Cyclooxygenase-2的作用在人类恶性肿瘤细胞增殖和细胞死亡

文摘

我们承认,慢性炎症和癌症之间的联系包括细胞因子和炎性介质通道,这行为在不同步骤的肿瘤发生。环氧合酶(cox)是一个家庭的酶,它催化前列腺素生物合成的病原反应步骤。这个家庭包含三名成员:无所不在地COX-1表示,这是参与体内平衡;的诱导cox - 2同种型调节在炎症和癌症;COX-3,表现在大脑和脊髓的功能仍有待阐明。cox - 2描述了调节细胞增殖和细胞凋亡主要发生在实体肿瘤,也就是说,直肠癌,乳腺癌,前列腺癌,而且,最近,在血液恶性肿瘤。这些发现提示我们分析cox - 2抑制剂的组合在一起的效果与不同的临床治疗策略,以进一步提高使用效率的未来抗癌治疗。cox - 2调制是一种很有前途的领域,许多研究小组调查。

1。作品简介:炎症和癌症有关

炎症是天然免疫的主要反应目标保卫机体对病原体。可以诱导根据化合物包括脂多糖、细菌感染以及病毒,所检测到的toll样受体(通常),表达的免疫细胞如巨噬细胞。此外,炎症可以引起身体伤害(即。(即,紫外线)或化学化合物。活性氧)(1]。特定受体的激活触发细胞内信号(即。,NFκB、p38或MAPKsmediated)调节促炎细胞因子的表达,如白介素- 1β(摘要意思β)、肿瘤坏死因子-α(TNFα白细胞介素6)、白介素6(),连同趋化因子和细胞粘附蛋白(1),反过来,导致招聘和免疫细胞的激活。

一些慢性炎症相关的疾病,如关节炎、克罗恩氏病和癌症(2]。虽然第一次证明炎症和癌症之间的联系可以追溯到一个多世纪前(3),直到最近,这个链接被进一步研究,从而证明,一些癌症的发病率是紧密相关的炎症如结肠癌、乳腺癌和前列腺癌(4- - - - - -6]。支持这一假说的发现,肿瘤微环境的特征是渗透与不同类型的免疫细胞(即树突细胞,淋巴细胞和巨噬细胞)负责释放细胞因子(1]。这些细胞因子在肿瘤发病率的作用在许多研究已经建立。例如,肿瘤坏死因子的过度α在转基因小鼠肺肿瘤与肿瘤大小的增加(7]。此外,长期摄入非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)导致显著减少此类肿瘤的发病率。结直肠癌(CRC),这仍然是一个重要的死亡原因在工业化世界中,是一种最受益于治疗的肿瘤类型特征的非甾体抗炎药(8]。有趣的是,据报道,长期使用阿司匹林CRC的相对风险降低约50% (9]。家族性腺瘤息肉病,一种遗传形式的结肠癌,特点是肿瘤出现前的息肉的发展。在分子水平上,这种疾病是引起肿瘤抑制基因的突变腺瘤息肉病杆菌(APC)。它已经表明,非甾体抗炎药的使用,像苏灵大,chemopreventive治疗,可以减少息肉形成的发生率[10]。塞来昔布(得到了类似的结果11),现在是美国食品和药物管理局批准的肿瘤药物顾问委员会作为FAP辅助疗法。

的证据表明炎症的发生发展的作用/调制不同步骤的癌症进展。炎症可能发挥作用在肿瘤起始通过触发生产活性氧(ROS),负责DNA损伤,从而增加突变的速度(12]。也可能与促进肿瘤,炎症触发生长因子的分泌,如上皮(EGF)和成纤维细胞生长因子(FGF)。反过来,这些支持启动肿瘤细胞的扩散通过确定细胞增殖和细胞死亡刺激之间的不平衡6),由于不同的细胞生存通路的激活7]。

此外,不同的细胞因子产生炎症(即肿瘤坏死因子。α摘要意思,β、白细胞介素6、IL8)也可以激活一些生存通路,从而导致肿瘤细胞的细胞死亡的一种逃避。众所周知的是肿瘤坏死因子的情况下α由肿瘤和免疫细胞,从而导致的生存upregulation癌细胞的凋亡蛋白,也就是说,bcl - 2 (13- - - - - -15),通过核转录因子的激活卡巴B (NFκB) (16]。pro-survival通路的调制或抗凋亡蛋白表达/激活的促炎介质化学抗性的决定因素。这样的组成性激活促炎的因素经常被发现在许多癌症,如肝细胞癌(17),前列腺癌(18),以及慢性和急性髓系白血病(19),经常与不良预后相关。在这些情况下,调制的bcl - 2抗凋亡家族成员已经经常显示(13- - - - - -15,20.]。

在不同的炎症介质,环氧合酶(cox)显然似乎与癌症。本文着重于cox - 2,诱导形式,通常诱导和涉及炎症,并打算分析目前了解cox - 2和癌症之间的联系,对细胞增殖的影响和细胞死亡。在这个视图中,我们将我们的注意力集中研究分析cox - 2抑制剂对肿瘤细胞的影响,当单独使用以及结合治疗方法,包括放疗、化疗药物、光动力治疗。最后,我们将考虑COX-2-independent效果的相关性。

2。环氧酶酶家族

环氧酶(或H前列腺素合成酶),通常被称为考克斯,是一个家庭的髓过氧物酶位于内质网腔的一侧的和核膜21),促进前列腺素生物合成的病原反应一步花生四烯酸(21]。这些酶的行为由两个耦合反应。第一个是花生四烯酸释放的转换从质膜磷脂酶A2的前列腺素G2环氧酶的活动。第二个反应是由过氧化物酶活性,导致G2的前列腺素,前列腺素H2的转换。然后,不同的合成酶前列腺素H2转换为前列腺素D2, F2α、E2、I2和血栓素A2(图1)。

前列腺素类(前列腺素和血栓素)从细胞,立即释放,相信他们的行为在一个自分泌和旁分泌的方式通过不同受体激活细胞内途径仍然是完全阐明(图1)[22]。前列腺素,具体来说,是重要的生理功能,如血管舒张(PGD2, PGE2, PGI2),胃cytoprotection (PGI2),肾内稳态的维护和血小板聚集。此外,前列腺素发挥重要作用在介导发热(PGE2),疼痛的敏感性,和炎症(21]。

到目前为止,三种亚型的考克斯已确定。Cyclooxygenase-1 (COX-1)是一种糖蛋白71 kda,这是既定的表达在不同的组织。COX-1由基因编码的9号染色体上,扮演了一个角色在组织内稳态调节几个细胞过程包括细胞增殖、血管生成或血小板聚集由于凝血恶烷生产(21]。

Cyclooxygenase-2 (cox - 2)是诱导同种型,这是由不同生长因子和细胞因子如摘要意思β、白细胞介素6、TNFα(23),因此在炎症中。cox - 2基因位于染色体1及其启动子显示一个NFκB响应元件以及其他cytokine-dependent(即。白细胞介素6)响应元素(21]。蛋白质显示与COX-1[60%的同源性24];此外,cox - 2给出了c端扩展和另一个结合位点的非甾体抗炎药,这使得cox - 2优惠目标COX-1相比,因此在低剂量(特别是抑制25]。

最后,COX-3已被确认为一个拼接COX-1的变体,它存在主要在大脑和脊髓26,27]。目前,COX-3的作用尚不清楚。一些证据表明可能参与疼痛的敏感性,基于研究关注的作用机制对乙酰氨基酚(扑热息痛),最近引发的选择性抑制剂COX-3 [28]。然而,这个假设是辩论,因为其他研究结果认为,对乙酰氨基酚目标同时cox - 2 (29日]。

3所示。cox - 2在肿瘤促进剂和适合癌症治疗

发现cox - 2的过度表达的肿瘤,如结肠直肠乳房以及胰腺癌和肺癌2,30.- - - - - -32),与不良预后相关。此外,超表达cox - 2据报道在血液癌症模型如RAJI(伯基特淋巴瘤)和U937(急性promonocytic白血病)33,34)以及在爆炸病人的细胞(32,34]。数据表明,cox - 2可能在不同的步骤中发挥作用的癌症进展,通过增加突变细胞的增殖(30.),从而有利于促进肿瘤以及影响程序性细胞死亡和抗癌疗法疗效的影响35- - - - - -39),最后,涉及转移的形成,例如,通过影响细胞凋亡引起的损失的细胞安克雷奇(女性)40]。

cox - 2诱导或过度增加生产PGE2、cox - 2的主要产品之一,是调节细胞增殖,细胞死亡和肿瘤入侵在许多类型的癌症包括结肠癌、乳腺癌和肺癌。前列腺素E2行为通过不同的膜受体称为EP受体(EP1, EP2 EP3和EP4) (41]。这些都是位于细胞表面受体和特点是seven-transmembrane域,和rhodopsin-type G protein-coupled受体,但触发不同的信号通路。因此,众所周知,EP1信号通过磷脂酶C /三磷酸肌醇信号,导致细胞内钙动员。EP2和EP4受体结合G蛋白激活腺苷酸环化酶,从而增加细胞内营(41]。营就能够激活激酶蛋白激酶A (PKA)或PI3K等为例,GSK3也导致一个激活的β连环蛋白,通路调节细胞增殖(42,43]。在EP2和EP4相反,EP3加上胃肠道蛋白质,导致抑制腺苷酸环化酶,从而减少细胞内营(41]。微分表达式根据这些不同的受体细胞类型可以解释文学作品中描述的多元化和拮抗剂PGE2的影响。

直到现在,有多个证据的,这种基因在一些癌症中PGE2在肿瘤发生中的作用。这些证据主要是描述肿瘤附着在这个链接了解甚少的造血系统恶性肿瘤如白血病或淋巴瘤。事实上,一些报纸报道,最重要的前列腺素产生PGE2在结直肠致癌作用[44]。此外,众所周知,PGE2的水平尺度依赖的方式增加家族性腺瘤息肉病(FAP)患者(45),表明肿瘤生长的相关性和前列腺素的生物合成。肿瘤发生的特征是细胞增殖和细胞死亡之间的不均衡。PGE2能够抑制人类结肠癌细胞凋亡。它已经表明,PGE2可以移植HCA-7细胞的抗凋亡蛋白bcl - 2水平(腺癌),产生大量的PGE2。本文描述了调制的MAPK通路之前的upregulation bcl - 2 (46]。PGE2可以通过EGF受体调节其效果,导致MAPK激活。PGE2的调节在结直肠肿瘤恶化细胞已被证明在HT-29等其他型号的结肠癌细胞表达EP受体。在这个细胞类型,PGE2与增加阵营通过EP4受体有关。由l - 161982效果能够逆转,拮抗剂EP4 [47]。此外,PGE2 transactivates表皮生长因子受体通过触发amphiregulin的释放,一个著名的表皮生长因子受体配体(48]。sc - 236, cox - 2抑制剂,可以抑制细胞增殖的HT-29细胞,这种影响更大的结合是一个amphiregulin中和抗体(47]。在这个细胞株,amphiregulin是相关的表达cox - 2的表达。

表皮生长因子受体的transactivation PGE2也可能导致一种蛋白激酶激活,这是一个众所周知的生存途径(49]。这种效果很好描述Tessner等的研究。5016-dimethyl PGE2)证明16日(dmPGE2)抑制辐射诱导小鼠肠上皮细胞凋亡。使用hct - 116细胞系作为模型来反映对小鼠小肠的影响,它已经表明dmPGE2的抗凋亡作用,这是众所周知的,绑定EP2是紧密相关的一种蛋白激酶磷酸化通过激活表皮生长因子受体和导致伯灵顿易位的抑制线粒体,细胞凋亡的一个重要步骤(51]。

PGE2调节肺癌肿瘤生长。这种效应描述了山木et al。52)显示,PGE2激活Src激酶在A549细胞,导致细胞生长的感应。这些细胞表达EP3激活Src(肉瘤)激酶。这项研究表明,Src的激活导致了激活磷酸化STAT3的一个转录因子调节细胞周期蛋白D1转录,细胞增殖的重要积极的监管机构。可以抑制细胞凋亡,因为STAT3的转录调节Bcl-XL,著名的抗凋亡蛋白(53]。此外,Src磷酸化p27,蛋白质抑制细胞周期进展特别是在G1 / S过渡(54]。然而,它最近表明,这种蛋白质的磷酸化形式中扮演着双重角色p27抑制细胞周期,细胞增殖。如果发生磷酸化T157和T198 PI3K(磷酸肌醇3-kinase),它通过稳定触发细胞周期转换周期蛋白D1 /到复杂(55]。从而为其他磷酸化S10似乎是重要的步骤,被假定Src激酶磷酸化可以扮演这个角色55]。此外,众所周知,p27的磷酸化也负责通过蛋白酶降解[56]。全部这些数据表明,PGE2增加细胞增殖通过p27在EP4受体磷酸化。

