三阴性乳腺癌的免疫治疗方法:最先进的和未来的观点

文摘

三阴乳腺癌(TNBC)的特点是缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR),和人类表皮生长因子受体2 (HER2)。它占-20%的乳腺癌和15%与咄咄逼人的进化和糟糕的结果与大多数复发和死亡发生在第一个5年。化疗仍然是最主要的治疗方法在缺乏有效的目标,但肿瘤免疫微环境的良好理解,几种目标的识别,肿瘤浸润淋巴细胞(尖)TNBC的作用使得发展前途的免疫治疗策略乳腺癌的这种独特的子集。最近,TNBC的免疫疗法被广泛研究和临床试验已经显示出不错的效果。在本文中,我们试图解释的原理和机制针对TNBC的免疫系统,报告最近的临床试验的结果,把免疫疗法作为一种新的标准治疗在TNBC除了正在进行的试验和未来的发展方向在未来十年。

1。概述

三阴乳腺癌(TNBC)是一个乳腺癌分子亚型的特点是缺乏表达雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR),和人类表皮生长因子受体2 (HER2) [1]。TNBC往往发生在年轻女性(< 40岁)和典型表现为积极的生物学包括高档浸润性导管癌和高增殖率(2]。它还提出了一种特定模式的转移与较高的内脏和大脑转移,和糟糕的结果与早期复发和生存(短2]。

在分子水平上,不同的内在TNBC的亚型区分使用基因表达特征[3]。基因表达分析TNBCs已经确定6个分子亚型包括两个官腔亚型(b11和b12),间充质(M),间充质干细胞(实验室),免疫调节(IM)和一个腔的雄激素受体(政治)4,5]。这个基因组分析允许进行一些研究针对开发更多个性化治疗TNBC患者。

在治疗上,几十年来,细胞毒性化疗是主要的治疗缺乏可操作的目标较短生存(6]。最近,它已经表明,免疫系统在肿瘤的发生和发展有着重要的作用乳腺癌和破坏癌细胞的7]。TNBC的遗传和表观遗传改变导致肿瘤相关抗原,使免疫系统识别肿瘤细胞和正常细胞。免疫系统模块的开发和进展癌症细胞通过tumor-directed涉及主要是T淋巴细胞的免疫反应。

主动免疫疗法使用免疫抑制剂检查站(艾多酷)行为通过增强免疫系统的活动通过破坏负免疫监管机构加强免疫应答[8]。因此,不同的艾多酷第一次探索癌症视为高免疫原性,如黑色素瘤、肺癌和肾癌。艾多酷展示了令人印象深刻的成果,让他们新标准的保健治疗早期和晚期的癌症包括支气管癌、黑色素瘤和移行细胞癌。这些令人印象深刻的结果导致乳腺癌研究艾多酷的作用尤其是TNBC亚型。

2。TNBC的免疫原性

与黑色素瘤、肺癌和肾癌,乳腺癌长期被视为nonimmunogenic癌症几十年T细胞浸润较低。然而,与其他的乳腺癌亚型,TNBC的特征是肿瘤免疫渗透和高程度的基质和肿瘤浸润淋巴细胞(尖)9]。多项研究表明,高尖与更好的预后和相关应对治疗乳腺癌尤其是TNBC [10,11]。

此外,进一步的研究表明激活抑制性免疫检查点(CTLA-4和PD-1 / PD-L1轴)与高PD-L1 TNBCs表达式与腔的亚型相比。PD-1绑定到其配体的抑制作用(PD-L1)抑制癌细胞的免疫反应。因此,upregulation PD-L1表达的肿瘤细胞允许一个逃税的肿瘤细胞免疫系统检测,后来导致肿瘤恶化[12]。

PD-L1表达抑制不同的免疫细胞在肿瘤微环境包括T细胞、B细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞和巨噬细胞,这表明PD-1表达式是限制免疫的机制,提供了通过先天和适应性免疫系统。PD-1有重要作用的负调节T细胞活动通过阻断T细胞和调节免疫反应13]。

此外,TNBC的特点是高突变负担提供基因组不稳定性和随后导致更高的生产neoantigens使TNBC的免疫原性比其他乳腺癌亚型。

几个因素介入抗肿瘤免疫反应。1型巨噬细胞,细胞毒性cd8 + T淋巴细胞和B细胞瘤内抗肿瘤微环境中发挥着至关重要的作用。此外,FOXP3⁺CD4⁺调节性T细胞亚群)是免疫耐受的介质,因此,他们与贫穷相关的结果(13]。表达的PD-L1被报道TNBC的20%到30%左右,与积极的特征包括更高的品位和高增殖率。PD-1与配位体PD-L1互动,这种互动在T细胞是一个主要的肿瘤免疫逃避机制,导致抗肿瘤免疫的抑制施加负调节T细胞,细胞溶解的活动和细胞因子的生产。随后,这些目标的封锁导致增加抗肿瘤免疫反应的封锁immune-regulating蛋白表达下调免疫系统(14]。

