盐酸尼卡地平生物降解聚乳酸-羟基乙酸微颗粒双乳液包封及释药研究:乳液稳定性及不同参数对药物包封的影响

摘要

聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)是需要控释时用于药物传递的重要材料。本研究的目的是设计和表征PLGA微粒子(PLGA MPs)植入物控释盐酸尼卡地平(NCH)体外本研究使用水包油水包（w₁/ o / w₂)采用双乳液和溶剂扩散/蒸发的方法制备PLGA MPs。确定了最佳工艺条件:聚合物含量、表面活性剂种类、稳定剂浓度、内外水相体积和搅拌速度。用于盐酸尼卡地平(NCH)载释的PLGA MPs呈球形，平均直径小于 μm.建立了释放动力学模型，以阐明药物释放的可能机制。体外释放研究表明，NCH释放速率缓慢且持续。PLGA MPs是一种有趣的替代药物传递系统，特别是用于生物医学应用的NCH。

1.介绍

目前，在一般医疗实践中，盐酸尼卡地平(NCH)用于高血压(高血压)的长期治疗是常见的。NCH可防止钙离子(Ca^2＋)通过钙通道进入血管平滑肌和心肌[1］.血管收缩依赖于Ca^2＋，会增加血压。Ca的抑制作用^2＋运动可用于治疗高血压患者的高血压、心绞痛和蛛网膜下腔出血[2].NCH是一类钙通道阻滞剂的一部分，是一种亲水性药物，如图所示1(一)．因此，其半衰期短，结构中具有可降解的酯键[3.，4］.因此，患者可能需要频繁服药，这可能会导致毒性作用。

为了解决上述问题，研究人员试图找到控制NCH传递的生物材料。生物聚合物是生物材料，可以减少副作用，促进连续治疗药物水平延长的时间段[5］.在所有的生物聚合物中，聚(D, l -乳酸-羟基乙酸)(PLGA)已显示出作为一种良好的药物传递材料的巨大潜力。PLGA的化学性质为聚D, l -乳酸(PLA)和聚乙醇酸(PGA)的共聚物，如图所示1 (b)由于这种结构，PLGA具有高度的生物相容性和生物可降解性[6］.PLGA在体内降解通过骨干酯键的水解成低聚物和最终进入无毒的单体化合物。首先，这种材料已被FDA批准用于医学领域的应用[7］.

此外，Laura C.等人模拟了利培酮负载PLGA微颗粒(PLGA MPs)的释放概况。体外和在活的有机体内in rats, using varying ratios of the D,L-lactic acid and glycolic acid (50 : 50, 65 : 35, 75 : 25, and 85 : 15). The PLGAs had typical biphasic release profiles extending over 20, 40, 55, and 90 days, respectively [8］.随着D, l -乳酸的增加，乳酸的释放也在持续。D, l -乳酸中甲基侧基的存在使其比乙醇酸更疏水;因此，PLGA的亲水性较差，吸收的水较少，降解速度也较慢，因为PLGA在水存在下通过酯键水解降解[7，9］.通常，PLGA用于制备胶囊来控制物质的释放。

基于这种技术的大部分研究都集中靶向药物输送系统与聚合物封装上。聚合物封装增强了主要药物的比活性，导致药物动力学的改进，修改与特定药物有关的毒性，在运输到靶器官从失活的药物，其活性的保存的保护[10，11］.目前的包封技术包括多种方法，如凝聚法、喷雾干燥法、离子凝胶法和乳液法，每种方法得到不同的粒径[12］.

乳化技术是最适合封装亲水性和疏水性药物,提高药物的生物利用度,和粒子是高度稳定的,可以管理在许多方面,如通过胃肠道系统,眼睛,皮肤,鼻子,甚至通过注入静脉。这对于制药、化妆品和食品工业的应用尤其有趣[13］.water-in-oil-in-water (w₁/ o / w₂)双乳是一种用于制备PLGA MPs的技术，其包覆的亲水性药物分布在PLGA中。在这种聚合装置中配制的药物通过通过PLGA屏障的菲基或非菲基扩散和PLGA材料的侵蚀而释放。PLGA MPs除了具有生物相容性、药物相容性、合适的生物降解动力学和机械性能外，还可以很容易地加工和制备各种尺寸的PLGA MPs [14］.这对于制药和生物医学应用来说尤其有趣。

