮,选择性地抑制HDAC2的活动。没有的刺激所产生的脑源性神经营养因子(BDNF)信号,它nitrosylates半胱氨酸262年和274年(gydF4y2Ba88年gydF4y2Ba]。有趣的是,人们发现S-nitrosylation HDAC2并不抑制酶活性,而是促进切除HDAC2 hyperacetylation染色质和结果的组蛋白在神经元发育基因的启动子,进而引起基因表达的激活gydF4y2Ba88年gydF4y2Ba]。在另一项研究中,S-nitrosylation HDAC2没有观察到捐助者的损害的酶功能HDAC2 dystrophin-deficient MDX老鼠,表明不同的机制不协调S-nitrosylation HDAC2 [gydF4y2Ba89年gydF4y2Ba]。没有也可以干扰HDAC基因启动子区域的绑定在细胞核和抑制HDAC酶活性在细胞质gydF4y2Ba90年gydF4y2Ba]。综上所述,这些研究表明,当一个改变HDAC活动或表达式,如杜氏肌萎缩症(gydF4y2Ba89年gydF4y2Ba),抑制HDAC2以一氧化氮的方式可能是一个有趣的途径探索治疗相关的疾病。gydF4y2Ba

3.7。Sphingosine-1-Phosphate (S1P)gydF4y2Ba

最近的数据表明,sphingosine-1-phosphate(图gydF4y2Ba4 (f)gydF4y2Ba)作为内源性抑制剂HDAC1和2 (gydF4y2Ba91年gydF4y2Ba]。抑制酶活性的S1P相当知名的HDAC抑制剂,trichostatin (gydF4y2Ba91年gydF4y2Ba]。后续的质谱分析表明S1P坐在HDAC1或2的活性部位抑制催化活性。S1P SphK2, S1P同工酶负责合成之一,存在于一个转录辅阻遏物复杂包含HDAC1和2 (gydF4y2Ba91年gydF4y2Ba]。此外,观察SphK2和纯化核心组蛋白之间的相互作用和与特定的赖氨酸残基的乙酰化组蛋白核心(gydF4y2Ba91年gydF4y2Ba]。目睹在丁酸盐的情况下,许多HDAC抑制剂诱导p21的表达;同样,过度SphK2结果赖氨酸9 p21的组蛋白H3 hyperacetylation启动子(gydF4y2Ba91年gydF4y2Ba),这表明SphK2抑制HDAC活性和促进组蛋白乙酰化和p21表达。重要的是,发现的内源性HDAC抑制剂如没有和S1P指出针对HDAC的新方法。gydF4y2Ba

4所示。饮食对K-Acetylation Sirtuin蛋白活化和代谢的影响gydF4y2Ba

4.1。饮食Sirtuin蛋白激活gydF4y2Ba

自然和多酚植物抗毒素,白藜芦醇存在于葡萄皮中,红酒,并具有phytoestrogenic和抗氧化性能gydF4y2Ba92年gydF4y2Ba]。此外,白藜芦醇也存在于许多水果,包括桑树、覆盆子、蔓越莓、蓝莓、花生(gydF4y2Ba93年gydF4y2Ba]。先前的研究表明,白藜芦醇具有不同的生化和生理特性与健康福利,如寿命提高,心脏保护,抗衰老,抗癌活性、抗炎和神经保护gydF4y2Ba92年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba93年gydF4y2Ba]。仅摄入白藜芦醇,结合染料木素,主要在大豆异黄酮发现,抑制前列腺癌发展的猿猴病毒40标记大鼠模型(gydF4y2Ba94年gydF4y2Ba]。有益的代谢效应引起的白藜芦醇也被观察到在老鼠中,例如,增加有氧能力(运行时间和耗氧量增加肌肉纤维)(gydF4y2Ba95年gydF4y2Ba]。增加的原因主要是由于诱导基因参与氧化磷酸化和线粒体生物起源。PGC-1gydF4y2Ba,一个基因参与线粒体生物起源和功能(gydF4y2Ba95年gydF4y2Ba),在一定程度上导致了观察到的变化。看来PGC-1下降gydF4y2Ba乙酰化作用是导致其活性增加。减少在PGC-1乙酰化作用gydF4y2Ba功能及其随后的海拔是归因于SIRT1,与和脱去乙酰基PGC-1gydF4y2Ba在多个赖氨酸站点gydF4y2Ba95年gydF4y2Ba]。SIRT1,第三类sirtuin蛋白家族的一员,通过增加感官细胞能量gydF4y2Ba/ NADH和刺激脂肪的利用率,防止食源性代谢疾病(gydF4y2Ba96年gydF4y2Ba]。有人建议,白藜芦醇激活SIRT1的模仿生理途径激活SIRT1如热量限制(CR) [gydF4y2Ba96年gydF4y2Ba]。大量的报告提出,白藜芦醇也增加寿命。事实上,白藜芦醇治疗增加寿命的几种生物模型包括酵母,蠕虫,苍蝇通过sirtuin-dependant机制(gydF4y2Ba97年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba98年gydF4y2Ba]。白藜芦醇也延长寿命短暂的鱼类,gydF4y2Ban的小鱼gydF4y2Ba了近60%,尽管sirtuins蛋白参与这种效应的作用尚未评估(gydF4y2Ba99年gydF4y2Ba]。sirtuin蛋白家族的角色已经被卷入CR-mediated寿命延长。负责老化的一个因素在酵母染色体外的积累rDNA圈(gydF4y2BaOne hundred.gydF4y2Ba]。NAD的比例更高gydF4y2Ba^+gydF4y2Ba/ NADH造成CR触发Sir2激活(gydF4y2Ba101年gydF4y2Ba)和激活Sir2然后继续诱导染色质沉默rDNA位点,从而抑制生产的有毒rDNA圈(gydF4y2Ba102年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

