回顾鲁兹锥体:宿主细胞相互作用

文摘

鲁兹锥体,恰加斯病的病原体的疾病,影响大量的人在中美洲和南美洲,是脊椎动物宿主的吸血昆虫传播。原生动物是一种专性细胞内寄生虫。这种寄生虫的感染形式metacyclic和血液trypomastigote和无鞭毛体。Metacyclic trypomastigotes释放的粪便昆虫而无鞭毛体和血液trypomastigotes被释放后脊椎动物宿主感染宿主细胞的一个复杂的细胞内的生命周期。识别寄生虫和哺乳动物宿主细胞之间涉及众多分子出现在两种细胞类型。在这里,我们提出一个简短回顾之间的交互鲁兹锥体和它的宿主细胞,主要强调参与的机制和分子t . cruzi哺乳动物细胞的入侵过程。

1。介绍t . cruzi和它的生命周期

锥虫科家族的原生动物寄生虫病的药物有很高的发病率和负面的经济影响在发展中国家。在利什曼病的情况下,由几个物种造成的利什曼虫,约有一千六百万人感染在非洲,亚洲,欧洲的部分地区和拉丁美洲。昏睡病,造成的锥虫属brucei组,影响大约三百万人在非洲。恰加斯病的疾病引起的鲁兹锥体16,一千八百万人被感染,超过8000万人感染的风险(http://www.who.org/)。在兽医一些锥体虫物种也重要,因为他们一直严重影响动物的经济利益,比如马和牛。疾病引起的植物trypanosomatids正在增加的重要性由于他们造成的严重问题在南美椰子和棕榈油种植园。

trypanosomatids的一个特定的特征是他们改变他们的一般形状在其生命周期。在那些主机开关从脊椎动物、无脊椎动物的物种,这和其他的变化可能是戏剧性的,涉及的外观不分裂的发展阶段和阶段高度感染性通过的过程通常称为原生动物分化或转换(1,2]。trypanosomatids,t . cruzi提出一个最复杂的生命周期,包括几个发展阶段中发现的脊椎动物和无脊椎动物宿主以及血液中的脊椎动物宿主细胞内。图1展示了一个通用的原生动物的生命周期。让我们考虑到周期始于昆虫Reduviidae家族的吸吮脊椎动物的血液感染trypomastigote形式流通的血液(称为血液trypomastigotes)。一旦摄入,大多数trypomastigotes溶解了的昆虫的胃3]。幸存的trypomastigotes变换,在几天后,成球形阶段(称为spheromastigotes)或epimastigote阶段。Epimastigotes迁移到肠道,他们把强烈和附着在perimicrovillar膜由肠细胞分泌后中肠的4,5]。这粘附一步似乎是重要的触发转换的过程noninfective epimastigotes成高度传染性trypomastigotes(称为metacyclic trypomastigotes)。epimastigotes到perimicrovillar膜的粘附过程涉及的参与surface-exposed glycoconjugates。几个perimicrovillar膜中发现的蛋白质似乎参与这个过程(4]。同时,表面glycoinositolphospholipids (GIPLs)寄生虫已被证明参与附件流程(5]。一些糖类能够抑制寄生虫附件。

最后地区的小肠和直肠,许多epimastigotes分离肠道表面和转变成metacyclic trypomastigote形式,然后一起发布的粪便和尿液6]。这些阶段也被指定为metacyclic trypomastigotes高度感染性几个哺乳动物物种,包括人类。通常通过直接接种感染哺乳动物发生的这些形式通过眼粘膜或皮肤损伤在昆虫血。其他重要的传导机制是通过输血,transplacentary,器官移植。如今这些机制不太频繁,由于矢量控制程序和仔细分析献血者。然而,它已被证明最近这些阶段也感染通过口服途径(7]。一旦在脊椎动物宿主,metacyclic trypomastigotes入侵细胞接种部位(如成纤维细胞、巨噬细胞和上皮细胞)中寄生虫和脊椎动物宿主细胞之间通过识别过程,涉及各种各样的分子出现在两个细胞的细胞内的生命周期开始鲁兹锥体。这个周期包括几个步骤就像一个内吞作用的液泡的形成被称为parasitophorous液泡,细长的分化trypomastigote形式在圆形和短的鞭毛,无鞭毛体形式的特征(也称为细胞内spheromastigotes)和parasitophorous液泡膜的溶解酶分泌的寄生虫(8),无鞭毛体形式进入直接接触宿主细胞的细胞器。在这里,我们将审查所有基本相互作用的过程中所涉及的步骤t . cruzi与脊椎动物和无脊椎动物宿主细胞。我们主要将重点放在基本的生物过程,发生在任何类型的细胞。