Nonsmall肺癌的特征是一个Ras突变与预后不良(57]。Ras激活导致的upregulation cox - 2的增加产生PGE2 [58]。PGE2 A549细胞增殖增加细胞(腺癌),这种影响与Ras途径通过EP4受体的激活。在这种情况下,PGE2释放amphiregulin介导其效果,最丰富的配位体在A549细胞(59]。表皮生长因子受体的激活导致激活MAPK通路调节细胞增殖等transactivating几个致癌基因原癌基因(60]。

PGE2对肿瘤入侵也很重要。马等的研究。61年)描述,PGE2可以增加转移的数量。已经证明了这种效应的模型小鼠乳腺肿瘤细胞66.1在syngenic注射免疫BALB /主管CByJ老鼠。所有这些细胞系表达EP1, 2, 3, 4。使用EP4拮抗剂(AH23848和AH6809)减少表面肿瘤殖民地和减少肿瘤入侵。另一项研究显示,PGE2的VEGF水平增加肉芽肿(62年]。VEGF是一种重要的血管生成因子,从而提高肿瘤的血管化肿瘤恶化的(63年]。

Alltogether这些数据表明PGE2和,因此,cox - 2在肿瘤发展发挥重要作用促进细胞增殖,细胞生存和肿瘤入侵。PGE2受体及其不同的信号通路的多样性表明,PGE2的protumorigenic效果取决于细胞类型和受体表达的类型。直到现在,许多信号通路与肿瘤进展都与PGE2,这可以解释为什么使用cox - 2抑制剂在癌症治疗是一个很好的策略。然而,EP受体的信号通路是不完全的特征及其精确的角色在不同的肿瘤在临床应用前仍有待阐明。

考克斯的可能目标有机化合物可以抑制其功能。结合这样的优惠或选择性cox - 2抑制剂与抗癌药物已经用于诊所与目标进行测试,提高抗癌协议的效率。

cox - 2的优先目标是一些非甾体抗炎药(图2)[64年,65年]。从历史上看,非甾体抗炎药用于临床和抗炎是由非选择性cox - 2抑制剂,属于阿司匹林,苏灵大酸,最近,代理如nimesulide、布洛芬和萘普生。他们的定义反映了,这第一代非甾体抗炎药可能影响两个主要考克斯亚型,即使优先cox - 2(见上图)。他们的作用机理还没有完全阐明,似乎复杂,不同的代理以不同的方式行事。例如,不同的非甾体抗炎药结合cox - 2的活性部位。通常,发生可逆的竞争性抑制作用(即有约束力。、布洛芬、萘普生、吲哚美辛)。相比之下,阿司匹林能够乙醯化考克斯在丝氨酸残基的活性部位,导致不可逆抑制作用(见图2,总结中提到的cox - 2抑制剂的分类综述)。相当大的副作用产生的干扰稳态COX-1调制的功能包括增加胃肠道出血的发生率,对慢性溃疡或长期摄入66年]。COX-2-selective抑制剂的新一代非甾体抗炎药称为“Coxibs”那么发达。这些化合物承诺gastrotoxic少得多。他们作为竞争性抑制剂cox - 2的活性部位和现在的确更高的特异性。然而,关注相关长期/慢性摄入这些药物提高很快,一些临床报道后,建议增加心肌梗死的风险之间的相关性和消费67年]。这已经导致一些代理的自动撤销,即万络和valdecoxib [68年),和严厉的监管建议使用其他的,因此开放讨论的真正好处与副作用在诊所使用。因此,研究集中在传统与COX-2-selective非甾体类抗炎药的使用,经常相关经济模型的细化,执行了在最近几年,目的是评估的真实风险costeffectiveness一起,可能,确定类的用户/病人,常规的非甾体抗炎药的摄入量可能是有益的。虽然,进一步分析需要执行,许多报告表明Coxibs可能真的增加心血管风险只有在病人积极其他心血管风险因素,高血压和脂质代谢改变69年- - - - - -73年]。这些结果表明,其使用应限于低风险的患者心血管并发症的分析后多个生物标志物(Chaiamnuay et al ., 2006年,临床评价)。因此,未来的视角在优惠和选择性cox - 2抑制剂的药理用途是一组有趣的生物标记的识别,帮助在定义个人生理风险因素和限制特定类的cox - 2抑制剂的使用适当的急救员(74年,75年]。这种方法在治疗中会有相当大的影响以及在遗传形式的化学预防结肠癌。

更有趣的是,最近被认为是替代方法。Strillacci et al。76年),陈等人建议使用adenoviral车辆RNA干扰。此外,其他选择性cox - 2抑制剂已经开发和实验使用:sc - 558 (35],dup - 697 [77年],sc - 58125 [78年),和ns - 398 (8]。其中一些引起不可逆抑制作用。ns - 398出现这种情况,行为诱导cox - 2的构象变化25)(图2)。另一个策略在文学讨论可能EP受体拮抗剂的使用。事实上,它已经表明,EP拮抗剂可以减少细胞增殖和细胞入侵(47,61年,79年]。这可能是一个更具体的策略,可能会限制其他经典的cox - 2抑制剂的副作用。

4所示。cox - 2细胞增殖的监管机构

细胞周期由不同serine-threonine激酶蛋白被称为细胞周期蛋白依赖性激酶(Cdk)。这些蛋白调节细胞周期的不同阶段通过磷酸化的许多进展基质(即。,核核纤层蛋白)54]。这些蛋白质被磷酸化和去磷酸化调节。因此,可以激活Cdks磷酸酶如CDC25C (细胞分裂周期25 C同系物)CDK1或者像CAK激酶(Cdk激活激酶)。cdks也受细胞周期蛋白的活性,形成与cdks导致形成一个激活的cdks构象改变(54,80年]。

细胞周期是其他因素的控制下,参与细胞周期的调控转变。这些监管机制形成细胞周期检查点,可以停止后细胞损伤,以便维修和维护细胞完整性,或者或者,消除变异和有潜在危险的细胞。INK4家族(p18 p16、p15, p19)和Cip / Kip家庭(p21 p27和p57) [54,80年,81年G1 / S过渡的关键调节因素。例如,在DNA损伤,p53肿瘤抑制基因,激活转录p21,抑制细胞周期素E磷酸化导致hypophosphorylation视网膜母细胞瘤蛋白(复审委员会)81年]。INK4家庭抑制到和Cdk6,而Cip / Kip家人抑制Cdks的一切。视网膜母细胞瘤蛋白需要磷酸化为了释放激活基因转录因子E2F在S增殖细胞核抗原(增殖细胞核抗原)[像82年]。p53也很重要的监管G2 / M过渡,需要激活的细胞周期蛋白B-cdk2复杂。这个复杂的积累在细胞周期的前一步,但灭活由15 -苏氨酸磷酸化的酪氨酸14凌晨1和我1。这些磷酸基被磷酸酶CDC25A当细胞进入有丝分裂。在DNA损伤的情况下,激活p53,增加直接抑制cdk2 p21水平。此外,14-3-3蛋白p53的转录目标,导致的封存cdk2在细胞质中83年]。其他机制参与监管的G2检查点或有丝分裂纺锤体检查点由斯图尔特等进行了综述。54]。

癌细胞的特点是放松管制通过改变细胞周期的细胞周期控制器(它)和细胞周期调控(p53) [54),导致细胞周期检查点的扰动。

目前,有证据表明cox - 2产生的前列腺素干预肿瘤细胞增殖的非甾体抗炎药和选择性cox - 2抑制剂抑制扩散不同癌细胞类型表达cox - 2 (30.]。具体cox - 2抑制剂ns - 398,描述了减少MC-26细胞株细胞增殖、高度侵袭性的鼠标CRC细胞模型表达既定的cox - 2 (8]。这种效应与细胞周期素D的水平,减少关键蛋白参与G1-S过渡(54),和PCNA,因此增加了持续合成DNA聚合酶(82年]。ns - 398和特定cox - 2抑制剂nabumetone降低U937细胞增殖(急性promonocytic白血病)和ML1中引入(人类成髓细胞的白血病),从而导致积累在G0 / G1期(33]。有趣的是,meloxicam也能够增殖细胞核抗原、细胞周期蛋白表达下调HepG2细胞系(肝癌细胞),导致细胞增殖的抑制作用和积累的细胞G0 / G1期细胞周期的84年]。或者,cox - 2和CRC之间的联系已经被事实证明前列腺素E2 (PGE2)由此衍生COX-2-mediated花生四烯酸代谢增加结肠癌细胞的增殖(85年]。

非甾体抗炎药对细胞增殖的抑制作用CRC一直在卵巢癌也观察到。事实上,治疗ν/νOVCAR-3肿瘤异种移植的小鼠(裸鼠)与阿司匹林和吡罗昔康(非甾体抗炎药)和选择性cox - 2抑制剂meloxicam减少导致肿瘤生长的86年]。

据估计,40%的乳腺癌显示cox - 2的过度表达,这是与不良预后相关(5]。吲哚美辛(非甾体抗炎药),塞来昔布、万络和nimesulide已被证明能够抑制细胞增殖的细胞(5]。此外,前列腺素能够提高hormonal-dependent乳腺癌细胞增殖增加转录CYP19芳香化酶与雌性激素生物合成的87年]。

几项研究显示,塞来昔布抑制cox - 2的伯基特淋巴瘤细胞株RAJI, BjAB,(巴尔virusnegative)和BL41减少导致细胞增殖的34]。ns - 398和塞来昔布能够降低胰腺癌细胞株的增殖,Panc-1剂量依赖性的方式(88年]。塞来昔布治疗这些细胞植入裸鼠肿瘤导致的体积减少(88年]。其他研究已经表明,塞来昔布能够减少细胞增殖的慢性粒细胞白血病(CML)细胞株K562, cox - 2 mRNA和蛋白表达水平(89年]。这种效果是伴随着细胞G0 / G1的积累。此外,细胞增殖的抑制作用相关的细胞周期蛋白D1的差别,对这些基因的细胞周期素E,复审委员会和p16和p27的upregulation89年]。也发现类似的结果在这个细胞类型与其他选择性cox - 2抑制剂dup - 697 (77年]。不同的影响在图完成3。

5。cox - 2在细胞死亡的含义

5.1。细胞凋亡

细胞凋亡(I型细胞死亡)是重要的开发和维护组织内稳态的多细胞生物90年,91年]。这种活跃的细胞死亡形式的特点是典型的细胞改变的发生包括质膜起泡,细胞收缩,染色质凝聚和核分裂,,最后,形成凋亡的身体,它可以被巨噬细胞吞噬细胞(92年]。放松管制的细胞凋亡与一些病理生理紊乱,包括自身免疫性疾病、阿尔茨海默氏症和癌症(93年]。

两个主要的细胞内的级联事件通常参与调节细胞凋亡(图4)。内在途径,也称为线粒体或压力引起的凋亡通路,被激活以应对破坏性压力,如DNA损伤。这个途径的典型特征是线粒体外膜透化作用(MOMP),伴随着一个线粒体膜电位的崩溃51]。这些事件导致细胞色素的释放c细胞溶质,apoptosome的不可或缺的组成部分,由APAF-1死亡也复杂的形成,procaspase-9。一旦招募,这种蛋白酶裂解活性形式(caspase-9)进一步激活执行人caspase-3,最后,完成凋亡程序。

另外,外在或生理、凋亡通路(图4)可以在绑定特定的触发与死亡受体配体以死亡效应的存在域(94年]。配体包括细胞因子,如肿瘤坏死因子α,肿瘤坏死factor-related凋亡诱导ligand-induced细胞凋亡(小路),或FAS。绑定,死后诱导沉默复杂(盘)形成。阀瓣由适配器蛋白质TRADD (TNF receptor-associated死域)和FADD (Fas-associated死域)和能够招募和激活pro-caspase-8。最后,caspase-8激活caspase-3为了引发细胞凋亡(图的最后步骤4)。

两者之间没有什么途径发生。外在凋亡通路激活的内在途径通过截断BH3-only蛋白质(由caspase-8 t-Bid)。t-Bid与线粒体,有利于激活proapoptotic bcl - 2家族成员贝克和伯灵顿,从而导致MOMP caspase-9激活(51,95年)(图4)。内在的凋亡通路可能反过来激活caspase-8,下游caspase-3 (96年)(图4)。相声代表扩增循环的一个重要战略由死细胞,以确保/加强细胞死亡。

5.1.1。cox - 2参与内在细胞凋亡

当细胞受到各种各样的化学物质或物理压力(即。,reactive oxygen species, UV, and ionizing radiation), they undergo apoptosis by triggering the intrinsic apoptotic pathway (Figure4)。这个途径可能与氧化还原相关不均衡,由谷胱甘肽的耗竭(谷胱甘肽)94年,97年,98年),所需的激活和易位的线粒体bcl - 2 pro-apoptotic成员伯灵顿(98年),反过来,形成复合物(低聚物)调解MOMP和细胞色素c释放。伯灵顿,贝克可能扮演相同的角色99年]。伯灵顿相比,贝克已经出现在线粒体的表面,通常隐藏在其活性单体的形式的bcl - 2抗凋亡Bcl-xL成员和mcl1 Burlacu概述的bcl - 2家族成员参与伯灵顿调制/贝克激活(51])。