CTLA4也有一个重要的作用在调节免疫反应早在T细胞活化的过程。因此,其抑制单克隆抗体阻断T细胞和受体之间的相互作用通过CD28细胞表面。这种封锁增加CD8的比率⁺T细胞Foxp3⁺T调节细胞,促进CD8的抗肿瘤活性⁺T细胞,和块T调节细胞的抑制作用13,14]。

放在一起,这些结果表明,免疫疗法是一种很有前途的TNBC的形态,和使用anti-PD-1 / PD-L1 TNBC的治疗必须引起足够重视。

3所示。临床试验与免疫抑制剂检查站TNBC(表1)

3.1。PD-1抑制剂

3.1.1。Pembrolizumab

Pembrolizumab PD-1抑制剂,被评价为单一疗法在PD-L1-positive大量转移性TNBC患者预处理[15]。在这个阶段1 b的试验中,47%的患者接受了治疗超过3行和21.9%收到5或更多的治疗。结果显示客观反应率(ORR)的18.5%,部分反应患者的14.8%,完全缓解(CR)在3.7%的情况下,25.9%有一个稳定的疾病(SD)。总生存期(OS)利率为2年(22%15]。它可以解释为维护疾病控制好反应治疗。

另一个单臂multicohort II期研究(主题- 086)调查了pembrolizumab在单一治疗转移性TNBC预处理的作用[16]。组包括170 TNBC患者接受一个或多个系统性治疗。端点是评估疗效和安全的独立pembrolizumab PD-L1表达式。主要终点是奥尔和PD-L1-positive人口总量和安全。百分之六十的患者有PD-L1-positive肿瘤。平均随访11.9个月后,奥尔疾病控制率为8%和5%。由PD-L1反应率没有影响。PFS中值为2.0个月,估计6个月PFS率为12% (16]。B组相同的研究包括52名患者和调查的安全性和有效性pembrolizumab TNBC患者之前没有系统性治疗肿瘤PD-L1-positive肿瘤定义为一个IHC-based综合得分。或者是23%平均随访7个月后,和PFS中值为2.1个月(95% CI 2.0 - -3.9);估计6个月PFS率为29%,平均响应时间是8.4个月(17]。改进的反应B组可能的结果的使用pembrolizumab作为一线治疗,只PD-L1的选择⁺肿瘤作为纳入标准。

一磅/ II期临床试验评估的结合与eribulin pembrolizumab甲磺酸转移性疾病,患者治疗前至少2行化疗(18]。

调查结果显示25.6%的奥尔在82年的评估患者和30.5%的临床受益率。反应是不管PD-L1表达式(25.7%和25.0% PD-L1-positive和PD-L1-negative军团,分别)(18]。结合也导致改善PFS和操作系统独立于PD-L1地位,安全性是与单一疗法。进一步探索这种组合是必要的。

主题- 119是一项III期研究,评估pembrolizumab每调查员与单药化疗的选择(卡培他滨、eribulin吉西他滨或vinorelbine)在662年转移TNBC患者化疗的进展1日行或多行。这项研究并没有达到其预定的高级操作系统比常规化疗的主要终点。审判并没有显示出任何新的安全问题(19]。

另一个全球III期试验(主题- 355,NCT02819518)评估的结合pembrolizumab化疗与安慰剂与化疗以前未经治疗的患者,局部复发,操作TNBC。Pembrolizumab +化疗显著改善PFS与单独化疗时 这是其中一个主要目标。尽管有统计上显著的边界组合的患者受益 肿瘤并不是在ITT公司没有执行,遇到了和正式测试pembrolizumab治疗疗效与PD-L1浓缩更高。OS随访是持续的,没有新的安全隐患报告(20.]。

TNBC的有前景的结果在转移阶段提供足够的证据进行研究与pembrolizumab在早期阶段。其中,我是间谍2二期多中心试验评估的pembrolizumab标准基于紫杉醇新辅助化疗之后,阿霉素和环磷酰胺。本研究表明,组合(19)是可能导致显著提高pCR TNBC(60%比20%)(21]。