2。粘附的t . cruzi脊椎动物细胞

的第一个步骤鲁兹锥体宿主细胞相互作用过程可以分为三个阶段:附着力和认可,信号和入侵。在的研究t . cruzi宿主细胞相互作用,我们应该考虑:(i)t . cruzi研究中使用的应变(10),(2)使用哪个发展阶段(10),(3)trypomastigote形式使用是否苗条或健壮,及(iv)使用宿主细胞(11]。因此,可以预计,在识别机制,信号,入侵(或吞噬作用)是复杂的。

在场的粘附分子识别的步骤包括寄生虫与宿主细胞表面(图2)。我们不能排除这种可能性,分子分泌的寄生虫也会在这个过程中扮演一定的角色,明确所示Apicomplexa门的成员。附着力和内化是显然不同的进程可以分离。例如,当细胞被允许交互在4°C,只有粘附发生(12]。治疗肌动蛋白聚合抑制剂,如细胞松弛素,还显示了一个明确的附着力的一步。粘连是一个过程,取决于受体膜域限制。寄生虫对宿主细胞的依从性并不意味着入侵。

的机制t . cruzi感染性形式进入细胞内环境逐渐被披露。寄生虫的参与配体和/或宿主细胞受体已被广泛研究[13- - - - - -15]。在接下来的话题,我们将回顾一些t . cruzi和宿主细胞分子参与细胞的识别。

3所示。在脊椎动物细胞识别过程

3.1。寄生虫分子

不同菌株的t . cruzi以及不同形式的寄生虫(组织而trypomastigotes, metacyclic trypomastigotes和无鞭毛体),表达不同的分子表面。这些表面分子入侵哺乳动物细胞与主机交互组件。首先,我们将评论trypomastigote表面分子,然后在场无鞭毛体。

1983年,Nogueira [19描述,使用巨噬细胞作为宿主细胞,gp90 antiphagocytic效应的分子存在于哺乳动物的阶段t . cruzi。这个分子似乎糖苷酶活性及其antiphagocytic活动是由糖残留的去除寄生虫内化所必需的。的能力metacyclic trypomastigote gp90下调宿主细胞入侵Ca的缺乏有关^{2 +}signal-inducing活动分子。细胞内钙^{2 +}动员、靶细胞和寄生虫,所需t . cruzi内化(13,20.]。绑定的gp90哺乳动物细胞不触发这些Ca^{2 +}反应(21]。gp90分子很容易被胃液消化(胃蛋白酶),从而解释观察到当隔离富含gp90意外摄入感染寄生虫进入宿主细胞和维护(22]。鲁兹锥体分子被称为黏蛋白也参与宿主细胞入侵。黏蛋白是主要的t . cruzi与哺乳动物细胞表面糖蛋白和糖残基相互作用[23,24]。许多黏蛋白与宿主细胞的感染(24- - - - - -26]。Schenkman和他的同事们(27)报道,黏蛋白还可以作为配体。

1986年,一个85 KDa糖蛋白被确认为纤连蛋白的配体不同的细胞如单核细胞、中性粒细胞和成纤维细胞30.,31日]。这个糖蛋白称为Tc85。Tc85分子在trypomastigotes丰富,特点是作为gp85 / trans-sialidase家庭的一部分与其他蛋白质如gp85 gp82 TSA-1, trans-sialidases。这总科股份与细菌神经氨酸苷酶的共同主题;然而,所有这个总科的成员包含一个保守序列(VTVXNVFLYNR)缺席在细菌神经氨酸苷酶32]。这一组的成员表达寄生虫的细胞表面及其浓度stage-specific [33]。Tc85形式人口异构GPI-glycoproteins相似的分子质量但不同的等电点(34- - - - - -37]。使用识别Tc85糖蛋白单克隆抗体,像H1A10入侵宿主细胞抑制50% -96%31日,34]。Tc85家族能够绑定到不同的主机位于细胞表面受体分子,像宿主细胞细胞角蛋白1814),或者属于细胞外基质成分,如纤连蛋白(30.)和层粘连蛋白(38),因为这个家庭由multiadhesive糖蛋白。