细胞凋亡调控为了保持组织内稳态。本条例涉及蛋白质的相互作用,其中一些抵消细胞凋亡。在这个视图中,bcl - 2家族之间的交互支持和凋亡成员代表一个至关重要的和微妙的一步。bcl - 2是最好的描述这个家庭成员预防伯灵顿激活(51]。伯灵顿也可以形成一个复杂的抗凋亡蛋白Bcl-xL [53]和mcl1 [14]。同样,贝克活动由抗凋亡成员Bcl-xL和mcl1监控(51]。伯灵顿之间的交互/贝克和bcl - 2家族抗凋亡成员仔细受BH-3-only蛋白质。另一个精心调控凋亡通路的下游检查点是还存在的激活。细胞凋亡抑制剂(IAP)的家庭,通过直接还存在相互作用(即。XIAP,生存素(One hundred.一旦裂解)控制和阻止他们的活动。iap监控功能可以反过来,抵消了pro-apoptotic SMAC /暗黑破坏神,线粒体异质二聚体,从线粒体释放当MOMP影响(101年]。这种交互支持细胞凋亡的诱导。

细胞增殖和凋亡失衡中观察到癌症可以紧密相关pro-apoptotic蛋白质功能的改变以及上调抗凋亡蛋白(即。的差别,bcl - 2或iap)或对这些肿瘤抑制基因(即。p53)。此外,prosurvival通路的激活(即。PI3K / Akt)可能涉及上游。炎症会引起这种不平衡通过分泌的细胞因子在肿瘤微环境能够激活的生存途径。例如,肿瘤坏死因子α可以诱导NFκB,导致细胞凋亡的抑制(38]。cox - 2似乎也在这一过程中发挥作用,因为众所周知,抑制cox - 2与增加细胞凋亡在几个癌症模型。ns - 398表达下调bcl - 2表达的人类前列腺癌androgen-sensitive细胞系LNCaP表现出较高的本构的cox - 2 (102年]。类似的结果已观察到人类大肠癌细胞(HCA-7细胞系表达cox - 2)在PGE2能够抑制SC58125诱导细胞凋亡,选择性cox - 2抑制剂,增加bcl - 2表达(46]。不同的机制应该解释cox - 2抑制剂可能引发细胞凋亡。在许多研究中,cox - 2抑制与相应增加细胞内花生四烯酸。在人类结肠癌细胞腺癌HT-29这种积累导致细胞凋亡的诱导103年]。花生四烯酸的段细胞凋亡被bcl - 2转染抑制,表明花生四烯酸的作用影响bcl - 2细胞内水平(103年]。花生四烯酸的积累可以通过中介影响细胞凋亡增加pro-apoptotic胞内神经酰胺引起鞘磷脂酶的激活104年,105年]。苏灵大硫化物,苏灵大的代谢物,也激活神经磷脂酶,提高神经酰胺水平的两个人类结直肠癌细胞系HCT116和SW480106年]。

cox - 2减少pro-apoptotic一氧化氮(NO)水平在癌细胞的下游生产前列腺素(30.)(见布伦et al。(107年]对一氧化氮的作用概述细胞凋亡)。张等人报道,PGE2阻止神经生长因子诱导细胞凋亡(神经生长因子)撤军通过增加水平的动力蛋白轻链,神经没有合酶的抑制剂在大鼠肾上腺髓质嗜铬细胞瘤PC12细胞,从而导致减少细胞内没有水平(108年]。

最近,cox - 2抑制剂和p53的家庭成员之间的关系已经被描述。例如,塞来昔布被证明能够调节不同亚型的p73, p53家人在神经母细胞瘤细胞系109年]。p73编码许多亚型不同的角色。Tap73 pro-apoptotic和包含一个transactivation域。这个同种型被认为是肿瘤抑制基因,因为它似乎是参与细胞周期调控和细胞凋亡诱导(109年,110年]。相比之下,DeltaNp73抗凋亡和缺乏transactivation域。DeltaNp73过表达在神经母细胞瘤,导致化疗抵抗(109年]。它已经表明,塞来昔布能够上调Tap73并表达下调DeltaNp73。这些数据表明cox - 2抑制剂的使用p73调节器化疗(为了提高效率110年]。

cox - 2抑制剂的凋亡效应也已经观察到其他肿瘤细胞类型,如在慢性粒细胞白血病模型K562 dup - 697诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡caspase-8激活(77年]。

cox - 2抑制剂也可以激活prosurvival通路。PI3K / Akt通路是一个生存途径,经常激活肿瘤细胞(49]。PI3K产生PIP3(三磷酸磷脂酰肌醇3、4、5)激活的基因(丙酮酸deshydrogenase激酶)。这种蛋白质磷酸化,激活PKB(蛋白激酶B),反过来,负责扮演一个调制器的几个目标函数的磷酸化细胞凋亡。塞来昔布的抗癌效应的抑制一种蛋白激酶信号(111年)是观察胃癌模型。塞来昔布也引发细胞凋亡在骨肉瘤细胞(mg - 63)通过下调bcl - 2,生存素和PI3K(磷酸肌醇3-kinase)通路(112年]。同样,许et al。113年)发现,塞来昔布抑制一种蛋白激酶磷酸化的前列腺癌模型(LNCaP和生物细胞系表达既定的cox - 2)导致细胞凋亡,但在这种情况下不影响bcl - 2水平。

PI3K通路负由PTEN(磷酸酶和TENsin同族体),把PIP3 PIP2,防止PKB激活和坏的磷酸化/封存。因此作为一个肿瘤抑制基因PTEN被认为是。已经表明,ns - 398能够增加PTEN的水平在人类胃癌细胞株MKN45 [114年]。

PKB的目标之一是坏,BH3-only成员(51]。坏的nonphosphorylated形式起着pro-apoptotic作用,通过绑定Bcl-xL或bcl - 2,因此,防止他们的交互与贝克和伯灵顿。PI3K / Akt通路的激活可能会导致糟糕的磷酸化,由14-3-3因此扣押在细胞质中蛋白质,通过这种方式,抑制其pro-apoptotic函数(51]。据报道,苏灵大砜、indomethacine和sc - 236能够诱导细胞凋亡通过糟糕的激活,通过抑制14-3-3剂量和时间的方式表达在HT-29细胞(115年]。这种效应是PPAR紧密相关δ。众所周知,事实上,这14-3-3蛋白质包含PPRE认可和受PPAR的约束(115年]。cox - 2可以调节前列腺素I2的合成,可以绑定并激活PPAR(41]。因此,有人建议,cox - 2的抑制,从而减少PGI2、PPAR受损δ激活,反过来,负责14-3-3的差别一个对这些蛋白质,从而使糟糕的发挥pro-apoptotic函数(115年]。

是一个最重要的转录因子参与生存等增强抗凋亡蛋白的转录bcl - 2 (14,15]。苏灵大抑制在两个结肠癌细胞系(人类结肠腺癌HCT-15和HT29细胞行)(116年]。类似的结果与双氯芬酸,能抑制核的积累(117年]。在相同的研究中,PGE2证明增加的转录活动p65 / p50二聚体CACO-2细胞(人类上皮大肠癌细胞腺癌),用荧光素酶转染构造包含响应元素(117年]。

众所周知,前列腺素受体的激活诱导增加营水平进而可以激活蛋白激酶A (PKA) (58]。研究表明,PKA PKB一样,磷酸化坏(118年),导致其隔离和抑制细胞凋亡。一些赞成或抗凋亡介质受到cox - 2抑制剂图示在图的影响4。

5.1.2中。cox - 2在外在凋亡细胞信号的影响机制

研究报道,cox - 2抑制剂也关联到一个敏感外在凋亡的肿瘤细胞。因此,dup - 697敏化HT29结肠癌细胞系TRAIL-induced细胞凋亡。这种效果是由于花生四烯酸的积累在细胞,激活神经磷脂酶,引发集群死亡受体5 (DR)受体在神经酰胺和那些高胆固醇域(119年]。另外,cox - 2的表达一直频繁与调制的死亡受体的表达,从而导致上游控制外在的凋亡途径。唐et al。120年]表明cox - 2在人结肠癌细胞过度导致抑制DR5表达和TRAIL-induced凋亡的抵抗。因此,特定cox - 2抑制剂,ns - 398和CAY10404敏化人类肝癌细胞(SK-Hep1和对待)TRAIL-induced细胞凋亡。这种效果是由于一个upregulation TRAIL受体(小道R2 / DR5和TRAIL-R1 / DR4),连同一个化合物的诱导能力下调的抗凋亡蛋白生存素(IAP)和Bcl-xL121年]。在肝细胞癌模型(HepG2 Bel7402, smmc - 7402),李et al。84年与meloxicam]表明cox - 2抑制导致upregulation Fas-mediated细胞凋亡。体内研究转基因小鼠上执行既定的人类cox - 2表达证实Fas-induced阻力增加细胞凋亡在肝脏,如图所示的保护肝脏架构在COX-2-expressing小鼠与野生型相比,122年]。同样,另一项研究进行人工肝外胆管癌细胞系表明cox - 2诱导导致Fas-induced细胞凋亡的抑制作用,而抑制cox - 2在cytokine-treated ns - 398细胞恶化CH-11诱导细胞凋亡,Fas受体的激动剂(123年]。

AKT pro-survival途径也可能发挥作用的调制外在的细胞凋亡。人类胃癌细胞株MKN45, cox - 2表达,被敏化Fas-induced ns - 398细胞凋亡。cox - 2抑制剂,事实上,能够增加PTEN的水平,导致减少的一种蛋白激酶磷酸化和激活的坏(114年]。一些外在的cox - 2抑制剂的影响细胞凋亡在图进行了总结4。

,这些结果鼓励cox - 2抑制剂可用于未来的视角作为治疗策略,以便提高肿瘤细胞的生理刺激诱导细胞凋亡。

5.2。cox - 2参与其他类型的细胞死亡

5.2.1。女性

女性是一种凋亡介导的细胞锚定的损失。在开发和维护这个途径中起着基础性作用造成损坏的细胞或组织内稳态的分离细胞为了维护组织架构。例如,女性内皮细胞内进行锚固损失后的矩阵在开发过程中(124年]。众所周知,肠道上皮细胞松散锚地时位于支架表面,导致女性(42]。女性作为一种细胞凋亡,是依赖于细胞凋亡蛋白酶活化和细胞色素c由线粒体释放,由bcl - 2家族成员(42]。

已经表明,女性是预防癌症细胞,因此有利于肿瘤进展和转移的形成(42]。因此,调制的女性被认为是一种很有前途的抗癌策略目标。

细胞安克雷奇是由于信息和cell-matrix交互。信息交互是主要由整合蛋白介导的跨膜受体位于细胞表面和α和β链组成的125年]。许多细胞内信号可以下游整合蛋白,,正确开启,可以确保细胞的生存。有些是由激酶等局部粘着激酶(Fak)或integrin-linked激酶(亲属)42]。Fak磷酸化在整合素粘连,导致其他像PI3K信号通路的激活,MAPK。家族是一种丝氨酸/苏氨酸激酶磷酸化PKB直接原因。

信息和cell-matrix交互,旁分泌调节女性的因素可能是重要的。它已经表明,钙粘蛋白(上皮钙粘蛋白)可以激活cox - 2 (23]。cox - 2可能产生前列腺素,以自分泌和旁分泌的方式行动,支持细胞的生存。一项研究从约瑟夫et al。126年]表明,PGE2会抑制女性IEC-18细胞(大鼠回肠肠细胞)。这种效应被认为是由于营信号因为前列腺素E2腺苷酸环化酶受体结合,把AMP营(126年]。

其他的研究表明,cox - 2抑制女性通过PI3K / Akt通路的激活,作为人类膀胱癌细胞系中表达cox - 2 (40]。cox - 2与女性之间的联系被描述,此外,在子宫内膜癌(127年]。cox - 2是vegf在这种类型的癌症,这是与肿瘤侵犯有关。此外,最近的一份报告基于HEC-1B和RL95-2(两个人类子宫内膜癌细胞株)表明,这些细胞的治疗和肝细胞生长因子(HGF)导致cox - 2的老年病。肝细胞生长因子与酪氨酸激酶受体c-Met互动。这种交互负责肿瘤恶化。超表达HGF / c-Met被描述在不同的肿瘤如乳腺癌128年)以及头颈癌(129年),还在子宫内膜癌130年]。已经证明了女性抑制和治疗胶质瘤HEC-1B和RL95-2细胞选择性cox - 2抑制剂meloxicam预防女性HGF-mediated电阻(127年]。类似的结果在头颈部鳞状细胞癌(131年]。