然而,似乎出现了一个分裂的角色白藜芦醇或sirtuin活化剂在哺乳动物的寿命延长。两组报道,白藜芦醇激活SIRT1gydF4y2Ba在体外gydF4y2Bafluorescent-labeling-dependent的方式,提高辩论如果白藜芦醇激活sirtuins蛋白和如果白藜芦醇在间接机制(gydF4y2Ba103年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba104年gydF4y2Ba]。此外,白藜芦醇延长寿命的能力受到质疑:只有轻微的延长寿命中观察到蠕虫白藜芦醇处理独立于Sir2没有在果蝇寿命延长,从而反驳一些早期的研究(gydF4y2Ba105年gydF4y2Ba]。此外,CR和白藜芦醇可以通过sirtuin-independent通路诱导长寿在哺乳动物gydF4y2Ba106年gydF4y2Ba]。据报道,CR和Sir2超表达在酵母菌株并不经常延长寿命和展出添加剂影响寿命延长酵母,建议他们通过不同的机制gydF4y2Ba107年gydF4y2Ba]。一致,白藜芦醇治疗表现出类似的增加神经元的生存Sir2纯合子零苍蝇和蝇与正常Sir2水平,可能操作Sir2-independent机制(gydF4y2Ba108年gydF4y2Ba]。也发现CR显示更延长寿命的Sir2淘汰赛酵母菌株比野生型菌株(gydF4y2Ba107年gydF4y2Ba]。此外,克利斯托有时可能会限制而不是延长寿命(gydF4y2Ba106年gydF4y2Ba]。这是实验结果所示,Sir2减少时间寿命期间酵母铬(gydF4y2Ba109年gydF4y2Ba),这表明Sir2,而不是抗衰老的活动,可能会诱发衰老至少在某些类型的哺乳动物的细胞和组织。总的来说,这是一个积极讨论研究领域(gydF4y2Ba110年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba111年gydF4y2Ba),因此需要进一步的研究来全面阐明行动的内在的分子机制。gydF4y2Ba

4.2。K-Acetylation代谢的影响gydF4y2Ba

代谢状态K-acetylation机械的监管是紧密联系在一起的。在空腹和进食,细胞能量和代谢状态反映在河畔的波动水平gydF4y2Ba和乙酰辅酶a [gydF4y2Ba112年gydF4y2Ba]。喂,乙酰辅酶a的水平,kat的辅酶,增加(图gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。KAT活动增加然后导致染色质动力学变化,导致某些表观遗传的发展概要文件(gydF4y2Ba112年gydF4y2Ba]。另一方面,禁食提升细胞河畔gydF4y2Ba^+gydF4y2Ba水平和导致激活sirtuins蛋白。激活sirtuins蛋白然后目标染色质和诱导组蛋白hypoacetylation根据禁食状态调节基因的表达。gydF4y2Ba