基于上述动机，本研究假设这些PLGA MPs能够影响药物控释。要使给药系统成功，必须对NCH进行稳定的包封。PLGA MPs的D、l -乳酸与乙醇酸的比例为50:50，因为本研究的重点是在大约15天内控制NCH的释放[8］.本研究的主要目的是首次研究各种参数对PLGA MPs的影响。本研究使用了w₁/ o / w₂采用双乳液和溶剂扩散蒸发法制备PLGA MPs。制备了PLGA MPs，得到了最佳工艺参数[7，如聚合物含量、表面活性剂类型、稳定剂浓度、内外水相体积、搅拌速度等。最后，比较了PLGA MPs的尺寸、多分散性、形貌、包封效率和NCH释放。

2.材料和方法

２.１.材料

平均分子量为24000–38000的端酸聚（D，L-乳酸-羟基乙酸）（PLGA） Da和D，L-丙交酯与乙交酯的共聚物比率为50 : 50从Sigma Aldrich（美国）购买，用作微粒、山梨醇酐单油酸酯（瑞士Fluka Span 80）和聚乙烯醇（PVA，分子量约31000）的壁材 Da，Sigma Aldrich，USA）常用于食品和化妆品中，并在这里用作稳定剂。盐酸尼卡地平（NCH，LR IMPERIAL，菲律宾）和生理盐水溶液（NSS，泰国大冢，泰国）从泰国马希隆大学Ramathibodi医院获得。二氯甲烷和丙酮从Lab Scan（泰国）购买。所有化学试剂均为分析级，使用时无需进一步纯化。

２.２.PLGA MPs的制备

将适量的PLGA溶解在DCM (15.0 mL)中，丙酮[15]和混合直至形成澄清溶液。然后，将内水相（W₁）溶液，在NSS由3％V / V的NCH，加入到PLGA有机溶液，随后将其加入到该表面活性剂。此混合物均化（EL Dorado的LABTECH），用于在冰浴彻底第一乳液中，形成瓦特₁/ o单一的乳液。

接下来是w₁/o将单乳液加入外水(w₂含PVA作为稳定剂）的溶液。对于PLGA的相分离，这是与用于第二乳液磁力搅拌器搅拌，使用特定的PLGA量，瓦特₁体积，丙酮体积，PVA浓度，w₂表中列出的第一种乳液的体积和速度1.系统在冰浴中进行热维护，以达到w₁/ o / w₂双重乳液。之后，DCM和丙酮被允许蒸发。通过离心收集得到的PLGA MPs，用去离子水洗涤三次，最后用10ml磷酸盐缓冲盐水(PBS)重悬。本实验设置的原理图如图所示2．

2．3.乳状液稳定性的测量

2.3.1。乳液的制备

表面活性剂的选择是乳状液形成和长期稳定的关键。首先，2.0 mL NSS加入到由100.0 mg PLGA、15.0 mL DCM和0.5 mL丙酮组成的PLGA溶液相中。然后，在PLGA溶液中加入10.0 mg/mL的非离子表面活性剂，并在8000 rpm下均匀化。然后让溶液以与w相同的方式混合₁/ o单一的乳液。非离子表面活性剂的选择旨在代表广泛的亲水亲脂平衡(HLB)值，如Span 85、Span 80、Tween 80和PVA的HLB值分别为1.8、4.3、15.0和18.0 [16］.

2.3.2。瓶测试

w的稳定性₁/o emulsions as a function of the 10.0 mg/mL of nonionic surfactant (Span 85, Span 80, Tween 80, and PVA) was investigated using a bottle test by observation of the phase separation of samples over time. Freshly prepared emulsions were transferred into 10.0 mL graduated glass bottles sealed with a plastic cap and stored for 480 min at room temperature. The phase separation of the emulsions was visually monitored at regular time intervals. Nonseparated phases were observed for all emulsions after 480 min. The percentage of each phase volume in relation to the total volume was calculated. Analyses were performed in triplicate ( ） ［17］.

2.3.3。乳状液稳定性指数(ESI)

为了评价乳化液的稳定性，采用ESI评价乳化液的重力分离程度。在本试验中，将1.0 mL新鲜制备的稀释乳化液转移到一个20.0 mL试管中，并加盖以防止蒸发;试管在室温下保存480分钟。用紫外-可见分光光度计(GENESYS 20 UV-VIS, Thermo Fisher Scientific, USA)在1 cm通径试管中，在500 nm处测量稀释乳剂的吸光度。ESI的百分比可识别为以下公式[18]： 在哪里为0 min时的浊度，为500 nm处的吸光度，浊度的变化是否超过480分钟的周期，和为时间间隔(480分钟)。

２.４.PLGA MPs物理化学性能的测定

2.4.1。临界胶束浓度(CMC)

本研究使用非离子表面活性剂，其结果是一种高度稳定的乳液，研究表面活性剂的浓度。将表面活性剂原液稀释(1.0-100.0 mg/mL)。然后，用电导法(EUTECH Instruments con 510)测定不同浓度的表面活性剂原液在室温( °C)。分析一式三份进行（ ） ［19］.

