文摘
使用比传统疗法治疗膳食的植物化学成分,而许多癌症现在是一个著名的医学的方法。容易和更少的有毒饮食植物化学物质出现在列表中的植物应该引入phytochemical-based治疗领域。芝麻素,天然的植物化学物质,可能是一种很有前途的乳腺癌chemopreventive代理的目标管理。在这项研究中,我们讨论了芝麻素的药理性质,确定其治疗机会用于乳腺癌和其他疾病的治疗。芝麻素可在药用植物,特别是胡麻属indicum,很容易由肝脏代谢。为了更好地理解antibreast癌症芝麻素的结果,我们假设一些公认的相关通路antibreast癌症机制:(1)调节雌激素受体(ER)α和ER -β)活动,(2)抑制编程death-ligand 1 (PD-L1)过度,生长因子受体抑制(3),(4)酪氨酸激酶通路。针对这些途径,芝麻素可以调节细胞增殖、细胞周期阻滞,细胞生长和生存能力,转移、血管生成、细胞凋亡,并在各种致癌基因失活在体外和动物模型。虽然实际的肿瘤固有的信号机制芝麻素在癌症治疗的目标仍然是未知的,本文总结了这种植物雌激素抑制NF -κB,统计、MAPK和实物支付/ AKT信号通路激活一些肿瘤抑制蛋白在许多乳腺癌模型。Cotreatment与γ-tocotrienol、常规药物和一些药物载体系统增加了芝麻素的抗癌潜力。此外,芝麻素表现出有前途的药物动力学特性较低毒性的尸体。总体而言,碎片的证据强调芝麻素可能是一个强有力的候选人来设计抗乳腺癌药物。像其他植物化学物质,芝麻素可以更好的治疗优势,由于有大量的分子途径的能力目标,直到临床尝试在医药市场标准药物不可用。
1。介绍
一些疾病,传染性非传染性的,全球已成为一种负担。癌症,特别是乳腺癌,是一种非传染性的公共卫生相关的疾病,被认为是2nd第二个最常见的癌症类型后肺(1]。根据文献综述,传统的治疗方法是手术、放疗、化疗药物、激素治疗、靶向治疗、免疫治疗(2]。但这些类型的疗法是非常具体的,都不是有效的对所有类型的乳腺癌。例如,化疗是唯一富有成果的和有效的治疗癌症对抗雌激素停止响应(3]。此外,一些乳腺癌的治疗策略造成严重的副作用,治疗后继续或出现几个月或已经结束了(4]。一些化疗药物对肿瘤细胞(5]。所以我们不应该局限于这些传统治疗乳腺癌的管理。natural-based植物化学物质的使用应优先考虑对传染性(6)和非传染性的疾病(7,8]。激素,即。,estrogen, plays a significant role in breast cancer development [9)通过刺激乳腺癌生长和促进正常和肿瘤乳腺上皮细胞(10]。植物化学物质可以调节雌激素受体和其他生长因子。在这方面,植物雌激素是强有力的候选人由于其结构相似性与雌激素受体(11,12]。据报道,植物雌激素促进乳腺癌细胞生长浓度较低,但在较高的浓度,他们通过控制可以抑制癌症进程的一些监管点通过ERα,呃,β(13],和HER2 [14)和芳香化酶控制(15]。
芝麻素是一种不溶于水的植物雌激素,分为木酚素,科学家最近受到了相当大的关注,可以用于治疗乳腺癌。胡麻属indicum芝麻素的主要来源,但其他30在一些具体属药用植物含有少量的芝麻素(16]。芝麻素是广泛用于治疗炎症性疾病(17),神经退行性疾病(18),肝脏疾病(19),糖尿病,眼睛问题20.)、心血管疾病(21),和肺部疾病22]。此外,芝麻素的抗癌活动已经在各种记录对众多的人类癌症在体外和动物模型23]。然而,芝麻素了乳腺癌的治疗优点是有限的。因此,我们旨在使芝麻素和乳腺癌的概述,这将打开一个新门在不久的将来。使用芝麻素在乳腺癌治疗的主要优势是它的可用性的性质,结构化学,形成nanocarrier提高生物利用度。此外,芝麻素具有承诺drug-likeness属性,协同活动,减少毒性,其代谢中间物。芝麻素的代谢产物也具有抗癌活性与乳腺癌[24,25]。芝麻素的饮食消费是归因于抗癌活动通过调节细胞死亡和生存能力通过调节细胞周期和增殖,apoptosis-related信号转导、血管生成和转移途径,缺氧的规定,和其他未知的调查机制在体外和体内模型系统。