两组糖蛋白,gp82 gp35/50,也参与寄生虫入侵。两个表面的蛋白质表达metacyclic trypomastigotes [39]。这些糖蛋白构成的主要表面分子metacyclic形式不同T。cruzi菌株和似乎高免疫原性,因为老鼠免疫与heat-killed metacyclic trypomastigotes生产主要是识别这些抗原的抗体和补体依赖反应溶解metacyclic形式(39]。Gp82存在只有在metacyclic trypomastigotes,因为这种蛋白质抗体对无鞭毛体不产生任何反应,epimastigotes或组织而trypomastigotes [40]。鲁伊斯和他的同事们(21)表明,纯化gp82结合有效的海拉细胞低于gp90或gp35/50,但gp82能够激活Ca^{2 +}在这个细胞信号。1998年,Favoreto和他的同事们41]表明gp82是介导的信号受体蛋白酪氨酸磷酸化为入侵宿主细胞是必要的。磷脂酶C和IP3也参与到这个信号级联与寄生虫发起gp82细胞表面,导致Ca^{2 +}动员所需靶细胞入侵(10,41]。Gp82是一种糖蛋白,主要在G应变gp35/50主要是集中在CL应变。Metacyclic trypomastigotes CL的应变引起Ca^{2 +}信号通路在宿主细胞寄生虫附着由gp82 [21,42,43]。Gp35/50分子不像gp82有效促进入侵,可能由于他们可怜的Ca^{2 +}signal-inducing活动。这些mucin-like gp35/50分子,丰富的表面和抗蛋白酶消化,负责保护metacyclic trypomastigotes从毁灭中口服摄入的感染(7]。

另一组分子现在表面上的文化trypomastigotes trans-sialidases。Trans-sialidase,独特的酶t . cruzi,是一种表面束缚蛋白摆脱寄生虫到外部环境。这个trans-sialidase修改唾液酸酶,而不是释放唾液酸,可以将它从sialoglycoconjugates主机传输给终端β寄生虫的glycoconjugates -galactoses,无法合成这些分子(44]。这个酶活性不同的真核sialyltransferases高尔基氏复合体中,只使用CMP-sialic酸作为供体基质。trans-sialidase基因家族包括至少140名成员,这可以分为三组根据蛋白质的结构和功能的产品(45]。Trans-sialidases trypomastigotes表达的,由glycosylphosphatidylinositol (GPI)寄生虫质膜。他们有两个主要区域:氨基端催化区和c端扩展,重复12个氨基酸(SAPA重复)。通过使用anti-TS单克隆抗体,不同的细胞类型,和寄生虫隔离,Prioli和他的同事们46)表明,唾液酸残基的转移从宿主细胞寄生虫阻碍t . cruzi感染。随后,佩雷拉和他的同事们(47)使用trypomastigotes表达trans-sialidases (TS +)和不表达trans-sialidases trypomastigotes (TS)表明,TS +人口高度侵袭性,而TS是极其低效的感染nonphagocytic细胞。唾液酸主要由trans-sialidases合并成黏蛋白存在于质膜trypomastigotes [27]。Sialylation过程t . cruzi被证明赋予抵抗人类的补充,这是一个先决条件感染(48]。虽然TS和sialylated glycoconjugates显然表现出感染的关键功能,持久性,恰加斯病的病机,其功能的确切分子机制和sialylated受体结构在不同的宿主细胞仍然是未知的(49]。雅可布和他的同事们(49]表明trypanosomal TS移除细胞表面的唾液酸,从而排出Siglecs(唾液结合Ig-like凝集素)出现在不同的细胞和由不同的病原体sialylated使用。

不活跃的trans-sialidase唾液结合凝集素,costimulates宿主T细胞通过leucosialin (CD43)订婚50]。分析trans-sialidase家族的不活跃的会员,Todeschini和他的同事们(51]表明,蛋白质可以物理上与唾液acid-containing分子相互作用的宿主细胞,可以在宿主细胞中发挥作用t . cruzi交互。

出现在所有的菌株鲁兹锥体,Gp83是配体受雇于寄生虫附着并输入吞噬和nonphagocytic细胞(53,54只有在感染性trypomastigotes表达的是55]。另一个分子称为penetrin, 60 kDa蛋白质,细胞外基质元素亲和力,选择性地结合肝素、硫酸乙酰肝素和胶原蛋白,促进纤维母细胞粘附和渗透56]。

