间充质干细胞向急性心肌梗死部位迁移的分子机制

摘要

间充质干细胞或多能间充质基质细胞(简称MSC)已在一些研究中显示对梗死后心肌恢复有有益的作用。目前MSC输注到心脏的策略包括静脉、动脉内和肌肉内输注。不同的MSC传递途径以及缺乏MSC在体内迁移机制的知识，很可能导致了已经发现的结果的显著差异。本综述旨在总结目前MSC迁移机制的知识，并展望未来的MSC移植前操作方法，以增强MSC迁移和移植。

1.介绍

心血管疾病目前是世界范围内的主要死亡原因[1表明迫切需要全球一级预防和有效的二级治疗。在心血管疾病的治疗和管理方面取得了进展，但尽管如此，仍不能直接逆转疾病进程，即用新的功能完全的心肌细胞替代失去的心肌细胞和/或心肌疤痕。

间充质干细胞是一种多能细胞，能够分化为中胚层细胞。在体内，MSC作为一个罕见群体存在于骨髓，可能存在于胎盘、脂肪组织和血管(如血管周细胞)等其他组织[2-5.］．在使用前，MSC在体外扩增，因此归因于MSC的性质是这些离体扩增的细胞。MSC还具有高度免疫抑制性质[4.]，有证据表明，体外扩增的MSC可在许多情况下在组织内移植，包括心肌梗死(AMI)后的心肌损伤[6.］．

2.间充质干细胞

Friedenstein等人首先描述了MSC。[7.]作为粘附的、似成纤维细胞的群体，可在体内再生正常骨的雏形[7.-9.］．MSC位于骨髓的基质内并代表0.0001%有核骨髓细胞[10那11］．当从各种组织中分离出来时[12-15]并扩大前体内，已显示这些细胞分化为细胞类型的间充质谱系，包括骨，软骨，肌肉，脂肪组织和骨髓基质[10那16那17］．直到最近，MSC还没有被证明是真正的干细胞，也就是说，细胞能够在动物之间连续转移，并有能力重建一个完全功能的起源组织。然而，最近有两组研究表明体外扩增的MSC具有这种行为[14那18那19］．体外扩增的MSC已通过多种标记物的流式细胞术鉴定。其中包括CD73、CD90和CD105 [10那20.那21表明(但不是绝对如此)MSC表型。此外，MSC不表达典型的造血抗原，包括CD45、CD34和CD14 [22］．

MSC是一种有吸引力的细胞治疗候选者，因为它们相对容易使用标准培养基与牛血清分离[30.］．在鼠系统中，污染出血细胞使用标准依从性方案并不容易丢失[20.]但是通过使用流式细胞术基于SCA-1来选择小鼠MSC可以富集小鼠MSC的富集⁺、CD45^-[31］．由于缺乏明确的表型特性和分离技术，特别是小鼠间充质干细胞的分离技术，可能使得比较来自不同实验室的间充质干细胞变得困难。一些研究人员试图解决这个问题，一些抗体已经被用于促进MSC的前瞻性分离，如stro1 mAb [32］．最近，Battula等人[33]描述了一组对间充质干细胞具有较高选择性的单克隆抗体，包括抗人间充质干细胞抗原-1 (MSCA-1)和CD56的单克隆抗体W8B2。CFU-F检测显示MSC可富集MSCA-1和CD56，并具有向中胚层分化的能力。也可使用神经生长因子受体(NGFR)抗体选择间充质干细胞[34-36］．在开发人胎膜骨骺骨中的BM基质最早组分中还已经描述了NGFR [37那38]和一小部分来自BM培养贴壁层的细胞，这表明NGFR抗体也可以染色原始间充质干细胞。然而，在MSC研究中，使用明确的表型MSC群体仍然是一个未达到的目标。