本文总结了关于芝麻素的来源、结构、代谢,与抗癌机制、分子药理学和药物动力学预测未来。
2。芝麻素分布的概述
芝麻素是一种维管植物中的木酚素(26]。芝麻物种(胡麻属indicuml .)是这芝麻素的主要来源之一27],Gomazou,据报道,日本各种各样的芝麻,芝麻素包含大约15毫克/ 1转基因的种子干重(28]。石油从芝麻还含有芝麻素中提取可用于烹饪和化妆品制备(29日]。紧随其后的是种子,叶子有少量(2.6 g g−1干重)的芝麻素检测到超液相Chromatography-Fluorescence检测(UPLC-FLD) [28]。除了芝麻,芝麻素已被确认的茎和根的几个药用植物物种,包括风笛手属(30.),木兰可可,Bridelia婆罗,Phyllarthron comorense,花椒属植物tetraspermum,百部collinsae(31日- - - - - -36]。中国野生姜、泡桐、银杏也被报道含有芝麻素。芝麻素也发现作为一个内生寄生植物的次生代谢物五角巴勒斯坦。一些报道表列出了芝麻素的来源1。
2.1。化学
芝麻素在1890年首次分离芝麻。它属于benzodioxole家族。国际命名的木酚素(1 S, R, 3 4 S, R) 6 1, 4-bis(苯并[d] [1,3] dioxol-5-yl) tetrahydro-1 H, 3 h-furo[3上]fura,和芝麻素的化学分子式是C20.H18O6(46]。它包含26个重原子数,1共价键的单位数量,没有形式电荷(46]。芝麻素的分子量是354.35克/摩尔,但确切的质量是354.36 (26,47]。此化合物包含两个融合dihydrofuran两个苯环上取代和一群亚甲基二氧化碳(-O-CH2-O)在3和4对称连接到每个碳原子附近醚氧原子(48]。此外,这种植物雌激素不包含任何nonconjugated胺和羧酸团体。图1描绘了芝麻素的化学结构。
2.2。新陈代谢
芝麻素似乎是种特异的代谢。刘总结,芝麻素代谢其他物质在肠道或肝脏49]。芝麻素的主要代谢产物是enterodiol (ED)和enterolactone (EL),通过发酵产生与人类粪便微生物群和结肠微生物区系50]。芝麻素是由肝微粒体先后在肝脏代谢。羟化代谢产物的芝麻素被释放在肝脏的胆汁51),在肝脏细胞色素P450酶是一个重要的(52]。根据以前的报告,芝麻素转化成monocatechol代谢物(SC-1),它被代谢成葡糖苷酸SC-1 (SC-1-GlcUA)和甲基化代谢物的SC-1 (SC-1m) DP-glucuronosyltransferase和儿茶酚O-methyl转移酶,分别在肝脏53]。最近,淡比补充说,CYP2C9是芝麻素代谢的主要酶在人类肝脏(54]。最近,在微生物的情况,也就是说,Sinomonas种虫害。22日,酶SesA芝麻素转化为各自的中间(55]。
3所示。与Nanoformulation芝麻素,提高生物利用度
芝麻素是脂溶性或水溶性差木酚素(2.5μg / ml),大大限制了其溶解率和释放效率(56]。提高亲脂性的组件就像芝麻素的吸收和分布可以通过溶解油或各种各样的人们,即。self-nanoemulsifying药物输送系统(SNEDD)。王毅总结,SNEDDS self-emulsification后,液滴尺寸分散了芝麻素 纳米与肠道通透性增加,相对生物利用度和绝对生物利用度超过三倍和12.9倍,0.3%到4.4%,分别为(57]。Iwamoto等人指出,混合用姜黄油可以增加芝麻素的生物利用度58],芝麻芝麻提取姜黄油混合物的提取和姜黄油(MST)美联储Slc: ddY老鼠,发现血清芝麻素内容MST-treated组比对照组高出23倍(单独施用芝麻提取)。佐藤等人状态,固体分散(SD)方法增加芝麻素使用的增溶的作用α糖基化的甜菊糖甙(Stevia-G)载体化合物[56]。他们发现与Stevia-G sesamin-loaded SD(芝麻素/ Stevia-G-SD)(20毫克芝麻素)与190倍增加生物利用度高出30倍左右解散Sprague-Dawley老鼠比水晶芝麻素( g, 6 - 9周)。此外,Ebrahimi总结的一个实验性研究,制定包含芝麻油(芝麻素的重要来源)微乳液液滴的平均尺寸的降低样本的范围 - - - - - - 纳米多分散性指数(PDI)值小于0.5的59]。所以,芝麻素的形成过程具有良好的潜在口服药,增强其药理应用价值。