一些t . cruzi蛋白酶都牵连到宿主细胞感染像cruzipain oligopeptidase B, Tc80。Cazzulo和他的同事们(57]特征孤立和溶酶体半胱氨酸蛋白酶,从epimastigotest . cruzi名为“cruzipain”。这种酶能够降解牛血清白蛋白、血红蛋白,azocasein pH值5.0 [58];含有氨基酸序列呈现相当大的同源性与木瓜蛋白酶和组织蛋白酶L (59];糖蛋白是high-mannose类型,如图所示,绑定伴刀豆球蛋白琼脂糖,endo-AT-acetyl-glucosaminidase H敏感性,和决心的寡糖链组成59,60]。Souto-Padron和他的同事们(60)表明,半胱氨酸蛋白酶位于endosomal-lysosomal epimastigotes (reservosome)系统,但也表示epimastigotes表面和amastigote-trypomastigote过渡形式。也表明,添加antiproteinase抗体相互作用中显著地抑制巨噬细胞摄取的寄生虫。这半胱氨酸蛋白酶分泌的鞭毛的口袋里t . cruzi和被描述裂开主机高分子量激肽原产生短暂的激肽与缓激肽受体结合刺激IP3-mediated Ca^{2 +}释放(61年,62年]。

Oligopeptidase B, 80 KDa胞质丝氨酸肽链内切酶,是由trypomastigotes分泌的t . cruzi(63年,64年]。这个生成的可溶性因子是行动的碱性肽酶前体目前只在感染性trypomastigotes [64年),这种肽酶似乎间接诱发瞬变过程中t . cruzi入侵(64年,65年]。

Tc80是prolyl oligopeptidase,丝氨酸蛋白酶家族的一员,人类水解胶原蛋白类型我也和IV中性pH值和纤连蛋白是重要的寄生虫的交通通过细胞外基质(66年,67年]。Grellier和他的同事们(67年)使用选择性抑制剂Tc80表明,寄生虫进入宿主细胞阻塞,表明这种分子可以作为一个可能的好目标南美洲锥虫病化疗。

在无鞭毛体的情况下,表面组件参与附件和内化在宿主细胞尚未确定。证据表明,碳水化合物抗原决定基定义为单克隆抗体1 d9,丰富在天堂1的t . cruzi(68年,69年),这个过程可能涉及自马伯1 d9专门抑制寄生虫入侵(68年]。最近,da Silva)和他的同事们(70年)描述了21 kda无处不在的蛋白质分泌细胞外无鞭毛体。预处理与P21-His宿主细胞₆抑制细胞的入侵细胞外无鞭毛体。另一方面,当蛋白质添加到宿主细胞的同时无鞭毛体,观察细胞入侵的增加,这表明p21可能参与t . cruzi细胞的入侵。

3.2。宿主细胞分子

自t . cruzi的输入过程是一个多因素的过程,许多分子存在于宿主细胞的细胞膜,是识别潜在的合作伙伴。这些因素可以随细胞类型。在最初的研究中,Kipnis和他的同事们(71年]表明,巨噬细胞使用胰蛋白酶,antimacrophage血清或寄生虫的孵化和细胞松弛素B对寄生虫吸收没有影响。但是先前的巨噬细胞与细胞松弛素B治疗阻止寄生虫入侵。另一方面,Henriquez et al。72年]表明,宿主细胞(如维罗和小鸡肌肉细胞)预处理与伴刀豆球蛋白A phytohemaglutinin,麦芽凝集素、蓖麻毒素受损trypomastigote入侵。作者也表明,胰蛋白酶和高碘酸盐治疗也抑制寄生虫感染,显示过程中蛋白和糖蛋白的参与。

一类受体存在于哺乳动物细胞是由lectin-like分子。凝集素是sugar-binding蛋白高度特定的糖和参与附件半个病原体和宿主细胞(73年]。Galectin-3 [74年),一个β-galactosyl-binding凝集素,是一种凝集素参与t . cruzi附件已经建议调解寄生虫附件和进入树突状细胞(75年)和平滑肌细胞(76年]。碳水化合物残留存在于哺乳动物细胞的质膜可以作为受体。使用电子光谱成像(ESI)和凝集素如编剧,RCA我和ConA,巴博萨和de梅里莱(77年地区)检测到半乳糖,mannosyl sialyl残留的宿主细胞的质膜内化的寄生虫。糖基化突变体的中国仓鼠细胞(CHO)表明,粘附和入侵t . cruzi受损的细胞中表达很少唾液酸残基。如果缺乏细胞系在外生胎球蛋白和孵化t . cruzitrans-sialidase,感染过程类似于观察亲代细胞(78年]。