最近,主题- 522 III期研究评估的pembrolizumab [19)新辅助化疗阶段活动花絮希望TNBC [22]。病人被随机分为2:1 pembrolizumab或安慰剂。双臂被给予4周期的紫杉醇+卡铂然后4周期的阿霉素或盐酸表柔比星+环磷酰胺。在辅助治疗手术后,患者接受pembrolizumab或安慰剂9周期直到复发或不可接受的毒性。主要终点是病理完全缓解率(pCR)和风平浪静生存(EFS)。

平均随访15.5个月后,添加pembrolizumab显著提高pCR相比单独化疗:64.8%比51.2% ( )。pembrolizumab与安慰剂,PD-L1 pCR是68.9%比54.9%⁺人口和45.3%比30.3% PD-L1人群。此外,pembrolizumab EFS的手臂也显示良好的趋势( (95% CI 0.43 - -0.93))。关于安全,三年级或更高的治疗相关的副反应率78.0% pembrolizumab +化疗组73%,安慰剂+化疗组(分别为死亡发生率,0.4%比0.3%)(22]。

另一个正在进行的三期临床试验(SWOG-S1418 BR006;NCT02954874)是评估pembrolizumab作为辅助治疗的疗效和安全性对TNBC≥1厘米侵袭性癌症或积极的淋巴结(ypN残留⁺新辅助化疗后)。

3.1.2。Nivolumab

Nivolumab评估在几个I和II期试验TNBC患者。主音试验是一种自适应二期随机noncomparative试验,评估nivolumab诱导治疗后转移TNBC患者包括辐射、低剂量阿霉素,节拍器的环磷酰胺、顺铂(23]。客观缓解率(ORR)每RECIST v1.1 nivolumab整个队列iRECIST 22%和24%,其中包括1 (2%)CR和11(22%)公关。此外,稳定的疾病(SD)实现持续超过24周1例(2%)病人,导致临床受益率(26% )。平均响应时间是9个月(95%可信区间(CI) 5.5 na)。初步分析表明,反应率会高与阿霉素或顺铂诱导治疗后患者白细胞浸润和CD8 T细胞计数反应者更好地治疗(23]。

另一个正在进行的第二阶段研究是评估卡铂有或没有转移TNBC nivolumab (NCT03414684)。

3.2。PD-L1抑制剂

3.2.1之上。Atezolizumab

Atezolizumab单克隆抗体,结合选择性PD-L1免疫细胞或肿瘤细胞,以防止与PD-1受体相互作用或B7-1。第一阶段研究单atezolizumab包括116例转移性TNBC无论之前治疗或PD-L1状态(24]。主要的端点的安全性和耐受性。奥尔是总人口的10%和24%,那些接受atezolizumab作为一线治疗。有趣的是,响应时间的中位数是21个月(范围,3≥38)。值得注意的是,肝转移、LDH水平,肿瘤负荷和性能状态与较差的预后相关。治疗相关的不良事件大多是成绩1 - 2(79%的病例)最常见的是发烧、疲劳、恶心、腹泻、瘙痒(24]。

重要的三期IMpassion130试验的结果。这项研究包括902名首次治疗转移性TNBC患者被随机分配接受nab-paclitaxel单独或结合atezolizumab。结合疾病进展或死亡的风险降低了20%,所有患者和38%组表达PD-L1占所有患者的41% (25]。

后中值略高于1年的随访中,中位无进展生存(PFS)与组合是7.2个月与5.5个月的安慰剂加nab-paclitaxel意向处理分析(风险比(人力资源)或发展 ; )。PD-L1-positive肿瘤患者获得了组合有一个发展和死亡的风险降低38%相比nab-paclitaxel独自一人( ;7.5和5.0个月; )。

intent-to-treat集团起初临时分析,操作系统中位数为21.3个月和17.6个月组合而安慰剂加nab-paclitaxel ( ; )。那些PD-L1-positive肿瘤,中位总生存期是25.0个月与15.5个月相比,分别。的安全atezolizumab + nab-paclitaxel符合已知的毒性作用每个代理(25]。

这些结果后,美国食品和药物管理局(FDA)批准加速批准atezolizumab 2019年3月,和atezolizumab结合nab-paclitaxel成为新的子集的前期标准治疗不可切除的患者局部晚期或转移性PD-L1-positive TNBC。