4所示。芝麻素的分子药理学乳房组织
芝麻素是一种植物雌激素,属于木酚素(60),与几个相关药理作用与乳腺癌通过调节一些受体,雌激素受体-α(ER -α)、受体-β(ER -β),G protein-mediated信号通路,生长因子受体,即。、HER2和表皮生长因子受体,受体酪氨酸激酶(RTK)。雌激素受体,α发挥了重要作用,过量乳腺癌[发生和发展61年,62年]。芝麻素竞争性结合雌激素受体的拮抗剂和显示抑制活动estrogen-mediated过量元素(之前)感应T47D-KBluc细胞在109-10年6米(63年]。有巨大的证据的说法,受体酪氨酸激酶(RTK):例如,HER2和表皮生长因子受体(64年],IGFIR [65年),肝细胞生长因子受体(HGFR) [66年)是肿瘤在乳房组织发起者。所以针对这些受体是乳腺癌治疗的新策略。Truan等人总结,芝麻素抑制HER2的表达和EGFR受体及其活动MCF-7癌症细胞系和无胸腺的老鼠67年]。发现在某些亚型的转移性乳腺癌,尤其是三阴性乳腺癌,蛋白质编程death-ligand 1 (PD-L1)表示高度,所以针对PD-L1in乳腺癌是一个潜在的补充疗法在癌症患者68年]。Kongtawelert等人总结,芝麻素(200μ米)抑制PD-L1表达式通过一种蛋白激酶,NF, JAK / STAT信号抑制231年MDA-MB乳腺癌细胞系(69年]。cox - 2酶介导CYP-19转录和芳香化酶生物合成的增加雌激素和过量引起的乳腺癌[70年]。然而,信息sesamin-COX-2-related乳腺癌治疗罕见,但芝麻素能降低cox - 2表达和诱导细胞凋亡的G1期逮捕针对pAkt-PI3K信号在肺癌71年]。然而,芝麻素之间的相互作用与血管内皮生长因子受体2 (VEGFR-2)和胰岛素样生长因子- 1 (IGF-1R)信号通路在乳腺癌细胞还没有建立。此外,一些芝麻素的代谢中间体的强相互作用与雌激素受体和调解的抗癌活性。例如,enterolignans,即。,enterolactone and enterodiol, impede human estrogen receptor (ER) signaling in hormone-dependent breast cancer. These two enterolignans modulate ER-α和ER -β在转录水平调节ER -α目标基因元素通过transactivation函数AF-1和AF-272年]。芝麻素在乳腺癌的分子药理学是总结在图2。
5。芝麻素的抗癌作用及其代谢物
5.1。在体外芝麻素的研究
芝麻素已被证明展览在体外抗癌活动对各种乳腺癌细胞系。Kongtawelert等人进行了antibreast癌症芝麻素的活动和报道,芝麻素(0 - 200μ米)抑制细胞增殖和抑制转移的失活oncosignaling通路P13K / AKT, NF -κB、ERK和JAK / STAT 321年MDA-MB细胞系(69年]。此外,这种植物化学的也逮捕了G1期和表达下调PDL-1, MMP-9, MMP-2导致抑制细胞迁移在同一剂量和细胞系。横田等人体现了芝麻素细胞增殖能力的乳腺癌细胞,发现芝麻素通过减少细胞周期蛋白D1基因表达抑制细胞增殖,介导细胞周期蛋白D1与伴随增加视网膜母细胞瘤蛋白脱去磷酸退化,导致生长抑制剂1 - 100μ米(73年]。此外,芝麻素(51.1μ米)抑制细胞增殖通过mitochondrial-mediated通路bcl - 2表达下调和细胞周期蛋白D1表达(74年]。然而,芝麻素(25 - 100μ米)停止通过抑制NF -癌症恶化κB STAT3物、ERK1/2 MAPK和PI3K / AKT激活肿瘤抑制蛋白通过下调p38和p53肿瘤坏死因子-α(TNF -α)[74年,75年]。