整合蛋白受体,调解附件两个细胞之间或细胞和细胞外基质,参与入侵过程。Tc85,出席t . cruzi膜与寄生虫有关入侵,包含fibronectin-like绑定序列(79年和laminin-binding域78年]。除了作为细胞功能链接层粘连蛋白、纤连蛋白整合蛋白作为受体,可以激活PI-3激酶信号通路。Tc85可以绑定到细胞角蛋白18日建议作为细胞骨架蛋白t . cruzi受体(42]。然而,当细胞角蛋白18表达被RNAi沉默,trypomastigote绑定到宿主细胞并没有受到影响,尽管细胞内无鞭毛体增长受损(80年]。

另一个分子出现在宿主细胞表面和参与trypomastigotes TGF受体的条目。信号转导通过TGF -β受体促进t . cruzi进入上皮细胞(15,81年]。然而,分子出现在trypomastigotes TGF能够绑定的β受体还不知道。Scharfstein和Morrot15建议的感染阶段t . cruzi分泌TGFβ例如分子能够激活潜在的宿主TGF或因素β。磷脂酰丝氨酸暴露的表面鲁兹锥体trypomastigotes [82年)及其影响巨噬细胞诱导的TGF才会安静下来β表明,磷脂酰丝氨酸是一个可能的TGF活化剂β(82年]。

缓激肽受体是另一个类使用的受体trypomastigotes穿透哺乳动物细胞。它们耦合heterotrimeric蛋白G和由两个亚型:缓激肽2受体,由心血管细胞表达的观察,血管舒缓激肽- 1受体的表达调节受伤组织(62年]。使用中国仓鼠卵巢(CHO)细胞overexpressing bradikinin2受体表明trypomastigotes的入侵是激肽原调制的组合活动,kininogenases,和激肽肽酶降解。槽2缓激肽受体trypomastigotes引起激烈的细胞内自由钙瞬变。

存在于神经元的树突细胞,神经生长因子受体TrkA导致t . cruzi通过入侵trypomastigote trans-sialidase绑定(83年]。此外,许多类型的神经元和胶质细胞表达神经递质受体TrkC称为(酪氨酸激酶C)。t . cruzi结合TrkC最大化开始平衡神经系统,这种交互是由trans-sialidase / parasite-derived神经营养因子(PDNF),之前确认为一种TrkA配体。因此,TrkC是一个新的神经营养受体t . cruzi从事促进神经元和神经胶质细胞的生存83年]。

2001年,坎波斯和他的同事们(84年描述,鲁兹锥体派生glycosylphpsphatidylinositol (GPI)与mucin-like糖蛋白和glycoinositolphosphoslipids (GIPLs)被TLR2 / CD14的宿主细胞。toll样受体激活核转录因子κB和干扰素调节因子依赖途径(85年]。t . cruzi派生GPI锚还可以磷酸化增殖蛋白激酶(MAPKs)和我B在巨噬细胞86年]。Maganto-Garcia和他的同事们(87年]证明toll样受体2诱发吞噬Rab5 trypomastigotes通过刺激激活。组织培养派生trypomastigotes发起一个炎症过程后触发toll样受体2在巨噬细胞(88年]。

其他的toll样受体识别t . cruzitoll样受体4和toll样受体9。epimastigotes GIPL神经酰胺隔绝t . cruzi建议与toll样受体4。toll样受体9是由DNA甲基化CpG-rich和激活t . cruziDNA在巨噬细胞88年]。

4所示。形态学的附着力和内化的过程

自鲁兹锥体感染一些细胞类型和使用不同的机制来入侵宿主细胞,多种类型的形态可以观测到的事件。我们小组通过场发射扫描电镜,即使经过短暂的互动时间,所有发育阶段t . cruzi很容易被巨噬细胞摄取。15分钟的互动之后,各种各样的交互类型可能是杰出的形态。对于trypomastigote形式,其中大部分是进入后地区的巨噬细胞(65%)。虽然无鞭毛体阶段没有显示入口epimastigotes优惠地区,noninfective阶段t . cruzi内化,主要通过鞭毛。巨噬细胞的质膜是由形成一个涵盖了寄生虫的烟囱似的结构或结构描述为一个卷曲螺旋吞噬体(29日]。使用药物抑制π3激酶(PI3K)活动表明,trypomastigotes进入主要通过后,在药物治疗细胞主要是通过输入的trypomastigotes前地区。然而,对于epimastigotes PI3K抑制剂不干扰输入模式。抑制PI3K抑制的完整密封表面预测,参与内吞作用的过程。These results suggest that when PI3K is blocked, trypomastigotes use another type of ligand, exposed on their anterior region to initiate the invasion process [29日]。