另一个三期临床试验是评价atezolizumab结合紫杉醇与紫杉醇与安慰剂相比以前未经治疗的患者不实用的局部晚期或转移性TNBC (NCT03125902)[26]。新辅助设置,III期随机研究正在调查的有效性和安全性atezolizumab结合新辅助化疗蒽环霉素/ nab-paclitaxel-based与安慰剂比较和化疗(NCT03197935)[27]。另一个三期新辅助试验是研究atezolizumab的功效在局部晚期TNBC患者接受治疗nab-paclitaxel和卡铂。添加atezolizumab新辅助化疗没有改善早期病理完全缓解率、高危三阴性乳腺癌。在这个实验中,PD-L1表达与病理完全缓解(28]。

3.2.2。Avelumab

Avelumab是另一个PD-L1抑制剂在临床的发展。Ib实体瘤篮子阶段试验(标枪;NCT01772004),avelumab用于治疗扩大群体组成的168转移性乳腺癌患者,与肿瘤没有PD-L1状态和乳腺癌亚型(29日]。TNBC亚型占患者的34.5%。大约50%的TNBC患者≤1之前方案转移性疾病。TNBC的奥尔组为8.6% (95% CI 2.9 -19);58的5个病人有一个公关,和13个有稳定的疾病(22.4%)29日]。

Avelumab也正在评估在辅助设置一个勇敢的试验(NCT02926196)。这是III期随机试验评估辅助治疗335年avelumab TNBC患者完成明确的治疗疗法(30.]。

3.2.3。Durvalumab

在转移性TNBC durvalumab正在评估结合守夜(自体肿瘤细胞免疫治疗;NCT02725489)[31日),结合紫杉醇(NCT02628132)[32),olaparib (NCT02484404)[33),tremelimumab (NCT02527434)[34),epacadostat抑制剂吲哚胺2,3-dioxygenase (NCT02318277)[35]。

这也是测试结合早期TNBC的其他代理。

添加durvalumab蒽环霉素/ taxane-based化疗显示出令人鼓舞的结果作为新辅助治疗早期TNBC的随机二期GeparNuevo研究[36]。的主要终点是pCR率53.4% durvalumab手臂与单独化疗(对照组)为44.2%,而最好的响应率观察当durvalumab给出一个窗口前2周化疗,首先启动免疫系统。

另一个阶段I / II新辅助研究(NCT02489448)每周nab-paclitaxel紧随其后dose-dense阿霉素和环磷酰胺与并发durvalumab阶段》TNBC显示添加durvalumab似乎是安全的和pCR率高于单独使用化疗(期望是什么37]。

4所示。未来的视角

4.1。结合免疫抑制剂与PARP抑制剂检查站

到目前为止,很少有临床试验探索了免疫调节PARPi的潜力。然而,最近的数据显示功能的存在DNA损伤反应和抗癌免疫力之间的联系(38]。这个链接可以解释为基因组不稳定性的影响和肿瘤突变的生产负担肿瘤neoantigens以及免疫原性DNA损伤引起的细胞死亡。

此外,“天生的胞质免疫的激活信号通路在DNA损伤反应。后者方面明显显示了最近的两项研究已经证明某些DNA修复缺陷的能力,在肿瘤,刺激抗肿瘤免疫反应的激活注册会计师/刺痛(循环)通路和GMP-AMP合酶/干扰素刺激基因(39,40]。

进行了试验探索真正的联合治疗的有效性。

TOPACIO /主题- 162是一种非盲、单臂2期临床试验包括55晚期TNBC患者无论BRCA突变状态或表达式的程序性死亡配体1 (PD-L1)收到niraparib pembrolizumab;或者是疾病控制率为49%和21%。在15个患者肿瘤BRCA突变,或者是47%和疾病控制率为80% (41]。

许多其他的试验评估免疫抑制剂检查站和PARP抑制剂的结合。

随机二期研究探索的功效olaparib或olaparib结合durvalumab platinum-treated mTNBCNCT03167619(42]。

另一个阶段I / II是评估durvalumab结合olaparib和/或cediranibNCT02484404(33]。

另一个反PD-L1 Avelumab正在评估与talazoparib II期临床试验NCT03330405(43]。

此外,与rucaparib atezolizumab也正在探索阶段我研究NCT03101280(44与olaparib)和第二阶段试验NCT02849496(45]。

4.2。结合免疫抑制剂与CDK4/6抑制剂检查站

CDK4/6抑制剂已被证明能够诱导抗肿瘤免疫反应的不同的机制,包括增加的肿瘤细胞的抗原,除了刺激效应T淋巴细胞的激活和减少免疫抑制Treg细胞的增殖46,47]。

CDK4/6抑制剂的结合与免疫抑制剂检查站,针对PD-1 CTLA-4,展示了有前景的结果在临床前试验诱导完整的和持久的回归(> 1年)小鼠模型的建立异种移植人类TNBC的(48]。