全部这些数据表明,cox - 2可能涉及女性,cox - 2抑制剂的抑制可能发挥作用在抑制肿瘤恶化(转移),女性通过敏化肿瘤细胞。

5.2.2。自噬

自噬是一个过程触发细胞降解细胞内成分,从蛋白质到完整的细胞器。它代表了一个重要的过程确保长寿蜂窝组件的营业额,也可以激活营养饥饿等应力条件下为了避免细胞死亡。这个过程始于一倍包围的液泡的形成相应的自噬小体,细胞质和细胞器的欺骗部分(即。线粒体)。然后,这些结构与溶酶体融合(自吞噬泡),从而导致细胞内的降解部分以前封闭。与细胞凋亡加剧时,自噬对体内平衡的调制,通过消除损坏和有潜在危险的细胞(II型细胞死亡)132年]。然而,细胞凋亡和自噬的关系目前仍知之甚少(132年),因为在某些情况下,自噬许可(即细胞的适应压力。,nutrient starvation), thus counteracting apoptosis, whereas, in other cases, autophagy is a process triggering downstream apoptosis [132年]。事实上,类似的刺激可以诱导细胞凋亡或自噬132年]。

这个过程涉及疾病如阿尔茨海默氏症和癌症,建议一个有前途的治疗。通过考虑cox - 2应该扮演一个角色在细胞凋亡和细胞凋亡和自噬存在之间的联系,可以想见,cox - 2在这个过程中也扮演了一个角色。目前,并没有很多的研究旨在调查可能的cox - 2和自噬已出版之间的联系。然而,一项研究显示,苏灵大硫化物(非甾体抗炎药)诱导结肠癌细胞凋亡的HT29细胞线。这种效应是增加了治疗的细胞3 methyl-adenine,著名的自噬抑制剂(133年]。此外,在Q204L细胞凋亡的程度(HT-29细胞的克隆3 methyl-adenine-sensitive自噬封存受损)在HT29不到。这些数据表明,自噬可以推迟苏灵大sulphide-induced凋亡[133年]。

6。cox - 2抑制剂在癌症治疗

尽管癌症研究的最新进展和不同的策略来杀死癌细胞,一些肿瘤(即抵抗常规疗法治疗。,放疗、化疗,光动力治疗)。

cox - 2抑制剂在预防癌症方面发挥重要作用。事实上,长期摄入非甾体类抗炎药能够持续减少外观和许多类型的癌症发病率中描述家族性腺瘤息肉病(塞来昔布)(134年,135年)也在乳腺癌(136年]。这个属性的cox - 2抑制剂可以用于高危患者罹患癌症如李法美尼症候群患者,例如[137年]。很多报告在文献表明cox - 2抑制剂的抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡在许多不同的癌细胞模型提示考虑未来可能使用cox - 2抑制剂治疗协议,单独管理以及结合抗癌临床协议为了提高肿瘤细胞的死亡。

6.1。cox - 2抑制剂结合放疗

放射治疗是一种常见的治疗用于治疗实体肿瘤,如乳腺癌、前列腺癌、结肠癌和肺癌。众所周知,电离辐射的抗癌特性是由于多效性的机制。辐射导致的形成DNA doubled-strand休息在增殖细胞中,触发激活DNA损伤的途径(即。p53),其次是诱导细胞凋亡(36]。在细胞凋亡(bcl - 2家族成员的重要性51]表明prosurvival蛋白质(即。,Bcl-2, Bcl-xL) play an important role in radioprotection of tumor cells. The NFκB途径似乎有牵连的,要求在调节bcl - 2表达的抗凋亡的家庭成员喜欢Bcl-xL [36]。此外,它证实NFκB调节cox - 2的水平,这表明cox - 2可能在放疗抵抗中发挥作用21]。同样,nimesulide可以提高辐射效率nonsmall体内细胞肺癌(裸鼠)和体外(A549细胞株)如图所示,格兰姆斯et al。138年]。这种效果是由于下调MnSOD(含锰超氧化物歧化酶在线粒体(Mn)和本地化),主要抗氧化蛋白和存活素,抗凋亡蛋白(iap家族成员)。这两种蛋白质是由NFκb .众所周知,在放疗NFκB可以调节由于活性氧的释放和炎症(即。,PGE2)。这份报告表明nimesulide可能按照NFκB抑制MnSOD和存活素。

黑色素瘤是非常耐常规放疗和化疗。辐照的两个黑素瘤细胞系WM35 LU1205 ns - 398的存在,选择性cox - 2抑制剂,强烈加剧了G2 / M逮捕以及诱导细胞凋亡。因此,cox - 2的下调RNA干扰在这些细胞系随后upregulation p53和G2 / M逮捕[36),从而证实ns - 398的作用是由于其对cox - 2抑制作用。

其他研究已经表明,辐射敏感度的生物(人类前列腺癌的细胞)和海拉(人类宫颈癌细胞)增强后沉默cox - 2的核。ns - 398能够增加辐射敏感度,生物细胞cox - 2表达,而不是生物cox - 2的沉默。相比之下,ns - 398增强海拉细胞的辐射敏感性,无论cox - 2的水平(37]。

然而,cox - 2抑制剂的组合与放射治疗也可以导致减少放射治疗的效率。在一个报告中,它已经表明,选择性cox - 2抑制剂nimesulide辐射效率降低两个头颈部癌症细胞行(SCC9和SCC25) cox - 2阳性(139年]。这表明,肿瘤细胞对辐射敏感的可能是强烈依赖于肿瘤细胞类型。

6.2。cox - 2抑制剂结合化疗

许多类型的癌症治疗与化疗药物导致抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡(140年]。

化疗失败的主要原因之一是生存和/或耐药癌细胞的发展。这种阻力是由许多机制包括表达的蛋白质参与抑制细胞凋亡(我。e、bcl - 2),导致肿瘤细胞凋亡刺激不敏感;DNA修复的上调;目标的变更;老年病的解毒酶(即。谷胱甘肽S-transferases);和挤压的化疗药物磷酸腺苷盒式家族蛋白的过度表达,如MRP(耐多药resistant-associated蛋白质)BCRP(乳腺癌抗蛋白质或蛋白质耐米托蒽醌)因为这些蛋白质调节吸收、分布和排泄的药物化合物(141年]。因此,化疗药物会立即从细胞挤压。P-gp(22)的最佳理解机制导致多药耐药性(MDR)。做了巨大的努力,克服MDR找到解决方案。最近,cox - 2抑制剂表现出的能力提高肿瘤细胞对化疗药物在几个模型和临床化验。结肠直肠癌尤其受到化学抗性的影响。一项研究显示,cox抑制剂萘普生和吲哚美辛庚酯能够表达下调22在人类大肠癌CACO-2细胞系。(39]。消炎痛抑制蛋白质的活动,影响cox - 2 mRNA和蛋白水平(39]。另一项研究表明,meloxicam能够表达下调在HL60凋亡(一个人早幼粒细胞白血病细胞系以及急性髓系白血病细胞(142年]。凋亡的调控cox - 2还建议在另一项研究[143年),据报道,与腺病毒转染cox - 2的cDNA肾大鼠系膜细胞导致upregulation凋亡基因。cox - 2抑制剂的结合化疗也化验的敏感性研究人类胃癌细胞系MKN45顺铂(烷化剂)与差别导致增加了cox - 2对这些核(35),这表明这种组合的一个可能的治疗应用。同样,对顺铂的敏感性增加了塞来昔布在人类骨肉瘤细胞系(mg - 63),这种作用与抗凋亡蛋白生存素的下调,bcl - 2,和生存通路的抑制PI3K / Akt (112年]。也称B-CLL (B慢性淋巴白血病)过表达cox - 2和苯丁酸氮芥NS398的结合,烷化剂,增加了细胞凋亡水平B-CLL爆炸来自患者(32]。此外,几个淋巴瘤细胞株中cox - 2,如RAJI BJAB, BL41和塞来昔布治疗这些细胞导致细胞增殖减少剂量依赖性的方式(34]。

ns - 398能够提高吉西他滨的细胞毒性,抗代谢物的模拟核苷脱氧胞苷,用于治疗nonsmall细胞肺癌,A549ACA细胞系(肺腺癌细胞株)通过增强细胞凋亡144年]。ns - 398和吉西他滨的结合也涉及细胞增殖的抑制作用的积累的细胞G0 / G1期细胞周期和增加p21 [144年]。

所有这些数据表明cox - 2与抗凋亡和MDR通路,选择性cox - 2抑制剂可以用于提高化疗效率。

6.3。cox - 2抑制剂结合光动力治疗

另一种治疗方法来治疗癌症是光动力治疗。这个过程尤其用于这样的实体肿瘤包括皮肤、膀胱、头部和颈部癌症除了年龄相关性黄斑变性和牛皮癣等疾病145年]。治疗由光敏剂的政府,一个分子选择性地在肿瘤和积累是被光激活(600 - 850海里)。敏化可能积聚在不同的肿瘤细胞线粒体(即隔间。,porphycene单体)、核、溶酶体(即。,lysyl氯p6)和质膜(即。,像Photofrin monocationic卟啉)。然后,光敏剂是兴奋的用激光从一个州到一个三重态。的三重态光敏剂是涉及两个氧依赖性反应。在第一个,三个一组可以与细胞膜或分子反应,导致激进的形成,结合氧气产生氧化的产品,细胞毒性,细胞(146年,147年]。在第二反应,三重态光敏剂可以直接转移其能源氧气以产生单线态氧(¹02),这是一个非常高度活性氧,涉及细胞损伤。因此,这种治疗会导致肿瘤发生破坏导致细胞死亡通过细胞凋亡和坏死。血管损害和免疫反应的激活与肿瘤消融是两个重要的影响。

一些参数影响PDT效率,如光敏剂的分布、光漂白,低氧/缺氧,血管化肿瘤(146年]。这种治疗方法的失败的主要原因是与老年病的血管生成和炎性因子在肿瘤微环境强烈降低输配电效率由此肿瘤复发。炎症和生存之间的联系途径激活,细胞增殖和血管生成是众所周知的,有助于肿瘤恶化3,6]。它已经表明,PDT导致增加肿瘤坏死因子α摘要意思,β,PGE2, VEGF(血管内皮生长因子),和MMP9(基质金属蛋白酶9)(147年]。这些分子可以抵消肿瘤反应输配电通过促进细胞增殖和细胞生存38]。有趣的是,它已经表明cox - 2调节PDT治疗期间在不同的癌症模型。至于放疗和化疗,这表明cox - 2作为一个可能的目标提高PDT效率。

事实上,塞来昔布已经被证明影响Photofrin-induced PDT在体外和体内研究进行鼠标乳房癌英航细胞系(148年]。在体外,塞来昔布和ns - 398 PDT-induced凋亡增加。这些结果与caspase-3 PARP乳沟和bcl - 2退化。体内,cox - 2抑制剂的光敏作用并不是由于细胞凋亡恶化。有趣的是,塞来昔布和ns - 398减少PDT-induced凋亡但也能减少血管生成因素,如肿瘤坏死因子的水平α摘要意思,β,PGE2、VEGF和MMP9 [148年]。

chlorin-induced PDT, cox - 2被发现上调25倍在小鼠乳腺癌RIF细胞(149年]。这种上调与肿瘤微环境增加PGE2水平。当RIF细胞被移植在甲基/ HeJ老鼠体内研究PDT同样诱导cox - 2和PGE2的增加。这些影响是通过ns - 398。在这里,这是表明,PDT诱导血管内皮生长因子(VEGF)的表达和增加减毒的治疗小鼠ns - 398,也就是说,cox - 2可能在血管生成也扮演一个角色。由于这些影响,cox - 2抑制剂的结合与PDT导致肿瘤治疗的效率增加。

cox - 2可能的相关性水平和抗PDT也已经调查海拉(人类宫颈癌癌细胞)和T24(膀胱移行细胞癌)细胞(150年]。据报道,在PDT由金丝桃素,天然光敏剂在内质网和高尔基体积累,增加PGE2水平发生。金丝桃素通过触发凋亡细胞色素的释放c光激发后通过一个要求p38 MAPK的激活过程,它是诱发的老年病cox - 2 (23,151年]。PGE2含量的增加是通过使用p38 MAPK抑制剂(PD169316)。此外,p38 MAPK的损伤与肿瘤细胞PDT的易感性增加。然而,cox - 2抑制剂没有导致同样的效果,也就是说,cox - 2没有参与PDT阻力在这个模型。

对比研究Ferrario et al。148年,149年马克维斯奇等)的一份报告。152年)透露,万络,ns - 398, nimesulide无法加强PDT C-26细胞(结肠低分化腺癌细胞株)体外。然而,慢性博览会的老鼠轴承C-26细胞nimesulide强PDT。这些数据表明,cox - 2抑制剂可能间接加强PDT。

众所周知,血管损害对PDT效率很重要,cox - 2抑制剂作为抗血管生成因子(153年]。被假定这些抗血管新生的影响可以负责抗肿瘤的效果。

目前,cox - 2和PDT效率之间的联系不是很透彻了。一些研究显示改善的效率与cox - 2抑制剂而其他报告证明没有直接影响。在任何情况下,这种效应可能是程控依赖化疗或放疗。