5。引发的内吞作用的活动

后绑定和识别寄生虫的宿主细胞表面,一系列的细胞信号传导过程发生在入侵宿主细胞的高潮。现有证据表明,trypomastigote阶段t . cruzi使用多个信号和入侵宿主细胞的机制。一项机制是吞噬/ macropinocytosis,细胞发出伪足和肌动蛋白丝有参与。在专业吞噬细胞(如巨噬细胞)观察酪氨酸激酶蛋白的激活,其次是招募PI-3激酶和肌动蛋白丝(这个过程与吞噬作用的机制)有关的条目的trypomastigote [9),表明吞噬作用的主要机制t . cruzi进入巨噬细胞(图3)。在另一个机制被称为内吞作用,发射的伪足不发生,但是目前参与肌动蛋白丝。Trypomastigotes也可以进入细胞膜内陷,肌动蛋白丝没有参与。这一过程被认为是一个活跃的机制条目的寄生虫与浪费能源89年]。

在初始时刻之间的识别t . cruzi和瞬态增加宿主细胞胞质钙水平(寄生虫与宿主细胞)发生10,90年,91年]。如果这瞬态增加细胞质钙被thapsigargin治疗,例如,减少寄生虫入侵观察(92年]。另外,在非专业的吞噬细胞溶酶体有一个招聘入侵的寄生虫,尽管这种现象代表了大约20%的寄生虫进入(它发生在约20%)。lysosome-dependent通路是由针对性的Ca^{2 +}调节胞外分泌的溶酶体等离子体膜。另一个通道用于寄生虫nonphagocytic细胞内化lysosome-independent通路。在这个模型中,寄生虫进入细胞通过质膜内陷,积累PIP3类我PI3K的主要产品激活。由于这种模式的条目,大约50%的总内化寄生虫液泡中包含丰富的质膜标记和大约20%是在早期核内体10分钟postinfection (EEA1标记)。在这种情况下,不成熟的液泡是60分钟内富含溶酶体93年]。

瞬态增加宿主细胞的细胞质中的钙,trypomastigotes的交互t . cruzi,已被证明导致重组的肌动蛋白细胞骨架92年,94年]。同时,解聚作用的肌动蛋白丝寄生虫的条目可能会加强寄生虫入侵(95年]。几项研究使用宿主细胞治疗和细胞松弛素B D或之前(解聚肌动蛋白细丝的代理人)与trypomastigote形式显示有争议的数据交互的过程:一些作者认为,治疗抑制trypomastigotes[的条目11,96年,97年),其他描述条目[急剧增加98年),而另一些人(72年]显示几乎没有效果。然而,当所有的数据分析,我们可以看到,治疗的时候,互动时代trypomastigotes了,宿主细胞和病毒的本质t . cruzi不同的实验。此外,我们不能排除这种可能性,附着寄生虫被视为摄取。

trypomastigotes激活信号传导过程的入口在宿主细胞,导致入侵的寄生虫。在专业吞噬细胞的激活酪氨酸激酶、招聘PI-3激酶和肌动蛋白的寄生虫进入位点发生(29日,99年)(图3)。

激活酪氨酸激酶不发生在non-professional-phagocytic细胞,研究这些酶的抑制剂所示使用导致没有减少入侵过程。然而,PI-3激酶的活化发生(28]这激活吞噬作用的似乎是一个监管机构的参与宿主细胞溶酶体(28),包括酪氨酸磷酸酶参与这个过程。

宿主细胞浆膜microdomains也参与t . cruzi入口在nonphagocytic和吞噬细胞(16,One hundred.]。两组表明,胆固醇,膜筏和分子标记的主要组件这一领域像flotillin1与trypomastigote和无鞭毛体入口网站,表明microdomains参与鲁兹锥体入侵(图4)。