这些原则已经在动物模型评估。两年前,一群产生转基因小鼠overexpressing SIRT1 (SirBACO老鼠)确定代谢利益的追求源于调制sirtuins蛋白(gydF4y2Ba113年gydF4y2Ba]。SirBACO老鼠表现出减少食物摄入量标准饮食和运动活动。此外,SirBACO老鼠显示预防糖尿病的影响,如提高能源效率,保护他们免受胰岛素抵抗和高血糖时穿上高脂肪饮食(gydF4y2Ba113年gydF4y2Ba]。这项研究揭示了一个被低估了的角色sirtuins蛋白作为细胞代谢的监管机构。以此类推,SIRT1的激活特定SIRT1激活叫SRT1720显示预防效果高热量摄入引起的代谢紊乱等增加胰岛素敏感性,增加脂肪氧化,抑制肥胖gydF4y2Ba96年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

它已经知道了几十年,减少卡路里摄入量显著降低了哺乳动物衰老的速度,减少许多与年龄相关的疾病的风险,比如癌症和神经退行性变的(gydF4y2Ba114年gydF4y2Ba]。例如,CR诱导衰减gydF4y2Ba从老鼠通过激活SIRT1肽在大脑组织中,从而防止老年痴呆症disease-type淀粉样神经病理学(gydF4y2Ba115年gydF4y2Ba]。CR也诱发SIRT3表达式,它扮演着一个重要的角色在脂肪酸氧化;老鼠表达没有SIRT3展出脂肪酸氧化受损以及高架积累脂肪酸氧化中间体和甘油三酯在肝脏禁食gydF4y2Ba116年gydF4y2Ba]。SIRT3表达的增加导致脂肪酸氧化脱乙酰作用和激活酶命名LCAD(长链酰基辅酶A脱氢酶),其余CR-induced之间的联系,SIRT3激活和脂肪酸氧化。符合这一点,SIRT3是一个重要的sirtuin CR(期间负责乙酰化作用的变化gydF4y2Ba117年gydF4y2Ba]。proteomic-wide的一项调查显示,在287个独特的乙酰化蛋白质从小鼠肝脏,165人(约57%)是线粒体蛋白(gydF4y2Ba117年gydF4y2Ba]。线粒体蛋白在165,72年乙酰化蛋白被鉴定为候选人改变CR。此外,许多gydF4y2Ba沙门氏菌血清gydF4y2Ba蛋白质乙酰化代谢,中部和acetyl-lysine残留物存在在许多哺乳动物细胞的线粒体蛋白质和肝脏(gydF4y2Ba15gydF4y2Ba,gydF4y2Ba17gydF4y2Ba,gydF4y2Ba18gydF4y2Ba),进一步表明赖氨酸乙酰化作用和新陈代谢之间亲密的联系。因此,它是合理的推测,喂养行为和许多代谢物会发现目标和调节乙酰化作用机制。gydF4y2Ba

5。K-Acetylation机械的生活方式和环境的影响gydF4y2Ba

5.1。生活方式的选择对乙酰化作用的影响gydF4y2Ba

什么样的食物一样重要的人,他/她需要多少也会影响人的表观遗传状态。碳水化合物/脂肪比例的饮食变化被发现改变乙酰化组蛋白H3和H4 sucrose-isomaltase基因(gydF4y2Ba118年gydF4y2Ba]。高碳水化合物饮食摄入量提高SI基因表达水平增加乙酰化作用的组蛋白H3和H4增强器/ sucrose-isomaltase基因的启动子和转录区域[gydF4y2Ba118年gydF4y2Ba]。同样,高盐饮食诱导salt-inducible激酶的表达,抑制了HDAC5 (gydF4y2Ba119年gydF4y2Ba]。其他生活方式的选择也通过改变乙酰化疾病发展的重要因素。例如,据报道,吸烟改变表达式类I / II hdac重度吸烟者(gydF4y2Ba120年gydF4y2Ba]。也报道,HDAC活性降低了吸烟与诱导authophagy在慢性阻塞性肺疾病(COPD) (gydF4y2Ba121年gydF4y2Ba]。此外,药物滥用与改变组蛋白乙酰化作用。慢性酒精消费增加全球肝蛋白质乙酰化作用,可能引起肝损伤(gydF4y2Ba122年gydF4y2Ba]。Cocaine-induced神经和行为可塑性与改变组蛋白乙酰化作用[gydF4y2Ba123年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