7所示。抑制cox - 2表达的天然化合物

合成cyclooxygenase-2抑制剂持有承诺对癌症化学预防;然而,最近的毒性问题表明,新策略是必要的。天然化合物有可能抑制关键细胞信号通路包括cox - 2获得关注过去关于年是否单独使用或结合现有的化疗药物。

Bhui等人表明,菠萝蛋白酶,最近药物活性化合物存在于凤梨(菠萝cosmosus),导致显著抑制cox - 2表达和失活。菠萝蛋白酶治疗诱导上调p53和伯灵顿,随后激活caspase-3 caspase-9和bcl - 2表达下降(154年]。此外随着抑制菠萝酶诱导apoptosis-related蛋白质借cox - 2表达通过阻断MAPK和一种蛋白激酶/蛋白激酶B信号DMBA-TPA-induced小鼠皮肤肿瘤(155年]。

从姜黄姜黄素,一种天然多酚,描述了作为一个抗炎和抗增殖剂cox - 2的差别导致对这些子宫颈癌。Curcumin-mediated细胞凋亡在这些细胞是由老年病pro-apoptotic伯灵顿,如果,释放细胞色素c,抗凋亡的差别,对这些基因bcl - 2, Bcl-xL海拉和SiHa细胞系。这个出现细胞凋亡是伴随着caspase-3和9活动的增加,表明线粒体的作用curcumin-mediated凋亡细胞死亡所描述的m·辛格和n·辛格(156年]。马林et al .,此外,得出结论:姜黄素抑制活动以及其下游靶基因的表达,同时有选择地黑色素瘤细胞的凋亡,但不是正常的黑色素细胞(157年]。此外,curcumin-induced细胞凋亡也与激活caspase-3 caspase-9,和PARP的退化。姜黄素的表达水平降低cox - 2 mRNA和蛋白COX-1水平不会引起重大的改变,这是与前列腺素E(2)合成的抑制(158年]。在BV-2小胶质细胞,姜黄素及类似物显示抑制LPS-induced cox - 2表达;比姜黄素类似物确定为更有效的筛查试验也更强大的比姜黄素在预防cox - 2表达(159年]。

2-benzopyrone香豆素(1)是一种天然芳香化合物中发现许多植物和香料。结果与人类nonsmall细胞肺癌A549细胞的差别表明对这些Bcl-xL, cox - 2, MAP激酶通路和上调p53, Akt,途径参与细胞凋亡诱导的潜在的分子机制提出了高尔et al。160年]。

Suh等人得出的结论是,植物类黄酮非瑟酮诱导细胞凋亡和抑制结肠癌细胞的生长抑制cox - 2和Wnt /表皮生长因子受体信号通路(161年]。

萝卜硫素(SFN)是一种生物活性化合物从十字花科蔬菜中提取,并提出了有效的抗癌和抗炎活动NFkB-dependent基因的抑制抗凋亡信号(IAP-1 IAP-2, XIAP, bcl - 2,和Bcl-xL),细胞增殖(原癌基因、cox - 2和细胞周期蛋白D1),和转移(VEGF和MMP-9)公布的月球et al。162年]。

无毒芹黄素可以抑制抗凋亡通路有关激活包括cFLIP和cox - 2表达了徐et al。88年]。根据南et al ., da - 6034,一种合成的导数黄酮类Eupatilin,强烈增强细胞凋亡和抑制cox - 2的表达和phospho-IKKalpha炎症相关的结肠癌模型(163年]。

EGCG从绿茶减弱的基于“增大化现实”技术的描述,表达下调igf - 1,调节cox - 2表达,减少MAPK信号导致的减少细胞增殖和诱导细胞凋亡在前列腺癌没有毒性164年]。有趣的是,EGCG和cox - 2抑制剂ns - 398增强细胞生长抑制、诱导细胞凋亡,伯灵顿,pro-caspase-6, pro-caspase-9, PARP乳沟,PPARγ的抑制,抑制与添加剂的影响仅两个代理,建议一个可能的合作。体内,与绿茶多酚和cox - 2抑制剂塞来昔布联合治疗导致增强的肿瘤生长抑制,降低前列腺特异性抗原水平,降低IGF-I水平,和循环的血清igf - 1水平绑定蛋白质3较单药治疗的结果。因此,Adhami等人假设的效率协同组合chemopreventive代理和/或添加剂的影响,进一步凸显了需要设计合理的人体临床试验涉及这类天然化合物(165年]。

Pandey等人发表butein抑制的表达参与抗凋亡调控基因产物(IAP2、bcl - 2和Bcl-xL),扩散(细胞周期蛋白D1和原癌基因),入侵(cox - 2和MMP-9)。抑制这些基因产物与增强TNF和化疗药物诱导细胞凋亡和抑制细胞因子诱导的细胞入侵。这群人显然表明,抗肿瘤和抗炎活动分配给butein可能介导通过IKK的直接抑制作用,导致的抑制激活途径(166年]。

Hostanska等人使用人类结肠COX-2-positive HT 29和COX-2-negative HCT 116或肺癌COX - 2精通549和低COX - 2表达SW2细胞和显示,柳树皮提取BNO 1455及其分数抑制细胞生长,促进细胞凋亡在人类结肠癌和肺癌细胞系不管考克斯的选择性(167年]。

8。cox - 2独立影响

目前众所周知,几个选择性cox - 2抑制剂抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡cox - 2的独立。塞来昔布尤其已知这些COX-2-independent效果,综述了Grosch et al。68年]。事实上,塞来昔布是可以直接绑定和抑制PKB / Akt,它在细胞增殖和细胞凋亡中起着重要的作用。关于细胞周期,PKB能够使磷酸化cdk抑制剂,p21和p27等,导致细胞核抗原激活(168年,169年]。此外,PKB也可以激活几个cyclin-cdk复合物和诱导E2F因素在某些情况下(68年),刺激细胞增殖。此外,PKB抑制细胞凋亡,通过磷酸化pro-apoptotic蛋白质坏,通过抑制caspase-9乳沟51]。

COX-2-independent效应也关注外在凋亡通路。事实上,我们讨论了选择性cox - 2抑制剂,如ns - 398、塞来昔布,和meloxicam能够调节几种肿瘤细胞的敏感性Fas和TRAIL-induced细胞凋亡。讨论这灯可能是由于COX-2-independent效果。事实上,ns - 398和nimesulide能够促进肿瘤坏死因子和TRAIL-induced D98细胞凋亡和H21希拉细胞系(170年]。在D98, cox - 2是不活跃的。此外,前列腺素E2 readdition无法恢复的敏化效果。在同一份报告中,它已经表明,ns - 398能够促进肿瘤坏死因子诱导细胞凋亡在MCF-7细胞系(人类乳腺腺癌细胞),又不能表达cox - 2 (170年]。

瑞恩的一份报告等。171年]表明SC58125和CAY10404选择性cox - 2抑制剂,能够减少人类恶性b细胞的细胞内谷胱甘肽的含量。这种效果是伴随着增加活性氧的生产。事实上,谷胱甘肽是最重要的细胞内非蛋白巯基抗氧化防御自由基,这意味着它保护细胞免受细胞损害。谷胱甘肽耗竭是相关研究中降低了这些细胞的生存。

许多研究暗示的事实之间的关联cox - 2和凋亡诱导或抑制细胞增殖抑制,没有评估cox - 2活动是否有效地减少,建议谨慎的解释数据。这是证实了不同的cox - 2抑制剂可能引发细胞凋亡的观察相同的癌细胞模型通过调制不同的机制。例如,塞来昔布(113年)诱导细胞凋亡的抑制前列腺癌细胞的一种蛋白激酶磷酸化COX-2-positive LNCaP而不影响bcl - 2水平。相比之下,刘等人的研究。102年)透露,ns - 398在相同的细胞系能够诱导细胞凋亡,但下调bcl - 2。这些结果表明可能COX-2-independent效应和强烈建议考虑并行其他实验策略确定cox - 2在人类恶性肿瘤的有效作用[33),如方法基于RNA干扰或反义寡核苷酸。研究已经表明这些替代方法。它已经表明,一个人胃癌细胞系的敏感性MKN45顺铂(烷化剂)是增加了与差别cox - 2对这些核(35]。

9。结论

大量的研究表明,cox - 2可能导致抑制细胞增殖的抑制作用不同的癌症类型。cox - 2抑制这一事实本身可能引发细胞凋亡的肿瘤细胞和/或使敏感细胞毒性治疗是表明cox - 2可能在癌症治疗是一个很好的目标,为了提高效率的肿瘤细胞死亡和减少肿瘤恶化(见图5合成)。因此,选择性cox - 2抑制剂的结合与放疗或化疗不同显示敏感细胞凋亡。这种效应还观察到与几个代理生理的方式诱导细胞凋亡,从而表明cox - 2抑制剂与死亡受体受体激动剂可能引起细胞凋亡的肿瘤细胞的新方法。然而,这一事实表明cox - 2抑制剂可以通过COX-2-independent调解的影响机制谨慎的解释数据。

如今,选择性cox - 2抑制剂已经包含在几个临床化验。他们中的一些有效提高放疗和化疗的效率(172年]。例如,塞来昔布是在临床二期试验结合紫杉醇,卡铂,和放疗患者操作阶段iii a / B nonsmall细胞肺癌(172年]。这些临床化验证实,cox - 2抑制癌症治疗可能是一种很有前途的领域。然而,选择性cox - 2抑制剂负责副作用,包括心血管并发症的风险增加(67年,68年]。希望其他方法抑制cox - 2将会发达。到这个目的,RNA干扰使用车辆(即。,adenovirus) as well as natural compounds were suggested by some studies [35,76年),替代和有前途的战略。

的利益冲突

作者没有实际或潜在的利益冲突。

确认

c . Sobolewski。和c Cerella接受者的博士和博士后Televie gtrants,分别。研究Laboratoire生物Moleculaire et Cellulaire du癌症(LBMCC)是经济“矫揉造作的癌症等唱”基金会支持下,由“生物科学”卢森堡协会,由“即使Haerz冷杉kriibskrank Kanner”协会,狮子的行动由Televie Vaincre le癌症协会和卢森堡。作者特别感谢国家倒昏聩(FNR)卢森堡,这个刊物提供额外的资金支持。