芝麻素(98.57μ米)降低了细胞的生存能力和细胞毒性效应MCF-7乳腺癌[76年]。同样,芝麻素(50μ米)细胞生存能力下降通过激活伯灵顿的下划线机制与诱导细胞凋亡,细胞凋亡蛋白酶3,和肿瘤抑制蛋白p53, G1期细胞周期阻滞(77年]。Macrophage-induced proangiogenic活动被芝麻素抑制(50 - 100μ米)在乳腺癌细胞系通过底层机制抑制转录因子主要包括HIF-1α和NF -κB和ERK信号机制、物和PI3K和转移因素包括VEGF和MMP-9 231年MCF-7和MDA-MB癌细胞(78年]。另外,芝麻素(50μ米)可以减少通过增加细胞凋亡细胞生长和细胞生存能力通过链转移途径移植pS2和孕激素受体基因在乳腺癌细胞T-47D [63年]。
5.2。芝麻素的抗癌活性代谢物(Enterolactone和Enterodiol)
芝麻素是植物化合物,由肝脏代谢产生一些雌激素代谢中间物。这些代谢物与雌激素受体,但是他们的作用机理,雌激素或抗雌激素的,目前还不清楚。Enterolactone和enterodiol初始代谢物产生在一个小数量50]。刘等人总结这两个代谢物antibreast癌症活动,但enterolactone属性更强的抗癌活动较少的副作用比enterodiol [79年]。
Enterolactone (25 - 75μ米)被发现表达下调MMP-2 MMP-9矩阵酶表达与移植他们的抑制剂包括TIMP-1和TIMP-2。这些都是重要的抑制剂MMP-2 MMP-9,导致乳腺癌细胞迁移的规定在转移细胞株MDA-MB 23124]。此外,MDA-MB 231细胞生长抑制enterolactone被积累在S期细胞明显通过底层机制降低细胞周期蛋白的细胞周期调节蛋白A2,细胞周期蛋白B1,和细胞周期蛋白E1基因表达在不改变到,CDK6,细胞周期蛋白D1 G0 / G1期的规定(80年]。Enterolactone (10 ng / ml)也通过干扰TGF -介导的抗癌机制β全身的EMT通过阻断ERK / NF -κB /蜗牛、MAPK-p38和一群分化44 (CD44)移植上皮钙粘蛋白标记和阻塞在类似的细胞系81年]。像enterolactone enterodiol具有抗癌活性,调节细胞的迁移和增殖能力。Carreau等人发现enterodiol抑制MMP-2-9和调节MMP分泌过量乳腺癌细胞MCF-7 [72年]。然而,其他芝麻素的抗癌活性的代谢物仍是未知的。芝麻素活动的总结在表列出在乳腺癌2。
5.3。在活的有机体内和临床试验研究
芝麻素已广泛为几种疾病进行临床前和临床试验,即。,缺血性脑卒中83年)、抑郁(84年),帕金森病(85年),骨关节炎(86年),糖尿病性视网膜病变(20.),和急性肝损伤87年),但治疗芝麻素的活动在活的有机体内乳腺癌模型是有限的。芝麻素(1克/公斤,8周基底饮食)补充在无胸腺的老鼠相比,减少了约23%的肿瘤大小控制通过下调生长因子受体包括表皮生长因子受体和HER2和减少pMAPK表达式(67年]。此外,在女性Sprague-Dawley DMBA管理周的累积数量明显减少乳腺癌36%老鼠控制饮食。再次,芝麻素在血浆和肝脏脂肪酸,减少和肿瘤血清磷脂酰胆碱减少前列腺素E2芝麻素组(88年]。在一项随机,安慰剂对照,交叉研究吴et al .,与26个健康的绝经后妇女,他们发现芝麻素(50通用,五周)增加抗氧化状态(89年]。虽然有有限的信息在活的有机体内和临床试验由于缺乏研究,进行更多的研究可能揭示芝麻素的潜在的抗癌剂。
5.4。芝麻素的协同作用的活动在乳腺癌治疗