5.2。情绪健康对乙酰化作用的影响gydF4y2Ba

有趣的是,情感和心理条件与HDAC牵连,因此HDAC抑制剂。瞬态减少后续增加的乙酰化组蛋白H3观察伏隔核的小鼠,经历了长期的社会打败压力(gydF4y2Ba124年gydF4y2Ba]。持续提高H3乙酰化与伏隔核的HDAC2水平下降。慢性压力之后,交付的丁酸盐到伏隔核生成健壮的抗抑郁效果在一些行为分析进行验证。附和着,调查有益的价值追求的丁酸盐在治疗创伤性脑损伤(TBI)发现并发丁酸盐治疗与莫里斯等行为训练改善学习和记忆损伤小鼠水迷宫任务(gydF4y2Ba125年gydF4y2Ba),暗示hdac在脑功能的作用。与此相关,HDAC5调和行为适应情绪刺激(gydF4y2Ba126年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

5.3。链接到产妇的饮食和保健后代的乙酰化作用gydF4y2Ba

有证据表明,产妇饮食调节基因表达和对后代的疾病发展。产前孕妇饮食补充剂的甲基捐助者已被证明是相关的风险更高哮喘具有更大的气道变应性炎症和F1和F2 IgE生产后代(gydF4y2Ba127年gydF4y2Ba]。这些影响可能涉及微分后生规定产妇的饮食造成的,行为,和其他因素。支持这一概念,表明长期食用产妇高脂肪饮食会导致甘油三酯和非酒精性脂肪肝疾病增加,伴随着重要的组蛋白H3 hyperacetylation在胎儿肝组织在赖氨酸14日9日和18gydF4y2Ba128年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

有趣的是,母性关怀对后代的基因表达产生深远的影响和表观遗传状态(gydF4y2Ba129年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba130年gydF4y2Ba]。最近发现,海马体的后代的高和低的小狗舔/修饰(LG)和arched-back护理(荷兰)母亲表现出不同的编程的糖皮质激素受体(GR)基因启动子。不同的母性行为产生不同的组蛋白乙酰化作用,DNA甲基化和互动的gydF4y2BaGRgydF4y2Ba启动子的转录因子ngfi - A(神经生长factor-inducible蛋白质)[gydF4y2Ba131年gydF4y2Ba]。此外,儿童虐待被发现影响甲基化的gydF4y2BaGRgydF4y2Ba启动子分析人类受试者的大脑中(gydF4y2Ba132年gydF4y2Ba]。作为功能性DNA甲基化的影响往往是与组蛋白脱乙酰作用、母性关怀也可能调节乙酰化资料的后代。此外,产妇衰老呈正相关,在赖氨酸乙酰化组蛋白H4的12在小鼠卵母细胞,这可能会进一步发挥对受精和胚胎发育的影响(gydF4y2Ba133年gydF4y2Ba]。综上所述,外部因素如产妇的饮食和保健可能会改变在开发过程中表观遗传程序gydF4y2Ba在子宫内gydF4y2Ba以及产后,从而连接母体因素外遗传性概要的后代。gydF4y2Ba

5.4。环境毒素对乙酰化作用的影响gydF4y2Ba

除了社会和母体环境、物理环境可能会影响个体的乙酰化作用。接触到一个名为狄氏剂最近报道的有机氯农药扮演一个角色在多巴胺能神经细胞在凋亡细胞死亡(gydF4y2Ba134年gydF4y2Ba]。狄氏剂治疗诱导乙酰化组蛋白H3和H4,伴随着改变蛋白酶体活性和积累CBP (gydF4y2Ba134年gydF4y2Ba]。还需要进一步的研究来推断人类细胞的发现,但有一个直接的含义是,接触环境毒素像狄氏剂可能直接影响乙酰化作用机制。gydF4y2Ba