6。Parasitophorous液泡组装

在识别过程t . cruzitrypomastigote和宿主细胞,这种寄生虫可能会或可能不会侵略它。结果表明,在识别和入侵糖残基是很重要的。因此,使用标记伴刀豆球蛋白(荧光素或铁蛋白标记)可以表明反对巨噬细胞表面结合位点与trypomastigote内化在一起,被观察到与parasitophorous液泡膜(17)(图5)。Trypomastigote与阳离子化铁蛋白prelabeled巨噬细胞(在4°C)表明,parasitophorous液泡含有阳离子化铁蛋白的寄生虫是负面的,尽管这个标记可以观察到细胞质内的囊泡。巨噬细胞孵化与阳离子化铁蛋白和辣根过氧化物酶在37°C,摄取制造商和集中内吞作用的液泡。当这些pre-labeled巨噬细胞被允许与trypomastigote交互阶段,寄生虫观察只有在液泡用辣根过氧化物酶标记与阳离子化铁蛋白(但不101年]。这个观察表明,寄生虫可能调节parasitophorous液泡膜组成。

1987年,德卡瓦略和De Souza [102年)表明,调理trypomastigote和epimastigote阶段与巨噬细胞相互作用激活NAD (P) H氧化酶在宿主细胞膜内,保持这种酶激活parasitophorous液泡(PV)。第一项研究描述了光伏膜成分使用巨噬细胞细胞系和显示:(i) Fc受体的存在(103年如果trypomastigotes与反调理的t . cruzi抗体;(2)β1整合素和溶酶体膜糖蛋白(lgp);和(iii)补体受体的存在(CR3), Fc受体与反如果epimastigotes调理的t . cruzi抗体;β1整合素和溶酶体膜糖蛋白(lgp)。使用肌肉细胞,巴博萨和de梅里莱(77年与Thiery染色显示parasitophorous glycoconjugates在场的液泡膜。他们还使用了铁蛋白标记RCAI半乳糖残检测和显示,在肌肉细胞,这些寄生虫附着地区残留积累这些残留物被内化寄生虫入侵期间(77年]。1994年,Tardieux et al。98年和罗德里格斯等。104年)表明,溶酶体早期迁移到寄生虫进入位点在nonphagocytic宿主细胞,在光伏膜的形成做出了贡献。寄生虫,他们指出,要求参与的微管和驱动蛋白溶酶体从细胞核周围的地区迁移到细胞边缘(105年]。作者也表明lysosome-membrane融合依赖钙(105年]。Ochatt et al。106年)显示,使用巨噬细胞GTP-regulated因素,但不是calcium-regulated元素,参与早期抑制phagosome-lysosome融合t . cruzi被感染的巨噬细胞。卡瓦略et al。18)使用荧光标记表明,宿主细胞膜脂质,蛋白质和sialoglycoconjugates导致光伏薄膜衬里,其中包含epimastigotes和trypomastigotes摄取巨噬细胞(图6)。溶酶体融合在寄生虫进入位点在早期感染的巨噬细胞trypomastigotes显然还没有显示。使用nonphagocytic GFP-Rab5转染细胞和共焦显微镜,Wilkowsky et al。107年]证明月初Rab5 PV包含的存在T cruzi,这表明一些光伏保险丝与核内体空泡。伍尔西et al。28),使用不久感染非专业的吞噬细胞,显示,50%或更多的入侵t . cruzitrypomastigotes使用宿主细胞的质膜在PV的形成。他们认为,这个过程是通过宿主细胞肌动蛋白微丝解聚作用。他们还显示,这个泡丰富产品π3-kinase溶酶体标记和消极;大约有20%的t . cruzi含有液泡是积极EEA1和Rab 5和大约20%的T cruzi含有液泡Lamp-1阳性(图7)。质疑T cruzi早期居住在吞噬溶酶体,安德拉德和安德鲁斯(108年),屏蔽了t . cruzi溶酶体介导的入侵和表明,宿主细胞内的寄生虫没有保留。他们得出的结论是,吞噬溶酶体融合对宿主细胞内寄生虫保留和发展至关重要。寄生虫进入位点与溶酶体融合,泰勒et al。109年)表明,parasitophorous液泡包含t . cruzi作为一个次要的微管组织中心。最近,Romano et al。110年)表明,PV包含t . cruzi由自噬蛋白LC3装饰。本文还指出一些有趣的观察结果:(i)宿主细胞饥饿或药理诱导自噬在感染t . cruzi显著增强感染细胞的数量,而这个过程的抑制剂抑制寄生虫入侵;(2)缺乏或减少所需的两种蛋白质在自噬体形成的初始步骤(Atg5和Beclin 1)减少了寄生虫进入和Lamp-1与光伏协会;和(3)自吞噬泡招募寄生虫的条目。费尔南德斯et al。One hundred.和画面等。16在PV包含t . cruzi1 GM1, flotillin和窖蛋白感染后不久,因此建议microdomains在薄膜衬里的存在t . cruziPV。Dynamin至关重要液泡parasitophorous以来形成的阻塞GTPasic活动dynasore (Dynamin抑制剂)削弱了寄生虫内化29日)(图8)。