3.AMI中的MSC植入

在实验室中，AMI的动物模型已被广泛用于研究旨在改善缺血器官损伤的恢复的疗法。几次临床前研究和临床试验报道，MSC衰减左心室（LV）重塑，保存和/或促进心肌梗死后泵性能的回收[39-41］．支持这些作用的机制在不同程度上归因于新生心肌生成和/或新血管生成[40］．然而，越来越多的证据表明，MSC移植的治疗效果主要由Neocablulation和缺血诱导的细胞凋亡的间接刺激（通常称为旁静脉）产生的治疗效果[40那41］．

Intramyardial注入是将MSC移植到梗塞心肌中最广泛使用的递送途径[42］．虽然这种技术保证了局部输送到炎症组织，但它的临床适用性受到限制，因为它是有创的，可以导致心律失常。全身递送MSC提供了一种微创且临床可接受的替代方案，并已在各种心肌梗死动物模型中进行了研究[43-47］．这种运输方式的主要问题似乎是MSC在血管系统中的丢失，主要是在肺和肝脏中，通常只有一小部分注射的MSC在缺血损伤的心肌中发现[43那46］．尽管如此，Nagaya等人。[44结果显示，AMI后3小时静脉滴注MSC可减少梗死面积，1个月后左室功能略有改善。24小时后，大约3%的注射MSC被植入，大部分位于梗死心肌的边缘区。类似地，Jiang等人[45显示AMI后3小时内全身输注MSC可迁移至炎症心肌，减少梗死面积，改善左室功能。这些结果证实了Boomsma等人的发现[47在AMI小鼠模型中，患者在冠状动脉闭塞后1小时交付MSC，并在14天显示出相对于药物注射对照组的功能改善。Cheng等[42在AMI后24小时输注MSC的大鼠中显示了显著的细胞植入，相对于使用过表达cxcr4的MSC时，植入MSC的效率增加了一倍。虽然他们发现MSC对梗死面积没有影响，但MSC可减弱梗死后收缩功能。有两项研究直接比较了AMI后MSC经冠状动脉内和静脉输注途径[43那49］．虽然既然发现大多数细胞被困在肺中，但无论递送途径，在颅内注射后在PERI-INFARCT区中观察到较高数量的MSC。任何研究都没有测量这种改进的植入对器官功能的影响。血液中细胞的捕获可能是由于它们的相对大的诸尺寸的离体膨胀MSC。然而，其他人表明，在IV递送后，MSC能够有效地迁移到受伤组织[44那50］．这表明MSC表达了特异性的受体或配体，以促进贩运，粘附和渗透到损伤部位。

4.MSC的迁移机制

白细胞迁移到炎症组织的详细记录可能是比较MSC从血流迁移到炎症组织的一个很好的范例。毛细血管内皮细胞(不包括骨髓)不构成表达E-、L-和p -选择素[48］．然而，在激活后，将这些细胞粘附分子迅速呈现在内皮表面的表面上，引发白细胞轧制。在炎症期间释放的趋化因子诱导硬粘连和化疗的白细胞，释放的趋化因子的类型可以确定迁移的白细胞亚型[51那52］．整合素通常处于低亲和性状态，但可以通过趋化因子的作用转变为高亲和性状态[53］．随后通过内皮细胞紧密连接和基底膜形成粘连，进入局部组织间质的细胞外基质。在这种情况下，细胞通过整合素、CD44和其他细胞粘附分子与ECM成分如透明质酸、层粘连蛋白、胶原蛋白和纤维连接蛋白粘附。ECM降解酶如基质金属蛋白酶(MMPs)促进了细胞在ECM中的迁移，基质金属蛋白酶可自由结合趋化因子，使其在局部组织中沿着趋化因子梯度移动(图)1）。尽管该方法代表了MSC迁移的可能范式，但是尚未确定将MSC引导至适当的微环境的所有分子介质和趋化信号[29］．