引用

1. 诉Kulinsky,“生化方面的炎症,生物化学,卷72,不。6,595 - 607年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. r·n·杜布瓦s b·艾布拉姆森l . Crofford et al .,“环氧酶的生物学和疾病,”美国实验生物学学会联合会杂志,12卷,不。12日,第1073 - 1063页,1998年。视图:谷歌学术搜索
3. f . Balkwill和a .多亏尤文和炎症和癌症:回到Virchow ?”《柳叶刀》,卷357,不。9255年,第545 - 539页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. l·k·丹尼斯·c·f·林奇,j . c .撕裂”前列腺炎和前列腺癌之间的流行病学联系。”泌尿外科,60卷,不。1,第83 - 78页,2002。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. l·r·豪”,炎症和乳腺癌。环氧酶/前列腺素信号和乳腺癌。”乳腺癌研究,9卷,不。4 p。210年,2007年。视图:谷歌学术搜索
6. l . m . Coussens和z Werb”,炎症和癌症。”自然,卷420,不。6917年,第867 - 860页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. m .菅沼,s .冈·m·w·马里诺,酒井法子,e . Sueoka和h . Fujiki肿瘤坏死因子的重要作用$\alpha$(肿瘤坏死因子-α)在肿瘤促进了TNF -$\alpha$缺乏的老鼠。”癌症研究卷,59号18日,第4518 - 4516页,1999年。视图:谷歌学术搜索
8. c . m .姚明,e·c·Lam凯利,w•周和m·m·沃尔夫”Cyclooxygenase-2选择性抑制ns - 398抑制增殖和侵袭性和延迟在结直肠癌肝转移,”英国癌症杂志》,卷90,不。3、712 - 719年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. r·n·杜布瓦和w·e·斯莫利”环氧酶、非甾体抗炎药和结直肠癌,”胃肠病学杂志》上没有,卷。31日。6,898 - 906年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. a . l . Eisinger s·m·普雷斯科特·d·a·琼斯和d . m . Stafforini”的角色cyclooxygenase-2和结肠癌,前列腺素”前列腺素和其他脂质介质,卷82,不。1 - 4、147 - 154年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. 施泰因巴赫g ., p . m .林奇r·k·s·菲利普斯et al .,“cyclooxygenase-2抑制剂塞来昔布的效果,在家族性腺瘤息肉病,”《新英格兰医学杂志》上,卷342,不。26日,第1952 - 1946页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. s p·侯赛因和c·c·哈里斯,“炎症和癌症:古代小说与潜力,”国际癌症杂志》上,卷121,不。11日,第2380 - 2373页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. s . Cristofanon片断,ai Scovassi, m . Dicato l . Ghibelli和m . Diederich”中的NF -的氧化、多步激活$\kappa$B通路通过二硫Bcl-3 / p50复杂。”美国实验生物学学会联合会杂志,23卷,45-57,2009页。视图:谷歌学术搜索
14. r·陈,a . b . Alvero d . a . Silasi和g .铁道部“炎症、癌症和药物抗性:利用toll样受体信号通路,”美国生殖免疫学》杂志上卷,57号2、93 - 107年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. m . D 'Alessio c . Cerella c·埃米希et al .,“谷胱甘肽耗竭让bcl - 2在BSO-resistant细胞,”美国实验生物学学会联合会杂志,18卷,不。13日,1609 - 1611年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. w·w·林和m . Karin“cytokine-mediated先天免疫之间的联系,炎症和癌症,”临床研究杂志,卷117,不。5,1175 - 1183年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. e . Pikarsky r·m·波拉特NF - i斯坦et al。。$\kappa$B函数作为炎症反应癌症肿瘤促进剂,”自然,卷431,不。7007年,第466 - 461页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. s . t . Palayoor m . y . Youmell s . k . Calderwood c·n·科尔曼和b . d .价格,”我的本构激活$\kappa$B激酶$\alpha$和NF -$\kappa$B在前列腺癌细胞的抑制是布洛芬,”致癌基因,18卷,不。51岁,7389 - 7394年,1999页。视图:谷歌学术搜索
19. 科德,d . Krappmann诉Heissmeyer w·d·路德维希和c . Scheidereit转录因子NF -$\kappa$B是持续激活在急性淋巴细胞白血病细胞,”白血病,14卷,不。3、399 - 402年,2000页。视图:谷歌学术搜索
20. 经编针织物,“新见解在多发性骨髓瘤微环境的作用,“《柳叶刀》,卷355,不。9200年,第250 - 248页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. n . v . Chandrasekharan d·l·西蒙斯:“环氧酶。”基因组生物学,5卷,不。9日,第241条,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. 美国Narumiya g·a·菲茨杰拉德,“基因和药理分析前列腺素类受体的功能”,临床研究杂志,卷108,不。1、25 - 30,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. r·g·拉姆齐d . Ciznadija m . Vanevski和t . Mantamadiotis”cyclo-oxygenase表达的转录调节:三大支柱的控制,”国际免疫病理学和药理学杂志》上,16卷,不。2、补充,59 - 67年,2003页。视图:谷歌学术搜索
24. b·海因茨和k·布伦,”Cyclooxygenase-2-10年后。”药理学和实验治疗学杂志》上,卷300,不。2、367 - 375年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. j·k·r·g·Kurumbail a . m . Stevens Gierse et al .,“结构性基础选择性抑制cyciooxygenase-2抗炎剂,”自然,卷384,不。6610年,第648 - 644页,1996年。视图:谷歌学术搜索
26. p.h. Sarkar s Adsule y,和美国之间,“回到未来:cox - 2抑制剂的化学预防和癌症治疗,”本文着重在药物化学,7卷,不。6,599 - 608年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. b·克义斯j·a·沙t . Isse k .纳吉和d . w . Busija“假定的cyclooxygenase-3表达式在老鼠大脑细胞,”脑血流量和新陈代谢杂志》上,23卷,不。11日,第1292 - 1287页,2003年。视图:谷歌学术搜索
28. n . v . Chandrasekharan h·戴k·l·t·鲁斯et al .,“COX-3, cyclooxygenase-1变体被醋氨酚和其他止痛/药物:克隆、结构和表达,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷99,不。21日,第13931 - 13926页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. 海因茨b、o . Cheremina和k·布伦,“对乙酰氨基酚(扑热息痛)是一种选择性cyclooxygenase-2抑制剂的人,”美国实验生物学学会联合会杂志,22卷,不。2、383 - 390年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. 曹y s·m·普雷斯科特,“许多行动cyclooxygenase-2细胞动力学和癌症,”细胞生理学杂志,卷190,不。3、279 - 286年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. a . Ristimaki a . Sivula j .必et al。“高架cyclooxygenase-2表达在乳腺癌的预后意义,”癌症研究,卷62,不。3、632 - 635年,2002页。视图:谷歌学术搜索
32. p . Secchiero e . Barbarotto a Gonelli et al .,”的潜在发病的影响cyclooxygenase-2 B慢性淋巴白血病细胞中过度表达,“美国病理学杂志》,卷167,不。6,1599 - 1607年,2005页。视图:谷歌学术搜索
33. y录像,r . Kamijo k . Takizawa m . Hatori和m . Nagumo”cyclooxygenase-2抑制剂(cox - 2)抑制人白血病细胞系的增殖和分化,“欧洲癌症杂志,37卷,不。12日,第1578 - 1570页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. t . Wun、h·麦克奈特和j . m . Tuscano”增加cyclooxygenase-2 (cox - 2):淋巴瘤的发病机制的潜在作用,”白血病的研究,28卷,不。2、179 - 190年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. a . m . w . Chan c . y . Wong s . Cheng et al .,“靶向抑制cox - 2的表达通过RNA干扰抑制肿瘤的生长和强化化学敏感性顺铂在人胃癌细胞,”肿瘤的报道,18卷,不。6,1557 - 1562年,2007页。视图:谷歌学术搜索
36. g·e·约翰逊,v . n .伊万诺夫,t·k·黑“放射线增减监管机构通过结合抑制黑色素瘤细胞的蛋白质的细胞生存,”细胞凋亡,13卷,不。6,790 - 802年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. s . t . Palayoor m . j . Arayankalayil a . Shoaibi和c·n·科尔曼,“人类癌细胞辐射敏感性和小干扰RNA转染针对cyclooxygenase-2,”临床癌症研究,11卷,不。19日,6980 - 6986年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. m·菲利普·d·a·罗利,h·施赖伯“炎症在癌症诱导肿瘤促进剂。”在癌症生物学研讨会,14卷,不。6,433 - 439年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. a . Zrieki r . Farinotti, m . Buyse”环氧酶抑制剂调节人类结肠直肠caco-2 22细胞系,”医药研究,25卷,不。9日,第2001 - 1991页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. 崔e . m . s . j .夸克y . m . Kim et al .,”cox - 2抑制女性的激活PI-3K / Akt通路在人类膀胱癌细胞,”实验和分子医学,37卷,不。3、199 - 203年,2005页。视图:谷歌学术搜索
41. r·m·布雷耶,c . k . Bagdassarian s a·迈尔斯和m·d·布雷耶,”:前列腺素类受体亚型和信号”,药理学和毒理学的年度审查41卷,第690 - 661页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. j . Grossmann”分子机制“detachment-induced apoptosis-anoikis”、“细胞凋亡,7卷,不。3、247 - 260年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. j . r . Woodgett”的监管和功能糖原合酶激酶3亚科,“在癌症生物学研讨会,5卷,不。4、269 - 275年,1994页。视图:谷歌学术搜索
44. 理查德史密斯n k、c·j·霍基和b·j·r·惠特尔”生物合成的脂氧合酶和cyclo-oxygenase产品[14 c]人类结肠粘膜,花生四烯酸的”肠道,24卷,不。12日,第1182 - 1176页,1983年。视图:谷歌学术搜索
45. 诉w·杨,j . m .盾牌,s·r·汉密尔顿et al .,“尺度依赖的增加前列腺素类含量腺瘤患者的家族性腺瘤息肉病,”癌症研究,卷。58岁的没有。8,1750 - 1753年,1998页。视图:谷歌学术搜索
46. h .盛j .邵j·d·莫罗r·d·波和r·n·杜布瓦”调制的细胞凋亡和bcl - 2表达前列腺素${\text{E}}_2$在人类结肠癌细胞,”癌症研究,卷。58岁的没有。2、362 - 366年,1998页。视图:谷歌学术搜索
47. g·a·多尔蒂,s·m·伯恩·e·s·莫雷et al .,“Proneoplastic效应${\text{铂族元素}}_2$在结直肠癌由EP4受体,”BMC癌症第207条,卷。9日,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. l . Damstrup s . k . Kuwada p . j .邓普西et al .,“Amphiregulin作为自分泌生长因子在两个人类偏振结肠癌行展览领域选择性EGF受体有丝分裂发生,”英国癌症杂志》,卷80,不。7,1012 - 1019年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. 她问:b, d . b . Solit问:你们k·e·O ' reilly j . Lobo n . Rosen,“坏蛋白质集生存由EGFR / MAPK和PI3K / Akt信号激酶通路PTEN-deficient肿瘤细胞,”癌症细胞,8卷,不。4、287 - 297年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. t . g . Tessner f . Muhale主席t.e. Riehl办公室s Anant和w·f·斯滕森”前列腺素${\text{E}}_2$减少辐射诱导上皮细胞凋亡机制涉及AKT激活和伯灵顿易位,”临床研究杂志,卷114,不。11日,第1685 - 1676页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. a . Burlacu”调控细胞凋亡的bcl - 2家族蛋白质,”细胞和分子医学杂志》上,7卷,不。3、249 - 257年,2003页。视图:谷歌学术搜索
52. t .山木k . Endoh m . Miyahara et al .,“前列腺素”${\text{E}}_2$激活Src信号在肺腺癌的细胞通过${\text{EP}}_3$”,癌症的信,卷214,不。1,第120 - 115页,2004。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. l . p . Billen c . l . Kokoski j·f·洛弗尔伯,和d·w·安德鲁斯,“Bcl-XL抑制膜透化作用与伯灵顿竞争。”公共科学图书馆生物学》第六卷,没有。6篇文章e147 2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. z . a·斯图尔特·m·d·威斯特法和j·a . Pietenpol“细胞循环失调和抗癌疗法,”药理科学趋势,24卷,不。3、139 - 145年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. m·d·Larrea j .梁t Da Silva et al .,”的磷酸化$\text{p}{27}^{\text{躺下睡觉}1}$调节组装和激活细胞周期蛋白D1-Cdk4。”分子和细胞生物学,28卷,不。20日,第6472 - 6462页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. m . Pagano s . w . Tam a . m .狄奥多拉et al .,“ubiquitin-proteasome通路的作用在调节细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p27的丰度,”科学,卷269,不。5224年,第685 - 682页,1995年。视图:谷歌学术搜索
57. j·l . Bos”ras致癌基因在人类癌症:回顾”,癌症研究卷,49号17日,第4689 - 4682页,1989年。视图:谷歌学术搜索
58. c . Tsatsanis a . Androulidaki m . Venihaki, a . n . Margioris“信号网络调控cyclooxygenase-2,”国际生物化学和细胞生物学杂志》上,38卷,不。10日,1654 - 1661年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. t .矢野,齐塞尔·g·j . Muller-Qernheim佐藤晴h . s . Jae Shin和t .市川”前列腺素${\text{E}}_2$强化Ras激活的信号通路在肺腺癌细胞通过${\text{EP}}_3$”,2月的信,卷518,不。1 - 3、154 - 158年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. m . r . Junttila和j . Westermarck MYC稳定机制在人类恶性肿瘤。”细胞周期,7卷,不。5,592 - 596年,2008页。视图:谷歌学术搜索
61. x, n .茶室里,t·皮尔泽和a·m·富尔顿”前列腺素E受体${\text{EP}}_4$对抗抑制乳腺癌转移。”癌症研究,卷66,不。6,2923 - 2927年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. m . Majima Hayashi, m . Muramatsu表示片田敏孝(j . s .山和m .途中,“Cyclo-oxygenase-2提高碱性纤维母细胞生长因素通过血管内皮生长因子诱导血管生成在老鼠海绵植入,”英国药理学杂志》上的报告,卷130,不。3、641 - 649年,2000页。视图:谷歌学术搜索