2.4.2。PLGA MPs肿胀

用不同量的PLGA制备的PLGA MPs在37°C的10ml的10mm PBS中孵育后，研究其膨胀行为。24小时后，根据前一小节中描述的程序分析肿胀的PLGA MPs的大小。对于每个样品类型，至少分析了100个微球，并使用以下公式对其膨胀行为进行了量化[20.]： 在哪里和分别表示孵育前后PLGA MPs的大小。

2.4.3。PLGA MPs的特性

利用扫描电子显微镜(SEM, JEOL JSM 6400)获得了PLGA MPs的电子显微镜图像。将PLGA MPs安装在附在SEM样品夹上的双面导电胶带上。然后将PLGA MPs在氩气气氛下喷上一层金蒸气20分钟。在15 kV加速电压和高真空条件下，利用扫描电镜观察了PLGA MPs。在本工作中，非稳定色散的直径尺寸由光学显微镜(DM 4000 M)通过SemAfore 5.21软件( ）.

2．5．NCH在PLGA MPs中的封装效率(% EE)

pga MPs封装NCH (NCH/PLGA MPs)₁/ o / w₂双乳化技术。将NCH溶解在NSS相（3.0%v/v）中。将该NCH溶液添加到DCM（15.0%）中的PLGA溶液中 mL）和丙酮，随后向其中添加30.0 mg/mL Span 80。该混合物在冰浴中彻底均质，以产生w₁/ o单一的乳液。接下来是w₁/o将单一乳液添加到PVA水溶液中，并进一步搅拌，特定PLGA量为w₁体积，丙酮体积，PVA浓度，w₂体积和速度，如表中所示1．用紫外可见分光光度计在240 nm波长下测定PLGA MPs中NCH的含量。EE %的计算公式如下: 在哪里是NCH的总量，未封装的NCH是否存在于PLGA MPs中NCH是否被w₂．

2.6。PLGA MPs中NCH俘获稳定性的影响

表中所示的最佳参数1用于制备的PLGA国会议员。进行一组实验来研究两个不同的温度，4和37℃下，在PBS溶液（pH 7.4）的效果。的NCH remaining was determined using a UV-Visible spectrophotometer at a wavelength of 240 nm.

2.7。在体外药物释放的概要文件

的体外在37°C的PBS溶液(pH 7.4)中研究了PLGA MPs的释放动力学。首先，本研究制备了3.0% v/v的NCH溶液，在1.0 mL的NSS中加载到50.0 mg PLGA中，DCM (15.0 mL)和丙酮(0.5 mL)。采用Span 80浓度为30.0 mg/mL，搅拌速度为8000 rpm₁/ o单一的乳液。w₁/o单乳液加入到20 mL的5.0% w/v的PVA溶液中，并进一步搅拌。系统在冰浴中进行热维护以达到w₁/ o / w₂双重乳液。最后，将制备的PLGA MPs悬浮在含有20 mL PBS溶液的50 mL试管中。然后将样品管放入培养箱中，以70转/分的速度水平摇动。在培养开始后的预定时间，通过1000 rpm离心从溶液中提取PLGA MPs。每天去除上清释放培养基，用新鲜PBS溶液替换，用紫外可见分光光度计在240 nm波长下测定上清中的NCH浓度。

2.8。统计分析

本研究的所有结果均以均值±SD表示。采用随机完全区组设计(RCBD)检验组间的显著差异，然后在SPSS (SPSS, USA)中进行单因素方差分析(ANOVA)。这些差异被认为具有统计学意义 ．

3。结果与讨论

本工作的目的是研究NCH/PLGA MPs的制备₁/ o / w₂采用双乳液法，比不含PLGA MPs的NCH释放时间更长。实验部分分为三个部分。第一部分是影响乳液稳定性的参数研究。第二部分是对影响w的参数的研究₁/ o / w₂采用双乳液法制备NCH/PLGA多磺酸粘多糖，结果如表所示1．制备PLGA MPs后，对药物的包封率和释放度进行了测试体外进行了研究。