5.趋化因子在急性心肌梗死中的作用

趋化因子包括一个小的(8-14 kDa)高度碱性蛋白家族，具有类似的三级结构，在基础和炎症白细胞运动和运输中发挥关键作用[54-56］．除了对细胞运动的影响外，某些趋化因子能够引出影响白细胞粘附，活化，脱粒，促进和凋亡的各种其他响应。此外，趋化因子对免疫系统之外的许多不同细胞类型具有广泛的影响，包括内皮细胞，成纤维细胞，平滑肌细胞，神经元和上皮细胞[57-59］．趋化因子诱导是炎症反应中心肌损伤的重要机制反应。在心肌梗死中，细胞坏死触发了几种趋化因子诱导途径，这些途径通过自由基生成、核因子-调控B激活，TNF-释放和补充激活[60那61］．

使用AMI动物模型的研究表明，许多趋化因子在梗死心脏中上调，并提示它们在调控梗死后炎症反应中发挥作用[62］．心肌缺血后释放的趋化因子包括CCL2 (MCP-1)、CCL3 (MIP-1)/），CCL4（MIP-1)、CXCL8 (IL-8)、CXCL10 (IP-10)、CXCL12 (SDF-1) [60］．趋化因子受体，包括CXCR4，已知参与白细胞穿过内皮细胞的迁移，已报道在MSC上表达，然而，这种表达似乎是可变的(表)2）。这可能是由于通过从细胞表面的内化和细胞质内的降解来调节趋化因子受体。它也可能是exvivo高度扩展细胞的特征[63那64］．

新鲜分离的MSC表达表面CXCR4，有人认为这对MSC迁移很重要[65］．然而，一些研究表明CXCR4的表达在体外扩增过程中显著减少，导致细胞向CXCL12的迁移减少[65那66］．此外，已经表明，如果可以检测到细胞内CXCR4表达，则少数如果任何离体培养的人MSC存在，则存在CXCR4表面受体表达。29那67］．CXCR4在MSC迁移中的重要性已被质疑[68］．IP等人的研究。[68建议MSCS不需要CXCR4用于心肌迁移和植入。应该注意的是，该研究利用直接肌动神经内膜注射而不是静脉内递送[68］．因此，它可能是MSC的CXCR4的表面表达，导致朝向CXCL12的迁移效率低。通过观察结果进一步支持，即CXCR4的强制性表面表达导致ami后的MSC植入和功能恢复增加[49那69那70］．Shi et al. [65]调查诱导的FLK1迁移CXCR4的上调⁺MSC来源于人胚胎骨髓。他们发现，在细胞因子Flt-3配体、干细胞因子(SCF)、白细胞介素(IL)-6、肝细胞生长因子(HGF)和IL-3的刺激下，CXCR4可以在细胞表面迅速表达。CXCR4的上调增加了辐照NOD/SCID小鼠体内对CXCL12的迁移能力和对骨髓的归家能力。最后，我们认为，进一步混淆CXCR4介导的间充质干细胞迁移的因素是，间充质干细胞构成性地产生CXCL12(这可能是它们之前的骨髓基质作用的反映)。尽管假设内源性CXCL12不影响MSC迁移[71]，有可能它实际上干扰了CXCR4的表面表达和它们的迁移。因此，至少在cxcl12介导的间充质干细胞迁移方面，体外操纵间充质干细胞可能更适合需要静脉给药和间充质干细胞迁移的治疗。

6.粘附分子和信号通路

从血液中迁移细胞迁移的分子机制涉及一种复杂的多步骤方法，以应对与跨部位迁移相关的剪切力。已显示MSC表达各种粘附分子，包括CD106（VCAM-1），CD54（ICAM-1），CD50（ICAM-3），CD166（Alcam），CD44和整合素1，2，3.4，5，v,1，3,4，其中许多被认为与移徙有关(表1) [72］．

选择素受体是毛细血管中的初始轧制所必需的，并由糖蛋白质组成，用岩藻糖糖芳基侧链，例如psgl-1，CD34 [73那74］．如果没有糖基转移酶的共表达，细胞无法粘附选择素，而糖基转移酶是生成唾液酸刘易斯- x (sL) core-2 o -聚糖(综述[74])。特别是聚焦转移酶(FUT)-7对产生功能性选择素受体至关重要，因为它的缺失会导致P-和e -选择素受体的失活[75］．有一些证据支持MSC介导的选择素粘附[76]，但也有研究表明MSC在体外不表达FUT-4或FUT-7，也不与E-或p -选择素功能结合，表明MSC不可能与选择素结合[29］．此外，使用重组FUT6在MSC上人工添加sLex酶已被证明可诱导选择素结合并增加MSC向骨髓的归巢[77］．