63. j·福克曼,“肿瘤血管生成治疗的影响,”《新英格兰医学杂志》上,卷285,不。21日,第1186 - 1182页,1971年。视图:谷歌学术搜索
64. g . a .绿色”,了解非甾体类抗炎药:从阿司匹林cox - 2”,临床基础,3卷,不。50 - 59岁,5,页2001。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. s, s·h·费雷拉Moncada集团,j . r .叶片“吲哚美辛、阿司匹林废除前列腺素释放脾脏,”自然,卷231,不。25日,第239 - 237页,1971年。视图:谷歌学术搜索
66. s . Pasa k .白云m . Kucukoner et al .,“非甾体类抗炎药物对血小板功能的影响和上消化道出血的严重程度,”血栓形成和溶解的杂志,28卷,不。1,第89 - 83页,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. h·理查德·m·哈德逊,大肠Rahme, l .领航员”充血性心力衰竭的风险与非甾体类抗炎药物和选择性环氧合酶2抑制剂:一个类效果吗?”关节炎治疗和研究卷,57号3、516 - 523年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. s . Grosch t·j·迈尔s Schiffmann和g . Geisslinger”Cyclooxygenase-2 (cox - 2)独立抗癌的选择性cox - 2抑制剂的影响,“美国国家癌症研究所杂志》上,卷98,不。11日,第747 - 736页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. w·b·怀特,g . Faich a Whelton et al .,“比较患者血栓栓塞事件的塞来昔布,cyclooxygenase-2特定抑制剂,与布洛芬、双氯芬酸”美国心脏病学杂志》,卷89,不。4、425 - 430年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. m . e . Farkouh f·w·A . Verheugt Ruland s . et al .,“比较患者的血压变化与布洛芬和萘普生,”临床高血压杂志》,10卷,不。8,592 - 602年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. a . Whelton j·g·堡垒,j . a Puma, d . Normandin a·e·贝洛和k·m·韦伯格”Cyclooxygenase-2-specific抑制剂和cardiorenal功能:一项随机、对照试验的塞来昔布和万骨关节炎在老年高血压患者,”美国治疗学杂志》,8卷,不。2、85 - 95年,2001页。视图:谷歌学术搜索
72. t . Juhlin s Bjorkman p·霍格伦德,”环氧酶抑制造成明显损害肾功能的老年人接受利尿剂和血管紧张素转换酶抑制剂,”欧洲心脏病杂志》上,7卷,不。6,1049 - 1056年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. s . z赵m·w·雷诺兹j . Lefkowith A . Whelton和f . m . Arellano”比较renal-related药品不良反应之间的万络和塞来昔布,根据世界卫生组织/乌普萨拉监测中心安全数据库,”临床治疗,23卷,不。9日,第1491 - 1478页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. 当前科技成果鉴定t·p·范,l . Smeeth i, j .帕金森和h . g . m . Leufkens“cox - 2抑制剂的harm-benefit比率是什么?”国际流行病学杂志,37卷,不。2、405 - 413年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. b·d·迪斯美特a . m . Fendrick j·g·史蒂文森和美国j . Bernstein”,利用不足cyclooxygenase-2选择性抑制剂的初级保健医生和专家:乌龟和兔子重新审视,“普通内科医学杂志》上,21卷,不。7,694 - 697年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. a . Strillacci c . Griffoni e . Spisni m . c . Manara诉预,“RNA干扰作为一个关键击倒过表达cyclooxygenase-2基因在肿瘤细胞中,“英国癌症杂志》,卷94,不。9日,第1310 - 1300页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. j·h·h·l·彭g . s . Zhang Liu f . j .锣和r . j .,“dup - 697,一个特定的cox - 2抑制剂,抑制增长和对K562白血病细胞凋亡细胞循环逮捕和caspase-8激活,“《血液学,卷87,不。2、121 - 129年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. h .盛j .邵s c·柯克兰et al .,“人类结肠癌细胞生长抑制的选择性抑制cyclooxygenase-2,”临床研究杂志,卷99,不。9日,第2259 - 2254页,1997年。视图:谷歌学术搜索
79. h .天野之弥Hayashi, h . Endo et al .,“主机前列腺素${\text{E}}_2$ep3信号调节肿瘤相关血管生成和肿瘤生长。”实验医学杂志,卷197,不。2、221 - 232年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. h . Hochegger s武田,t·亨特,“细胞周期蛋白依赖性激酶和细胞循环转换:一个适合所有人吗?”自然评论分子细胞生物学,9卷,不。11日,第916 - 910页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. d . Cobrinik“口袋里的蛋白质和细胞周期控制,”致癌基因,24卷,不。17日,第2809 - 2796页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
82. z凯尔曼,“PCNA:结构、功能和相互作用”致癌基因,14卷,不。6,629 - 640年,1997页。视图:谷歌学术搜索
83. w·r·泰勒和g·r·斯塔克》规定由p53 G2 / M的过渡,“致癌基因,20卷,不。15日,第1815 - 1803页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
84. j·李,x, x, z, h .江和x的太阳,“特定的cox - 2抑制剂、meloxicam抑制增殖和凋亡在人类HepG2肝癌细胞,”胃肠病学和肝脏病学杂志》上,21卷,不。12日,第1820 - 1814页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
85. m·d·Castellone h . Teramoto b·o·威廉姆斯k . m . Druey和j·s为“前列腺素”${\text{E}}_2$通过一个促进结肠癌细胞生长${\text{G}}_{\text{年代}}$轴蛋白-$\beta$连环蛋白信号轴”,科学,卷310,不。5753年,第1510 - 1504页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
86. 鑫,y Yokoyama t Shigeto, h . Mizunuma“抗肿瘤效应的非甾体抗炎药对人类卵巢癌,”病理学和肿瘤研究,13卷,不。4、365 - 369年,2007页。视图:谷歌学术搜索
87. c . Falandry p . a . Canney g .福瑞尔和l . y . Dirix”的作用与芳香化酶和cyclooxygenase-2抑制剂联合治疗转移性乳腺癌患者,”《肿瘤学,20卷,不。4、615 - 620年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
88. x f .徐,c·g·谢,王x p . et al .,“选择性抑制cyclooxygenase-2抑制胰腺癌细胞的生长在体外和体内,”东北实验医学杂志》上,卷215,不。2、149 - 157年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
89. c·w·g·s·张,d . s . Liu,和r . j .,”塞来昔布对K562白血病细胞介导的抗肿瘤效应细胞循环逮捕,caspase-3激活,cox - 2表达的差别,对这些基因的协同与羟基脲或伊马替尼,”美国血液学杂志》,卷81,不。4、242 - 255年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
90. s . Dimmeler k . Breitschopf j . Haendeler, a . m . Zeiher“脱磷酸作用目标bcl - 2 ubiquitin-dependent退化:apoptosome和蛋白酶体通路之间的联系,“实验医学杂志,卷189,不。11日,第1822 - 1815页,1999年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
91. g . Majno和我约,”肿瘤病,细胞凋亡和坏死:概述细胞死亡,”美国病理学杂志》,卷146,不。1,3日- 15日,1995页。视图:谷歌学术搜索
92. j . f . Fullard a甘蓝,n e·贝克”清除凋亡尸体。”细胞凋亡,14卷,不。8,1029 - 1037年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
93. 美国Shimohama”,细胞凋亡在阿尔茨海默疾病和更新”,细胞凋亡,5卷,不。1,9到16,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
94. 科波拉和l . Ghibelli”,谷胱甘肽挤压和线粒体途径凋亡信号,”生化社会事务,28卷,不。2,56 - 61,2000页。视图:谷歌学术搜索
95. d . c . Henshall d . p . Bonislawski s l . Skradski j .问:局域网,r .情节剧电影和r·p·西蒙“乳沟投标肿物放大caspase-8-induced神经元死亡后可诱发边缘发作,”疾病的神经生物学,8卷,不。4、568 - 580年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
96. h . y . j . Cha h . s . Kim Rhim, b . e . Kim s . w .宋和k金,“激活的caspase-8 3-deazaadenosine-induced u - 937细胞的细胞凋亡发生的下游caspase-3和caspase-9 Fas receptor-ligand互动,”实验和分子医学,33卷,不。4、284 - 292年,2001页。视图:谷歌学术搜索
97. l . Ghibelli c把g . Rotilio et al .,“救援细胞凋亡的抑制活性谷胱甘肽挤压,”美国实验生物学学会联合会杂志,12卷,不。6,479 - 486年,1998页。视图:谷歌学术搜索
98. m . D 'Alessio m·德·尼古拉s科波拉et al .,“氧化伯灵顿二聚作用促进细胞凋亡的易位独立线粒体,”美国实验生物学学会联合会杂志,19卷,不。11日,第1506 - 1504页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
99. 周和d . c . Chang .“Bax-Bak复杂的动力学和结构负责释放线粒体蛋白质在细胞凋亡过程中,“《细胞科学,卷121,不。13日,2186 - 2196年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
100. 王都,y,大肠Sausville et al .,“IAP-family生存素蛋白抑制半胱天冬酶活性和Fas诱导细胞凋亡(CD95),伯灵顿,还存在,和抗癌药物,”癌症研究,卷。58岁的没有。23日,第5320 - 5315页,1998年。视图:谷歌学术搜索
101. j .柴c . Du j·w·吴绍,x,, y,”结构和生化基础的凋亡激活Smac /暗黑破坏神,”自然,卷406,不。6798年,第862 - 855页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
102. 美国x h . Liu姚明,a . Kirschenbaum和a·c·莱文”NS398,选择性cyclooxygenase-2抑制剂、凋亡和下调bcl - 2表达LNCaP细胞,”癌症研究,卷。58岁的没有。19日,4245 - 4249年,1998页。视图:谷歌学术搜索
103. y曹,a·佩尔曼·t·g·a·齐默尔曼·t·m·麦金太尔和s·m·普雷斯科特,“细胞内凋亡unesterified花生四烯酸信号,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷97,不。21日,第11285 - 11280页,2000年。视图:谷歌学术搜索
104. s . Jayadev c . m . Linardic和y . a . Hannun”标识的花生四烯酸作为调停人的鞘磷脂水解反应肿瘤坏死因子$\alpha$”,《生物化学》杂志上,卷269,不。8,5757 - 5763年,1994页。视图:谷歌学术搜索
105. b . j .转身,c, e . Chalfant和y . a . Hannun“细胞凋亡的神经酰胺:概述和当前的观点,“Biochimica et Biophysica学报,卷1585,不。2 - 3、114 - 125年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
106. t·a·陈,p . j .莫林b·福格斯坦和k .从事“机制非甾体类抗炎drug-mediated凋亡。”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷95,不。2、681 - 686年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
107. 布伦,a·冯·Knethen, k . b . Sandau“一氧化氮(NO):细胞凋亡的效应,”细胞死亡和分化》第六卷,没有。10日,969 - 975年,1999页。视图:谷歌学术搜索
108. y . w . e . Chang r . Jakobi a . McGinty m··m·j·邓恩和a . Sorokin”环氧酶2刺激促进细胞生存的动力蛋白轻链表达和抑制神经元一氧化氮合酶的活动,“分子和细胞生物学,20卷,不。22日,第8579 - 8571页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
109. l . m . s . Lau, j·k·沃尔特,j·t·m·l·刘et al .,“环氧酶抑制剂不同调节p73在神经母细胞瘤亚型,”致癌基因,28卷,不。19日,2024 - 2033年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
110. m . s .欧文和f·d·米勒p73:监管机构在癌症和神经发展。”细胞死亡和分化补充1卷。11日,S17-S22, 2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
111. 金、c·h·金·d·w·安et al .,”塞来昔布Anti-gastric癌症的影响,选择性cox - 2抑制剂,通过抑制一种蛋白激酶信号”胃肠病学和肝脏病学杂志》上,24卷,不。3、480 - 487年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
112. z l。b . Liu, j .冯和h . m .道,“cyclooxygenase-2抑制剂塞来昔布,在人类骨肉瘤细胞系凋亡mg - 63通过下调PI3K / Akt,”细胞生物学国际,32卷,不。5,494 - 501年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
113. a . l .许t·t·Ching d . s . Wang x的歌,v . m . Rangnekar和c . s . Chen”cyclooxygenase-2抑制剂塞来昔布通过阻断凋亡Akt激活人类前列腺癌细胞独立的bcl - 2,“《生物化学》杂志上,卷275,不。15日,第11403 - 11397页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
114. s . Honjo研究所m . Osaki, t·d·Ardyanto t .一品”n . Maeta h .伊藤,”cox - 2抑制剂,NS398,提高通过调制的PTEN-Akt fas-mediated凋亡通路在人类胃癌细胞系,”DNA和细胞生物学,24卷,不。3、141 - 147年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
115. j . y . Liou d . Ghelani叶,和k·k·吴”,非甾体类抗炎药物诱导结肠癌细胞凋亡抑制14-3-3$\epsilon$”,癌症研究,卷67,不。7,3185 - 3191年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
116. 山本y、m . j .阴k·m·林和r·b·盖纳苏灵大抑制NF -激活$\kappa$B通路。”《生物化学》杂志上,卷274,不。38岁,27307 - 27314年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
117. b . Poligone和a·s·鲍德温”正面和负面的监管NF -$\kappa$cox - 2 B:前列腺素的角色不同,”《生物化学》杂志上,卷276,不。42岁,38658 - 38664年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
118. y . j . m . k .公园Kang y . m . Ha等。”${\text{EP}}_2$前列腺素受体激活的${\text{E}}_2$导致感应HO-1通过PKA和PI3K通路在C6细胞中,“生物化学和生物物理研究通信,卷379,不。4、1043 - 1047年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