３．１．对乳化液稳定性的影响

3.1.1。表面活性剂类型的影响

表面活性剂的种类对乳液的稳定性有影响。本研究对Span 85、Span 80、Tween 80和PVA进行了表征。结果如图所示3（a）说明所有的表面活性剂都可以用于制备钨₁/o单乳液，但乳液稳定性受表面活性剂类型的影响。对于Span 80稳定的乳剂，观察乳剂在90 min后发生相分离。另一方面，Span 85、Tween 80和PVA在20 min后乳化液出现相分离，如图所示为透明相4．这个过程是由外力，主要是重力造成的。当这种力超过液滴的热运动(布朗运动)时，浓度梯度在系统中形成，较大的液滴向容器顶部或底部移动得更快。乳状液稳定性是指乳状液抵抗浓度梯度随时间变化的能力。乳状液稳定性表示为ESI [18]，如图3 (b)．用Span 80制备的乳液的稳定性明显高于另一种类型的表面活性剂( ）.

在制备o/w或w/o乳液时，选择不同的表面活性剂通常仍然是根据经验进行的。HLB是一种衡量表面活性剂分子中亲水与亲脂基团百分比的方法，Griffin [16］.Span 80 (HLB = 4.3)和Span 85 (HLB = 1.8)结构分别含有1和3个脂肪酸基团。HLB值随脂肪酸含量的增加而降低。因此，HLB < 7的表面活性剂倾向于形成w/o乳液。Tween 80 (HLB = 15.0)和PVA (HLB = 18.0)具有亲水性。他们的优势，与HLBs > 7.0，是支持o/w乳剂形成的能力[21]在本研究中，我们通过w₁/ o / w₂双乳液的方法。在第一阶段，本研究准备了w₁/ o单一乳剂。综上所述，斯潘80是本研究的最佳表面活性剂。

3.1.2。表面活性剂浓度的影响

结果表明，在本研究中，Span 80具有最高的乳液稳定性，本研究研究了不同Span 80浓度对乳液稳定性的影响。然后，通过测定不同浓度的Span 80的摩尔电导率来确定CMC。CMC是用张力计通过测量浓度系列的表面张力来确定的[19］.对于Span 80，浓度的增加降低了摩尔电导率。数字5（a）CMC对应曲线上斜率发生急剧变化的点(15.0 mg/mL)。CMC点以下的胶束很少或没有，而从CMC点开始，胶束浓度急剧增加。浓度高于25.0 mg/mL时，摩尔电导率不变。因此，本研究研究的浓度在这个范围内(即25.0 - 50.0 mg/mL)。结果如图所示5（b）和图5（c）说明在所选浓度范围内的所有表面活性剂均能形成胶束，但在25.0 mg/mL时的ESI明显低于另一种表面活性剂浓度( ）.因此，我们选择30.0 mg/mL的Span 80浓度来研究PLGA添加量的影响。

３.２．不同参数对NCH粒径及封装效率的影响

3.2.1之上。PLGA用量的影响

制备PLGA微粒由瓦特来制造可生物降解的聚合物载体为NCH₁/ o / w₂双乳液的方法。PLGA用量是影响颗粒性能的重要因素，如PLGA MPs的大小和包封效果。本研究以PLGA为聚合物，在保持其他条件不变的情况下，考察了不同PLGA含量的影响1）.结果如图所示6(一)结果表明，PLGA添加量的增加导致了PLGA MPs的黏度和链缠结的增加，使得PLGA MPs的尺寸显著增大。另一方面，PLGA MPs的尺寸分布随着PLGA量的增加而减小，如图所示7SEM显微照片显示，PLGA MPs在所有条件下都分布在PVA膜上。本研究在研究w₂体积。

在37℃下浸泡24 h，研究不同量PLGA制备的PLGA MPs在PBS中溶胀前后的溶胀率和溶胀行为[20.］.从至少100个冻干和湿样中测量和计算PLGA MPs的直径，如图所示6 (b)．PLGA MPs具有吸水和增大尺寸的能力。测量肿胀比为1.2-2.0。不同的PLGA量对溶胀率有影响;各组肿胀率比较均显著降低。