协同作用发生在两个或两个以上的物质组合起来构成一个更大量的工作效果比的和个人的影响75年]。信息的协同活动芝麻素在乳腺癌治疗不足。最初,阿克勒说道报道,芝麻素(10 - 120μ米)γ-tocotrienol协同抑制growth-mediated EGF-dependent减少ErbB3的磷酸化和ErbB4受体和促有丝分裂的信号,即。,suppressed intracellular and phosphorylated oncogene c-Raf, MAPK/ERK kinase, extracellular signal-regulated kinase 1/2, phosphoinositide-dependent kinase-1, phosphoinositide-3-kinase, protein kinase B, p-NF-κB JAK1木菠萝2,STAT1在乳腺肿瘤细胞的剂量依赖性的方式(91年]。此外,一年之后,他们发现抗的行为γ-tocotrienol加强芝麻素在肿瘤小鼠(+ SA)和过量和停止响应(MCF-7和MDA-MB 231)乳腺癌细胞系。这些协同活动是由调节细胞周期调控蛋白,即。,activating retinoblastoma protein (p-RB, decreasing), cyclin D1, and its associated enzymes CDK2, CDK4, CDK6, and E2 transcription level 1, and upregulating tumor suppressor proteins p27 and p16 mediates the arrest cell cycle at the G1 phase [92年]。因此,预防或治疗乳腺癌,协同增长的抑制效应γ-tocotrienol和芝麻素治疗可以利用作为一个可行的抗癌治疗的策略。
6。芝麻素的潜在毒性
植物木脂素类,包括芝麻素、芝麻、最频繁的木酚素总是有益健康(93年]。芝麻素具有许多药理的优点,可用于高脂血症,高血压,癌症治疗(75年]。然而,它几乎没有对正常细胞毒性(91年]。芝麻籽油可以降低血压,因此应该监控血糖水平在芝麻籽油(94年]。一些研究表明,芝麻素在某些人可能会引起过敏反应。芝麻油可以用作喷鼻剂,但它会导致鼻滴和堵塞。已经有低血压和糖尿病人服用过多的芝麻可能降低血糖和血压下降。芝麻也可能会干扰血糖水平在或手术后95年]。在微生物和动物,芝麻素(155μ米)专门抑制delta-5 desaturase减少多不饱和脂肪酸生物合成(96年]。芝麻素是熟悉积极影响β-还原酶(95年)和脂质代谢或脂肪酸oxidation-related酶(96年被调制的mRNA水平)。Yasuda等人总结,芝麻素显著抑制CYP2C9 CYP21A2, CYP23A4剂量依赖性的方式(52),导致药物中毒,药物之间的相互作用,以及其他负面影响。芝麻素也抑制了生育酚(97年和花生四烯酸代谢97年通过抑制CYP4F2。因此,在药理优势,重要的是要考虑在使用之前任何自然派生的植物化学物质的毒性作用。然而,更多的研究可以帮助减少毒性或确定芝麻素的有效安全的剂量治疗疾病。
7所示。药物动力学预测芝麻素
在当前药物发现工作中,小分子与通常寻找有吸引力的药代动力学特征。所以我们喜欢确定芝麻素的药物动力学性质。ADME /托克斯(吸收、分布、代谢、消除和毒性)的芝麻素是预测使用在线访问瑞士ADME [98年](drug-likeness属性),pkCSM(吸收、分布、排泄和毒性)(99年),和admet SAR (One hundred.(新陈代谢)在网上工具和表中列出3。
我们的预测结果表明,芝麻素是一个可以接受的范围内测试利平斯基,Ghose用,伊根,Veber,和Muegge规则有一个很好的生物利用度得分(0.55),表明芝麻素保持drug-likeness属性。吸收是药物发现的基本属性。我们的预测结果表明,芝麻素是高度溶于水(-4.223),高度被人体肠道吸收(97.81%)、高度渗透皮肤,Caco-2糖蛋白有限状态。分布是紧随其后的是吸收,药物开发的另一个主要描述符,这取决于化合物的溶解度。我们的在网上结果表明,芝麻素能穿透中枢神经系统(CNS)和血脑屏障(BBB)与一个贫穷的稳态分布(vds)的体积。人类细胞色素P450 (CYP)亚型参与药物在肝脏代谢,及其在体内抑制引起药物中毒。