6。结论和未来的观点gydF4y2Ba

因为它最初是在1960年代发现和化学定义(gydF4y2Ba135年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba136年gydF4y2Ba],赖氨酸残基的乙酰化组蛋白获得了关注由于其重要的作用在调节基因表达和其他chromatin-templated核过程。正如上面所讨论的,潜在的营养和膳食组件通过K-acetylation机械行为。各种研究表明,这是一个新兴的和有前途的转化研究领域,但有力的标准和努力是需要坚定地建立一个潜在的联系,例如,具体可能的联系,以及它如何可能与现有文献关于凯特和hdac相关的生物化学和生物学。例如,生物化学研究已经牢固确立,GCN5可能不同的多个蛋白复合物的一部分gydF4y2Ba5gydF4y2Ba,gydF4y2Ba137年gydF4y2Ba),所以一个有趣的问题是哪些复杂的应该一个潜在的调制器的目标。类似的问题可以提高调节器HDAC1 HDAC2,这两个是多蛋白复合物的一部分(gydF4y2Ba58gydF4y2Ba,gydF4y2Ba59gydF4y2Ba]。这种方式,相关的研究从不同的角度对这些酶将加强促进学习过程及其监管机构。gydF4y2Ba

除了组蛋白,成千上万的非组蛋白的蛋白质也受到K-acetylation [gydF4y2Ba15gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba19gydF4y2Ba),所以一个有趣的研究方向是如何抑制剂和活化剂(图gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)可以调节这些非组蛋白的乙酰化蛋白质。这与其他磷酸化改性相声,甲基化、泛素化等翻译后修饰调节蛋白功能协调的方式(gydF4y2Ba3gydF4y2Ba]。因此,公平地得出这样的结论:K-acetylation(图gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)已成为一个主要调控机制在不同生物系统从细菌到人类。这自然导致快速扩张的研究领域负责任的酶kat和hdac(图组成的机械gydF4y2Ba1gydF4y2Ba),也导致许多抑制剂的开发和发现,这些酶的活化剂,包括上面所讨论的(数据gydF4y2Ba3gydF4y2Ba和gydF4y2Ba4gydF4y2Ba)。由于各自不同的角色在不同的细胞过程,调制的凯特和hdac抑制剂或活化剂揭示药物开发的小说,可能成为治疗多种疾病的重要方法。gydF4y2Ba

就像环境因素、饮食KAT HDAC调节器的动态监管机构的例子,而在慢性接触可能调节细胞K-acetylation概要和印记个人的表观遗传结构可能是静态的足够使用他/她的一生。食品的一个重要问题是数量需要摄取这些KAT HDAC调节器达到生理浓度有关,他们可以激活或抑制KAT, HDAC引出disease-preventive效果。在这方面,丁酸钠可以引起细胞周期阻滞和细胞凋亡在结肠的浓度可以实现通过纤维消费(gydF4y2Ba138年gydF4y2Ba]。已经达到一个类似的结论SFN的试点研究,涉及使用在健康的志愿者gydF4y2Ba63年gydF4y2Ba]。食物在不同的组合也可以代表饮食kat的调节器和hdac对抗人类疾病。此外,更好的理解药动学化妆有助于量化所需的食物的摄取,达到治疗浓度。另一个有趣的问题是更自然的凯特和HDAC抑制剂或活化剂存在于食物或饮食代理仍有待确认(图gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)。如果是这样的话,未被发现KAT, HDAC调节器可能是非常有趣的研究对象,因为他们将打开药物开发的新途径。gydF4y2Ba

除了合成和天然化合物,新兴证据支持的存在内生KAT和HDAC监管机构(数字gydF4y2Ba3gydF4y2Ba和gydF4y2Ba4gydF4y2Ba)和产量的新见解新颖的治疗策略的发展目标kat, hdac更具体地说。是否更多的内生KAT, HDAC调节器仍有待确定是一个重要的问题在等待进一步调查。gydF4y2Ba

重大疾病如癌症、糖尿病和心脏疾病往往是慢性,所以除了治疗方法,预防是一项重要的战略打击和管理这些疾病。一个相关的问题是如何制定有效的计划。正如上面所讨论的,个人的日常活动,包括食品的摄入量,体育活动,情感福祉,物理和社会环境和其他因素都影响K-acetylation机械。自修改相声各种监管机制,日常活动可能反过来影响表观遗传和其他生物规则。在过去的二十年里我们见证了凯特的爆炸研究,hdac及其潜在治疗价值在治疗和预防癌症和其他疾病,未来的投资和发现及相关研究领域将继续生成不仅新颖和丰富的科学知识,而且实用的信息我们可以仔细地管理日常活动作为一个终身项目对预防疾病和改善长期的生活质量。gydF4y2Ba

承认gydF4y2Ba

这项工作是支持的操作赠款从加拿大癌症协会和加拿大卫生研究院的研究(X.-J.Yang)。gydF4y2Ba

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