基本原理的功效CDK4/6抑制剂和免疫疗法是基于不同的小鼠模型。初步良好Ib期临床试验研究结果与pembrolizumab abemaciclib her2阴性雌激素受体阳性MBCs显示奥尔16周,14.3%的中期分析疾病控制速度的75% (49]。随机临床研究调查的结合CDK4/6抑制剂和免疫治疗三阴子群需要阐明这种策略在这组患者的有效性。

4.3。收养T细胞疗法

汽车T细胞基因工程配备了肿瘤特异性T细胞嵌合抗原受体。Antibody-derived嵌合抗原受体(汽车)T细胞疗法已经证明非常有前景的结果在实体肿瘤血液恶性肿瘤以更少的成功。一些研究表明,汽车T细胞靶向肿瘤MUC1糖蛋白可能减少TNBC的增长50]。单克隆抗体,TAB004,特别是认识到异常糖基化的肿瘤的MUC1在所有的乳腺癌亚型包括95%的TNBC的同时,仍能保留正常组织中MUC1的识别。MUC28z汽车展示了大量有针对性的细胞毒性T细胞对人类TNBC细胞。因此,MUC28z汽车T细胞有很高的治疗潜力对tMUC1-positive TNBC肿瘤以最小的损伤正常乳腺上皮细胞(50]。

此外,令人鼓舞的结果被认为与TGF -β细胞因子,抑制溶细胞的能力,生产,汽车对TNBC T细胞扩散在体外。这些免疫抑制效应可以中和TGF -β受体激酶抑制。因此,这些发现鼓励ROR1的评价⁺汽车T细胞对TNBC结合TGF -β抑制剂(51]。

最近,mesothelin,细胞表面糖蛋白通常存在于间皮的细胞,被确认为一个潜在的免疫治疗目标(52]。这种糖蛋白已经展示了令人鼓舞的结果在间皮瘤和卵巢癌。在包括99名原发性乳腺癌的一项研究中,人们已经发现,67%的TNBC患者表示mesothelin至少5%的肿瘤细胞,19%的表达mesothelin TNBC患者肿瘤细胞的50%以上。相比之下,在腔的或很少表达her2阳性乳腺癌[52,53]。这些发现表明,mesothelin可以是一个有前途的收养TNBC的T细胞疗法的目标,但仍需要更先进的研究来验证。

另一个分子在TNBC正在调查中,这是一个细胞间粘附molecule-1 (ICAM-1)。人们已经发现,这种分子是调节TNBC,然后可能是一个有前途的未来目标通过评估ICAM-1-specific汽车患者T细胞的活性ICAM-1-positive TNBC [54]。

4.4。疫苗

大进步的免疫疗法TNBC领导对TNBC推动关于基因疫苗的研究在体外。已经证明TNBC TNBC Runx2的提供了一个高水平的表达比较其他乳腺癌亚型。

一个Runx2慢病毒转染系统被成功改造,Runx2转导到树突细胞,同时保持稳定的表达。持续和稳定转染的细胞毒性T细胞诱导组有更高和更具体的对TNBC抗肿瘤功效,相比其他细胞系。与这些结果,Runx2 TNBC是一个有吸引力的目标,开发Runx2-DC疫苗可能诱发TNBC具体和有效的活动在体外(55]。

Cancer-testis抗原(cta)是一个异质群体的肿瘤相关抗原(taa)特性,可以非常有吸引力的目标免疫治疗药物(56]。TNBC表达一些特定的商品交易顾问基金如法师集团SP17, NY-ESO-1。

NY-ESO-1表达式被确认为一个独立的好TNBC的预后因素,及其表达与体液免疫反应和高尖(57]。因此,识别肿瘤表达NY-ESO-1可以让患者的选择更高潜在的疫苗接种反应治疗。

SP17是一种蛋白质表达在乳腺癌比TNBC更重要。HLA类I-restricted SP17-specific,较高的细胞毒性T淋巴细胞相关活动对乳腺癌细胞。因此,SP17可能是有趣的在乳腺癌疫苗的开发。

5。结论

免疫治疗已经显示出高功效TNBC特别是在IMpassion130试验的结果改变了至少一个子集的标准治疗患者转移PD-L1-positive TNBC。新策略的组合免疫检查点封锁与常规治疗包括化疗、放疗、靶向治疗也有前途,这还需要进一步的研究来确定新的生物标志物来选择更好的反应这些治疗方法。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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