预测代谢的结果报道,芝麻素差CYP同种型基质和抑制代谢状态。排泄财产基于总肾清除率参数预测,芝麻素的总间隙(logCLtot) -0.126毫升/分钟/公斤。芝麻素的毒性预测基于眼腐蚀,肝毒性,艾姆斯毒性,hERG钾通道抑制。结果概述,芝麻素显示毒性只有在艾姆斯测试而不是眼睛腐蚀,hERG钾通道抑制和肝毒性t . pyriformis。22(磷酸腺苷的盒式磁带(ABC)抑制芳香化酶,雌激素受体针对这种蛋白质)是一个强大的任何类型的癌症治疗的机制。我们的分析表明,芝麻素是22的有效抑制剂,可以调节雌激素受体,但不抑制芳香化酶的酶。
总之,在我们的研究中,一些药物动力学资料(表芝麻素属性3)。芝麻素会促进计算化学的药物发现进程,即。,docking analysis, neural networking study, and pharmacophore-based virtual screening campaigns for the drug discovery community.
8。局限性和未来前景的芝麻素在乳腺癌生物学
传统的治疗方法用于乳腺癌治疗打断了很多因素。芝麻素具有广泛的药理特性,可以用于治疗实践。其中一些属性有助于芝麻素作为一种有效的抗癌剂。然而,药理优势,旁边是一个主要的限制预测的真正潜力芝麻素对乳腺癌治疗由于有限的研究。在交付之前这个植物化学的药箱为自然治疗的代理或药剂,它首先必须通过测试在体外,在活的有机体内和临床试验阶段I-IV)。还需要长期的研究发现药物相互作用,在活的有机体内药代动力学性质,准确的治疗剂量,可能的路线管理和建立方便nanoformulation芝麻素。
此外,芝麻素的结构与活性关系(SAR)应确定预测生物活性。收购更多信息协同活动的芝麻素结合其他植物化学物质和现有药物可以增加活动与扭转抗癌药物耐药模式通过修改现有药物。此外,可以分析芝麻素在计算化学研究中,即。,docking analysis, neural networking study, and pharmacophore-based virtual screening campaigns for the drug discovery community. Successful performance of all approaches will make sesamin an effective chemotherapeutic anticarcinogenic agent in treating various subtypes of breast cancer.
9。结论
与其他的植物物种美国indicum,油料作物的营养、药用和工业意义和助攻为主要植物来源获取大量的芝麻素。这植物化学的拥有一个至关重要的官能团,几个生物功能属性。突出显示的证据与芝麻素综述不足,但是我们提供了一个全面的概述与乳腺癌病理学在潜在的抗癌机制在体外和体内研究。PI3K / AKT的规定,JAK / STAT,和MAPK信号通路与芝麻素的tumor-inhibitory活动,由一些典型的雌激素受体,HER2和表皮生长因子受体。类似于芝麻素,芝麻素的代谢物在很多癌症细胞系具有抗癌活性。芝麻素的著名的抗癌机制调节转录因子,凋亡蛋白质、酶、受体、生长因子、细胞周期调节蛋白和酶和其他众多的目标(图3)。
此外,芝麻素被发现属性与其他植物化学物质,如相加或协同活动γ-tocotrienol,一种维生素e的小研究解决矛盾的芝麻素的影响。药物动力学参数表示,芝麻素满足所有常见的属性表明适合使用未来的药物开发治疗癌症患者和其他几种其他疾病。然而,在未来,需要进行更多的实验研究(在体外,在活的有机体内和临床研究)评估芝麻素对乳腺癌的疗效和安全性。因此,基于评审分析(图4),我们希望芝麻素在癌症生物学利用率可以创建一个开放的抗癌作用以及其他疾病有关乳腺癌的治疗使用潜在的植物化学物质。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
确认
作者感谢药房的支持部门,东西方大学达卡,孟加拉国。