通过整合素可以实现在毛细血管中滚动后的牢固粘附。然而，这可能在MSC(特别是bm来源的MSC)中受到限制，后者具有低水平的VLA-4 (CD49d)和小鼠MSC完全不表达VLA-4 [29］．因此，与内皮细胞上的VCAM-1相互作用(使其牢固粘附)似乎是不可能的。因此，MSC粘附内皮的确切方式(并由此从毛细血管向外迁移)尚不清楚，但MSC高表达CD44可能允许充分粘附内皮[78］．Herrera等人。[79]研究了CD44和HA之间的相互作用如何影响急性肾衰竭后外源性MSC向肾脏迁移。这些细胞是从野生型或cd44缺失小鼠中分离出来的。数据显示CD44的表达在MSC向炎症组织迁移中起重要作用。被中和抗体阻断CD44的间充质干细胞到达受损肾脏的能力也降低。此外，体外研究支持CD44参与向纯化HA的趋化，因为CD44缺失的MSC或转染CD44缺陷变体的MSC没有迁移。

MMP的作用也已经在MSC迁移中进行了研究。当用中和抗体封闭基质金属蛋白酶-2（MMP-2）时，体外颅骨迁移受损[80］．de becker等。[80]也表明用抑制性抗体或siRNA阻断MMP-2可导致组织抑制物金属蛋白酶-3 (TIMP-3)表达增加。有趣的是，在这两项研究中，MSC的迁移能力都受到培养融合水平的强烈影响，高浓度培养的细胞迁移能力显著下降。MMP-2可在细胞表面被膜型基质金属蛋白酶-1 (MT1-MMP)激活[81］．这种激活在人类间充质干细胞通过基底膜的侵袭中非常重要，在基底膜中MT1-MMP在激活Wnt信号后上调。Wnt信号调节其他基本干细胞特征，如肠上皮干细胞的自我更新[82或造血干细胞[83］．

对干细胞迁移和移植的效应因子进行了大量的研究。然而，引起这些机制的信号转导途径却很少受到关注。特别是，控制MSC迁移的分子信号级联是非常重要的，Wnt信号通路与迁移和侵袭相关[84］．通过Wnt3a条件培养基的Wnt信号转导途径的激活刺激MSC增殖，同时保持Pliligenty [85］．Neth等人利用siRNA下调表达-catenin是Wnt信号通路的转录激活因子，导致Wnt靶基因cyclin D1和MT1-MMP的下调。MSC增殖率降低，侵袭能力减弱，表明Wnt信号参与了MSC迁移。

据报道，若干生长因素（GFS）也涉及MSC迁移。涉及MSC（和上皮细胞）迁移的一种这种GF是肝细胞生长因子（HGF）[86］．研究表明，人类间充质干细胞组成性地表达HGF配体c-met，并能响应HGF而迁移[86］．因此，当需要组织再生但另一方面，当需要组织再生但是当另一方面，它可以增强MSC迁移和侵袭，但是它可能对自更新的特征干细胞特征产生负面影响。

7.结论

MSC在损伤组织中特异性迁移和移植的能力仍在密切关注中。MSC向急性心肌梗死部位迁移的研究强调了趋化因子的重要性，但具体机制尚不清楚。为了优化间充质干细胞迁移，并实现其作为临床实践中易于静脉注射的治疗手段的前景，仍然存在重大挑战。在迁移分子的体内MSC表型得到控制和/或标准化之前，不一致的结果将持续存在。基础研究仍需优化这些细胞的分离、培养和体外操作技术，以改善严重急性心肌梗死患者用药后的迁移、移植、存活和功能。

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