数字6(一)图示NCH作为悬浮液加载到PLGA MPs中。随着PLGA量的增加，各组的包封效率显著增加。然而，50.0 mg-PLGA的溶胀率最低，包封率最高，PLGA用量的增加导致NCH向w的分配减少₂．事实上，如前所述，PLGA是PLA和PGA的共聚物。由于聚乳酸的化学结构，它是一种比聚乳酸更疏水的聚合物。PGA是一种高结晶聚合物[7］.因此，随着PLGA用量的增加，溶胀率降低，包封效率提高。结果表明，随着PLGA用量的增加，NCH的粒径和包封效率均有所提高，但溶胀率和粒径均有所降低。以PLGA添加量50.0 mg为最佳工艺条件。

3.2.2。内部水相中的影响（W₁体积)

在本工作中，本研究使用了不同体积的w₁，包括1、2、3和5 mL NSS，以确定对PLGA MPs的影响。增加w的体积₁不影响PLGA MPs的大小。溶液中聚合物含量高，凝固速度快，必要时用高速均质器搅拌时，会发生链缠结(表1）.NCH的封装效率受w₁因为NCH是亲水性药物的溶解度增加时瓦特₁体积增加。w的体积增加₁导致NCH捕集量减少。NCH封装效率在w时达到最高₁体积为1.0 mL。w的影响₁体积如图所示8．

3.2.3。有机相中加入丙酮的影响

丙酮是PLGA的挥发性有机共溶剂。在PLGA的有机溶液中加入适量的丙酮后，PLGA的溶解度增加[22］.数字9结果表明，丙酮的加入使PLGA MPs的粒径比无丙酮时减小。当丙酮加入到DCM中时，PLGA MPs的带电表面发生了变化。丙酮降低了界面张力，增加了聚合物链在有机相中运动的尺寸，导致PLGA MPs的尺寸减小。

随着丙酮添加量的增加，NCH在PLGA MPs中的包封效率降低。随着丙酮体积的增加，PLGA的溶解度增加。因此，NCH很容易扩散出PLGA MPs。丙酮由于其两亲性，增强了水相和有机相之间的亲和力[15］.提高了PLGA在有机相中的溶解度，其溶解度参数相似(PLGA、DCM、丙酮= 23.8、20.3、19.9 MPa)^1/2，分别）[23，24］.0.5 mL的丙酮体积对NCH/PLGA MPs没有影响，但使其体积比不含丙酮时变小，如图所示9．的refore, for this research, 0.5 mL of acetone was selected for further study.

3.2.4。PVA在水溶液中的浓度(w₂）

加入PVA的合适浓度的起着由瓦特形成PLGA的MPs关键作用₁/ o / w₂双重乳液。通常，PVA是已显示出可改善pH值的一致性和终身温度的能力，所以PVA用于PLGA国会议员的最高稳定剂的生物相容的聚合物。PVA的性能可以使用在医疗应用[促进合适的介体为PLGA国会议员的制造25］.PVA的作为稳定剂的浓度将影响PLGA MPS和NCH包封效率，其在图中所示的大小10．在1.0% w/v的PVA中，NCH在PLGA MPs中的包封率很低，PLGA MP尺寸大于4.51μ因此，PVA浓度的增加显著改善了NCH负荷和PLGA MP尺寸。最大的PLGA MP尺寸是在没有PVA的情况下观察到的。由于PVA是一种高分子量聚合物，PVA浓度的增加导致w的黏度和链缠结增加₂．PVA浓度为1.0% w/v时制备的PLGA MPs尺寸较小，而PVA制备的PLGA MPs体积为5.0% w/v时NCH负载较高。本研究的重点是制备高NCH包封的PLGA MPs。本研究选择PVA浓度为5.0% w/v，因为它可导致最高的NCH包封，PLGA MP大小小于红细胞大小(~10μ米)(26］.

3.2.5。外水相的影响(w₂体积)

在这个过程中，w₁/ o / w₂双乳剂由w₁/o单乳液分布在一个w₂．w₂体积比w大₁，它允许制备w₁/ o / w₂双重乳液。数字(11日)显示了四种不同体积的w₂．增大w的体积₂减少了PLGA MPs的尺寸。另一方面，NCH/PLGA MPs因此而增加，但本研究中使用的体积从20.0 mL开始，并不影响NCH的捕集。这可能是由于乳化液的粘度降低，在较大体积的w₂，产生更有效的剪切力，从而减小了PLGA MP的尺寸。通过对比两种样品的SEM照片，研究了这一参数的影响₂体积为15.0 mL，第二个体积为20.0 从SEM显微照片（图11 (b))，发现用15.0 mL的w₂没有光滑的表面形态。另一方面，用20.0 mL的w₂具有规则的圆形形状和狭窄的尺寸分布，导致NCH圈闭增加。PLGA MPs在PVA膜上的分布问题如图所示7，用去离子水冲洗PLGA MPs三次。因此，20.0毫升的w₂选择体积作为本研究的最佳条件。