119. 美国马丁,d . c .菲利普斯k . Szekely-Szucs l . Elghazi f . Desmots和j·a·霍顿”Cyclooxygenase-2抑制糖分会让人类结肠癌细胞通过集群DR5和集中death-inducing TRAIL-induced凋亡信号复杂的组件到ceramide-enriched小窝,”癌症研究,卷65,不。24日,第11458 - 11447页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
120. r·唐a m。Faussat J.-Y。Perrot et al .,“Zosuquidar恢复药物敏感性22表达急性髓系白血病(AML),“BMC癌症第五十一条,卷。8日,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
121. 井上y Yamanaka k Shiraki t . et al .,”cox - 2抑制剂进行宣传人类肝癌细胞TRAIL-induced凋亡,”国际分子医学杂志》上,18卷,不。1,41-47,2006页。视图:谷歌学术搜索
122. m . Casado b . Molla r·罗伊et al .,“防止Fas-induced在转基因小鼠肝细胞凋亡表达环氧酶2在肝细胞,”肝脏病学,45卷,不。3、631 - 638年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
123. 美国c . Nzeako m . e . Guicciardi j . h . Yoon s . f . Bronk g·j·戈尔,“cox - 2在胆管癌抑制Fas-mediated凋亡细胞,”肝脏病学,35卷,不。3、552 - 559年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
124. s·m·弗里希和大肠Ruoslahti整合蛋白和女性。”当前细胞生物学的观点,9卷,不。5,701 - 706年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
125. f . g . Giancotti和大肠Ruoslahti信号转导,”科学,卷285,不。5430年,第1032 - 1028页,1999年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
126. r·r·约瑟夫·e . yaze y Hanakawa,和a . w . Stadnyk“女性前列腺素和激活AC /营防止IEC-18,”细胞凋亡,10卷,不。6,1221 - 1233年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
127. r . s . Kanayama y Yamada川口,y教授,s . Haruta h .小林,“女性肝细胞生长因子诱导阻力的老年病cyclooxygenase-2表达在子宫内膜癌细胞,”肿瘤的报道,19卷,不。1,第122 - 117页,2008。视图:谷歌学术搜索
128. l . Beviglia k .松本c . s .林,b . l . Ziober和r·h·克雷默”c-Met / HGF受体的表达在人类乳腺癌:与肿瘤进展相关,”国际癌症杂志》上,卷74,不。3、301 - 309年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
129. z . y . g .董z . Chen Li n . t .叶c·c·班克罗夫特和c . Van电波,“肝细胞生长因子/散射因素激活MEK和PI3K信号通路导致interleukin-8 proangiogenic细胞因子和血管内皮生长因子的表达在头颈部鳞状细胞癌,”癌症研究,卷61,不。15日,第5918 - 5911页,2001年。视图:谷歌学术搜索
130. 佐藤s Wagatsuma r . Konno s, a . Yajima“肿瘤血管生成、肝细胞生长因子和c-Met表达在子宫内膜癌中,“癌症,卷82,不。3、520 - 530年,1998页。视图:谷歌学术搜索
131. 问:曾庆红,l·k·麦考利,c . y .王”肝细胞生长因子抑制女性的感应激活蛋白1-dependent cyclooxygenase-2:暗示在头颈部鳞状细胞癌的进展,”《生物化学》杂志上,卷277,不。51岁,50137 - 50142年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
132. m . c . Maiuri e . Zalckvar a .泡菜和g .获得“自食和自杀:自噬和凋亡之间的串扰,”自然评论分子细胞生物学,8卷,不。9日,第752 - 741页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
133. c . Bauvy p . Gane伤势,p . Codogno大肠Ogier-Denis,“自噬延迟苏灵大sulfide-induced细胞凋亡在人类肠道HT-29结肠癌细胞系,”实验细胞研究,卷268,不。2、139 - 149年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
134. p . m .林奇“cox - 2在临床癌症预防、抑制”肿瘤学,15卷,不。3、补充5、,第21到26 2001页。视图:谷歌学术搜索
135. n .乔木”Cyclooxygenase-2抑制剂在结直肠癌预防:点”,癌症流行病学生物标记和预防,17卷,不。8,1852 - 1857年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
136. b·阿伦·戈斯”的作用抑制cox - 2在乳腺癌的治疗和预防,”在肿瘤学研讨会补充7卷。31日,22日,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
137. d . w . Bell j·m·瓦利·t·e·Szydlo et al .,“杂合的生殖细胞系hCHK2李法美尼症候群的突变,”科学,卷286,不。5449年,第2531 - 2528页,1999年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
138. k·r·格兰姆斯·g·w·沃伦·f·方,y,和w·h·圣克莱尔”Cyclooxygenase-2抑制剂,nimesulide,提高放疗对非小细胞肺癌在体外和体内,”肿瘤的报道,16卷,不。4、771 - 776年,2006页。视图:谷歌学术搜索
139. c . Czembirek c . Eder-Czembirek b . m . Erovic et al .,“nimesulide cyclooxygenase-2抑制剂,非甾体类镇痛,减少放疗在头颈部癌症细胞的影响,“Strahlentherapie和Onkologie,卷185,不。5,310 - 317年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
140. b和t . g . Roberts Jr .) a Chabner写“癌症化疗和战争。”自然评论癌症,5卷,不。1,第72 - 65页,2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
141. y . a . Luqmani”在癌症化疗耐药机制医学原则和实践,14卷,补充1,35-48,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
142. 美国Puhlmann, c . Ziemann g . Ruedell et al .,“doxorubicin-induced环氧酶系统功能多药耐药性的影响1超表达和阿霉素敏感性在急性髓系白血病HL-60细胞,”药理学和实验治疗学杂志》上,卷312,不。1,第354 - 346页,2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
143. 诉a·帕特尔·m·j·邓恩和a . Sorokin”的监管MDR-1 cyclooxygenase-2 (22),“《生物化学》杂志上,卷277,不。41岁,38915 - 38920年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
144. 瞿x, x j . Chen w·肖和郑胜耀周”,ns - 398提高吉西他滨的疗效与肺腺癌的老年病$\text{p}{21}^{\text{WAF}1}$和$\text{p}{27}^{\text{躺下睡觉}1}$蛋白质。”赘生物,55卷,不。3、200 - 204年,2008页。视图:谷歌学术搜索
145. t·j·多尔蒂,”一个更新在光动力治疗的应用程序,“临床激光医学与外科杂志》上,20卷,不。1,3 - 7,2002页。视图:谷歌学术搜索
146. d . e .蝙蝠、d . Fukumura和r·k . Jain“光动力治疗癌症,”自然评论癌症,3卷,不。5,380 - 387年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
147. t·j·多尔蒂,c . j .歌篾b·w·亨德森et al .,“光动力疗法,”美国国家癌症研究所杂志》上卷,90年,第905 - 889页,1998年。视图:谷歌学术搜索
148. a . Ferrario a . m . Fisher n .洛克和c·j·歌篾,”塞来昔布和ns - 398提高光动力治疗通过提高体外细胞凋亡,减少体内炎症和血管生成因素,”癌症研究,卷65,不。20日,第9478 - 9473页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
149. a . Ferrario k·冯·Tiehl s . Wong m·卢娜和c·j·歌篾,“提高光能therapy-mediated Cyclooxygenase-2抑制剂治疗肿瘤的反应,”癌症研究,卷62,不。14日,第3961 - 3956页,2002年。视图:谷歌学术搜索
150. n亨德里克斯,c . Volanti美国摩恩et al ., "老年病cyclooxygenase-2和凋亡抵抗p38 MAPK在hypericin-mediated光动力治疗人类癌症细胞,”《生物化学》杂志上,卷278,不。52岁,52231 - 52239年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
151. m .拉萨、k . r . Mahtani a·芬奇g·布鲁尔j . Saklatvala和a·r·克拉克,“监管环氧酶- 2 mRNA稳定增殖作用的蛋白激酶p38信号级联,”分子和细胞生物学,20卷,不。12日,第4274 - 4265页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
152. m·马克维斯奇t . Grzela j . Niderla et al .,“抑制cyclooxygenase-2间接地增强小鼠抗肿瘤光动力治疗的影响,“临床癌症研究,9卷,不。14日,第5422 - 5417页,2003年。视图:谷歌学术搜索
153. m .辻井美国【美国教授,h . Sawaoka m . Hori和r·n·杜布瓦”环氧酶调节血管生成诱导结肠癌细胞,”细胞,卷93,不。5,705 - 716年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
154. j . k . Bhui s . Prasad认为,乔治,和y Shukla说,“菠萝蛋白酶抑制cox - 2表达通过阻断激活MAPK监管nf -κB对皮肤肿瘤发生触发线粒体死亡通路”癌症的信,卷282,不。2、167 - 176年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
155. 卡尔拉,k . Bhui罗伊p . et al .,“监管p53,核因子$\kappa$B和cyclooxygenase-2表达式通过针对菠萝蛋白酶增殖蛋白激酶途径在小鼠皮肤,”毒理学和药理学应用,卷226,不。1,30-37,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
156. m·辛格和n·辛格姜黄素诱导细胞毒性的分子机制在人类宫颈癌细胞,”分子和细胞生物化学,卷325,不。1 - 2、107 - 119年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
157. y·e·马林,b . a .墙,s .王et al。“姜黄素会使本构活动NF -$\kappa$B和新颖的小鼠黑色素瘤细胞发生凋亡,”黑色素瘤研究,17卷,不。5,274 - 283年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
158. c .公园,d . o .月亮,i . w . Choi et al .,“姜黄素诱导细胞凋亡和抑制前列腺素${\text{E}}_2$生产类风湿性关节炎患者滑膜成纤维细胞,”国际分子医学杂志》上,20卷,不。3、365 - 372年,2007页。视图:谷歌学术搜索
159. w·m·韦伯洛杉矶Hunsaker, a . m .冈萨雷斯et al .,“TPA-induced老年病的激活蛋白1可以抑制或增强的自然产物姜黄素的类似物,”生化药理学,卷72,不。8,928 - 940年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
160. a·高尔a·k·普拉萨德v . s . Parmar, b . Ghosh和n .赛”8-diacetoxy-4-methylthiocoumarin 8-diacetoxy-4-methylcoumarin Apoptogenic效应7日和7日在人类肺腺癌细胞系:NF -的角色$\kappa$B, Akt, ROS, MAP激酶途径。”Chemico-Biological交互,卷179,不。2 - 3、363 - 374年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
161. y Suh f . Afaq j·j·约翰逊,和h·穆赫塔尔”,植物类黄酮非瑟酮抑制结肠癌细胞的凋亡COX2和Wnt /表皮生长因子受体/ NF -$\kappa$B-signaling途径。”致癌作用,30卷,不。2、300 - 307年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
162. d . o .月亮,m . o . Kim黄懿慧崔,s·h·康和g . y .金”,萝卜硫素抑制肿瘤坏死因子-$\alpha$NF -介导的激活$\kappa$B和通过激活凋亡活性氧生物caspase-3,”癌症的信,卷274,不。1,第142 - 132页,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
163. 郑胜耀不结盟运动,j·s·金,金j . m . et al .,”da - 6034,类黄酮的衍生物,防止和改善硫酸葡聚糖sodium-induced结肠炎结肠抑制致癌作用,”实验生物学和医学,卷233,不。2、180 - 191年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
164. c·e·哈珀比比Patel j . Wang中情局Eltoum,和c a . Lamartiniere”Epigallocatechin-3-gallate抑制早期阶段,但不是晚期前列腺癌在流浪汉老鼠:行动的机制,”前列腺癌,卷67,不。14日,第1589 - 1576页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
165. v . m . Adhami a·马利克:Zaman et al .,“抑制效果的绿茶多酚和选择性cyclooxygenase-2抑制剂对人类前列腺癌细胞生长的体外和体内,”临床癌症研究,13卷,不。5,1611 - 1619年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
166. m . k . Pandey, s . k .桑杜尔唱b, g . Sethi a . b . Kunnumakkara和比比Aggarwal tetrahydroxychalcone Butein,抑制核转录因子(NF)$\kappa$B和NF -$\kappa$我B-regulated通过直接抑制基因表达$\kappa$B$\alpha$激酶$\beta$在179年半胱氨酸残。”《生物化学》杂志上,卷282,不。24日,第17350 - 17340页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
167. k . Hostanska g . Jurgenliemk g·亚伯,a . Nahrstedt和r·萨勒“柳树皮提取物(BNO1455)及其分数抑制生长和诱导细胞凋亡在人类结肠癌和肺癌细胞,”癌症检测和预防没有,卷。31日。2、129 - 139年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
168. j .梁和j . m . Slingerland PI3K / PKB的多个角色(Akt)通路在细胞周期进展,”细胞周期,卷2,不。4、339 - 345年,2003页。视图:谷歌学术搜索
169. l . Rossig a . s . Jadidi c . Urbich c . Badorff a . m . Zeiher和s . Dimmeler”Akt-dependent p21Cip1的磷酸化调节PCNA绑定和内皮细胞扩散,”分子和细胞生物学,21卷,不。16,5644 - 5657年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
170. g . Totzke k . Schulze-Osthoff和r . Janicke,“Cyclooxygenase-2 (cox - 2)抑制剂变得敏感肿瘤细胞特别死receptor-induced凋亡抑制cox - 2的独立,”致癌基因,22卷,不。39岁,8021 - 8030年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
171. e·p·瑞安,t·p·布什内尔a·e·弗里德曼。拉赫曼和r·p·菲普斯”Cyclooxygenase-2独立Cyclooxygenase-2抑制剂对氧化应激的影响和细胞内谷胱甘肽含量在正常和恶性b细胞,”癌症免疫学、免疫疗法卷,57号3、347 - 358年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
172. r .喃喃自语,B, d . p .痈et al .,”第二阶段研究塞来昔布结合紫杉醇,卡铂,和放疗患者iii A / B非小细胞肺癌不实用的阶段,”临床癌症研究,15卷,不。6,2158 - 2165年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2010西里尔Sobolewski等。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。