7所示。溶解的Parasitophorous液泡膜(PV)

Trypomastigote阶段t . cruzi使用不同的receptor0073 /连接器进入宿主细胞。无论使用的机制(通过溶酶体的融合的条目,通过质膜组件的参与或初始与核内体融合隔间的网站入侵),这种寄生虫将位于液泡。研究表明,一些分子液泡形成时被排除在外。一些作者参考光伏膜的溶解过程作为一个“逃离”的寄生虫parasitophorous液泡。我们宁愿描述这个过程由于parasitophorous液泡膜的解体。更多的研究是必要的,以便更好地描述机制参与了这重要的一步t . cruzi生命周期。在PV, trypomastigote形式释放trans-sialidase /神经氨酸酶,将删除从光伏膜唾液酸残基的作用使其敏感Tc-Tox(肽具有同源性的因素9人类补充)(111年]。酸性pH值的PV,这个分子将开始摧毁,也许通过孔隙的形成,光伏膜(8,112年,113年)(图9)。我们假设这些小孔的形成,与分泌的酶的作用,像transialidase /神经氨酸酶,寄生虫,会导致光伏膜的分裂。宿主细胞治疗药物,提高细胞内的pH值延迟的碎片光伏膜(114年]。另一方面,观察使用CHO细胞缺乏sialylation表明唾液酸的缺席使得光伏膜对溶解[更敏感115年]。唾液酸残基的存在似乎可以保护溶酶体膜的溶解。

无鞭毛体阶段也被证明是感染性吞噬(52,116年)和nonphagocytic细胞周期在不同的主机上的一个重要过程117年]。观察血涂片的老鼠感染t . cruzi,我们可以检测到存在的无鞭毛体(或amastigote-like形式)在这些受感染的老鼠。Stecconi-Silva et al。118年]表明,无鞭毛体被单克隆抗体制备过程补充蛋白质,这表明TcTox也出现在胞内无鞭毛体和活跃。无鞭毛体可以使用transialidase和TcTox裂解parasitophorous液泡膜过程中速度比与trypomastigote形式发生,尽管Stecconi-Silva et al。118年]显示忽略transialidase和溶血活性(TcTox活动)的无鞭毛体形式只有12 h孵化后红细胞。他们还显示,提高宿主细胞细胞质pH值使用氯喹,metacyclic parasitophorous液泡中保持的时间增加了两倍,没有影响无鞭毛体。的动能metacyclic trypomastigote和无鞭毛体阶段逃离泡后提高宿主细胞细胞质中没有受到影响。

的trypomastigotes开始分化成无鞭毛体的过程,虽然他们仍位于光伏在其膜碎片是由透射电子显微镜观察感染后2小时左右(8]。在图10,我们有一个计划,sinthesized trypomastigotes所使用的机制开始感染宿主细胞。

8。视角

自从发现了鲁兹锥体和恰加斯病一个世纪以前,许多团体都集中他们的努力理解寄生虫的细胞生物学及其与不同的宿主细胞,包括向量细胞。虽然已取得重大进展的识别表面寄生虫分子参与的交互过程很少的信息可以在宿主细胞的性质配体参与这些过程。这当然是未来研究的一个重要领域。可用的信息还指出的方向共处几个渗透的过程T。cruzi到不同的细胞。尚不清楚这种寄生虫导致这些机制之间的选择。我们还必须更好地理解的生物起源parasitophorous液泡。有信号由寄生虫导致parasitophorous泡解体?有分子从宿主细胞胞浆配合这个过程吗?这个过程可以抑制,和寄生虫在液泡的后果是什么?除此之外,对寄生虫分化在哺乳动物和昆虫的向量。营养匮乏是唯一机制负责分化过程?是什么触发了宿主细胞的破裂,释放感染性阶段进入细胞间隙?一些这些问题将进一步调查的主题在未来几年。

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