3.2.6。搅拌速度对第一乳状液的影响

乳化液是两种或两种以上不可混溶液体的混合物。将高能量应用于该系统。在这项工作中，必要的能量通过使用均质器的高搅拌提供给系统，如表所示1．从图中可以看出12乳化液制备过程中第1个乳化液的搅拌速度变化对PLGA MPs的大小和NCH包封效率没有影响[27］.搅拌速度的极端变化对两者的影响都很小。由于PLGA溶液的链缠结作用，体系快速凝聚。

３．３．对PLGA MPs包封稳定性的影响

在水中，NCH通过水解结构中的酯键降解[3.，4］.由于NCH具有水解的潜力，本研究认为本研究中的PLGA MPs比不存在PLGA MPs具有更大的稳定性[28］.本研究是在两种不同温度下进行的演示，即4℃和37℃的PBS溶液(pH 7.4)。在这两种温度下，NCH的残留量都有所下降，但NCH/PLGA MPs单独保留的NCH更多。PLGA MPs可以保持NCH的稳定性，如图所示13．

在4℃和37℃时，NCH/PLGA MPs分别占剩余NCH的99.68%和97.90%。因此，PLGA MPs是胶体。一般来说，胶体的分散相相对于整体而言在热力学上是不稳定的[27］.温度的升高有引起PLGA MPs团聚的趋势。这种现象是NCH降解的原因。

３．４．在体外药物释放的概要文件

本研究的目的是将NCH包埋在聚合体系中控释，作为血管扩张剂的药物传递系统。该制剂对于神经外科医生预防颅内动脉瘤夹闭后脑血管痉挛具有重要意义。样品浸泡在pH 7.4的PBS中，并在37°C的水浴中以70转/分不断摇晃。而体外NCH/PLGA MPs的释放研究表明，NCH持续释放，NCH释放在前33天后趋于稳定。体外释放概况演示了双相位调制。第一阶段的特征是相对快速的初始发布，然后是第二个较慢的阶段。观察到,体外NCH/PLGA MPs的释放曲线停止在50% (1.5 mg)，这足以维持一种有效的药物[29］.因此，本研究证明了体外PLGA MPs以一定的速率释放NCH以延长药物浓度。另一方面，NCH体外在没有PLGA MPs的情况下释放表明NCH在1天内降解。NCH的半衰期很短[4，如图所示14；因此NCH被捕获在PLGA MPs中。由于PLGA MPs的生物相容性和生物降解性，它已被证明是控制NCH的极好的给药系统[30.］.在图15，研究了NCH/PLGA MPs在PBS溶液中释放前后的形态。在我们的实验中，从图中得到了结果(15日)示出的是NCH / PLGA国会议员解除处理之前设置有光滑表面球形的形状。数字15 (b)结果表明，在药物释放33天内，NCH/PLGA MPs不可能由于水解反应降解PLGA而出现破裂。

4.结论

研究了钨的最佳加工条件₁/ o / w₂双乳液法制备PLGA MPs的方法是在1.0 mL的NSS中加入3.0% v/v的NCH，该NCH溶液加入到由50.0 mg的PLGA在DCM (15.0 mL)和丙酮(0.5 mL)组成的有机相中。表面活性剂为30.0 mg/mL的Span 80，搅拌速度为8,000 rpm₁/ o单一的乳液。接下来是w₁/o将单乳液加入20ml的5.0% w/v的PVA溶液中，并进一步搅拌。系统在冰浴中保持热，形成NCH/PLGA MPs。NCH/PLGA MPs的平均大小约为5.20μm、 NCH在NCH/PLGA MPs中的包封率约为99%。从PLGA MPs中释放的NCH是恒定的。因此，这种药物输送系统将成为证明颅内血管痉挛治疗选择的一种选择。

的利益冲突

作者宣称，他们没有利益冲突。

致谢

作者感谢泰国曼谷Mahidol大学Ramathibodi医院医学院外科神经外科提供的盐酸尼卡地平。特别感谢泰国北曼谷蒙库特国王理工大学应用科学学院工业化学系的部分财政支持。5841103)。

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