高剂量托瑞米芬作为有力的竞争者治疗激素受体阳性转移性乳腺癌患者继发抗芳香酶抑制剂

摘要

目前没有任何对绝经后激素受体阳性的晚期或转移性乳腺癌建立二线和后来的一线疗法。我们检查了高剂量托瑞米芬的功效（HD-TOR）该患者组和是否芳香酶抑制剂（AI）电阻影响HD-TOR治疗结果。This retrospective analysis investigated the outcomes of 19 women with postmenopausal hormone-sensitive recurrent or metastatic breast cancer who received HD-TOR, defined as 120 mg daily from 2012 to 2016. The median follow-up duration was 9.67 months. The overall response rate (ORR) and clinical benefit rate (CBR) were compared between various clinical subgroups, including patients exhibiting primary or secondary AI resistance as defined by the timing of recurrence or progression. Time to treatment failure (TTF) was estimated by the Kaplan–Meier method and compared between subgroups by the log-rank test. The overall ORR was 21.1%, and the CBR was 31.6%. CBR was significantly higher for patients without liver metastasis (50% vs. 0%, )。九例表现出初级和八个例继发AI电阻。既ORR和CBR患者次级AI电阻较高（25％对0％， ;38％对11％， )。中位TTF是整个AI-耐药组6.2个月（ ）并且是在次级电阻亚组长于主电阻组（8.40对比4.87个月;对数秩： )。高剂量TOR对绝经后继发性AIs耐药的乳腺癌、未接受AI治疗的乳腺癌和未发生肝转移的乳腺癌最为有效。AI耐药的具体机制和反应性病例的临床特征需要进一步明确，以确定HD-TOR的最佳候选方案。

1.介绍

芳香酶抑制剂（AIS）长期以来一直主一线治疗内分泌用于绝经后妇女激素受体阳性转移性或局部晚期乳腺癌[1，2]。然而，最近一些前瞻性研究已经报道了CDK的组合4/6抑制剂和AIS具有较好的疗效单独作为一线内分泌治疗相比认可[3-五]。这种变化在一线内分泌治疗也影响了后续治疗的选择。事实上，临床医生现在有第二和后来线内分泌治疗几种选择，如氟维司群（选择性雌激素受体下调剂：SERD），认可机构不作为一线治疗，并与认可CDK 4/6抑制剂或组合雷帕霉素的机械靶标（mTOR）抑制剂[6-8]。然而，对于激素受体阳性的绝经后转移性乳腺癌患者，目前还没有确定的第二和后期内分泌疗法。此外，这些新的内分泌和靶向治疗的成本效益仍有争议，因为它们相对较高的成本和缺乏明确的证据，优越的疗效[9，10]。此外，这些方案有许多副作用。因此，内分泌疗法具有同等功效以较低的成本是理想的。

高剂量治疗托瑞米芬（HD-TOR）受到关注作为有效和成本相对较低的内分泌治疗转移性乳腺癌。托瑞米芬是单独用作辅助内分泌疗法来治疗激素受体阳性的乳腺癌在日本选择性雌激素受体调节剂（SERM）。The standard dose is 40 mg/day orally, and a higher dose (120 mg/day orally) is used to treat metastatic breast cancer that is unresponsive to other endocrine therapies. Although the precise mechanism underlying the anticancer efficacy of HD-TOR in cases with prior endocrine therapy failure is not yet clear, a recent report suggested the dose-dependent inhibition of the MAPK/ERK signaling pathway in addition to hormone receptor blockade [11]。几项临床研究发现，作为“激素轮换疗法”的一部分，HD-TOR对转移性乳腺癌有效[12-16]。然而，仍然有没有因素，以确定的情况下更有可能表现出的反应到HD-TOR。

本研究的目的之一是研究HD-TOR的针对绝经后激素敏感逐行或复发性乳腺癌的效力。此外，我们检查是否AI阻力影响HD-TOR功效，因为认可仍然是最常用的一线治疗药物。

2。材料和方法

回顾性分析绝经后激素敏感复发或转移性乳腺癌患者接受HD-TOR (120 mg/d)治疗的结果。我们回顾了年龄、激素受体、人类表皮生长因子受体2 (HER2)在最新活检中的表达情况、HD-TOR治疗开始时的转移部位、HD-TOR治疗前的治疗方法以及HD-TOR的抗肿瘤作用。根据RECIST 1.1判断其抗肿瘤作用。通过Fisher确切试验，计算并比较以HER2状态、内分泌治疗史、转移器官、AI耐药存在情况和AI耐药类型(原发性或继发性)为标准的临床亚组间的总应答率(ORR)和临床获益率(CBR)。

在以下定义的基础上，我们将人工智能抵抗分为主要的或次要的。原发性耐药被定义为开始AIs辅助内分泌治疗后2年内复发或转移性乳腺癌AI治疗开始后6个月内进展。继发性耐药被定义为在开始AIs辅助内分泌治疗后2年后复发，从AI辅助内分泌治疗结束后12个月或转移性乳腺癌AI治疗开始后6个月后进展(图)1）6]。治疗失败时间（TTF）中的溶液采用Kaplan-Meier法计算和临床亚组通过对数秩检验进行比较。采用Stata / IC 15.0版的Windows（StataCorp LLC，学院站，TX）的所有数据进行分析。

3.结果

总之，连续21例（19名妇女和2名男子）接受HD-TOR对激素敏感复发或转移性乳腺癌患者在我们的机构从2012年9月2016年8月（表1)。对于包含在我们的分析中有19名妇女中位随访时间为9.67个月，中位年龄为70岁（范围：50-91岁）。四个HER-2阳性的患者均未接受HD-TOR具有抗HER-2的药物。证明初级​​AI电阻9例（47.4％），8例（42.1％）表现出次级电阻，和两个病人（10.5％）无事先AI治疗。7例患者肝转移（36.8％），12例有肺转移（63.2％），11例有骨转移（57.9％）。7名患者肝转移也有肺转移（5/7，71.4％），骨转移（5/7，71.4％），及软组织转移（5/7，71.4％）。一名患者获得完全缓解（CR），三个病人达到部分缓解（PR），两个实现长期稳定的疾病（SD），和12具有进行性疾病（PD）。先前的研究报告说，HD-TOR治疗性良好，没有严重不良反应的耐受性，虽然43名患者经历了恶心，乏力，潮热，盗汗，这被认为是内分泌相关症状[14]。在这项研究中，以及以往的研究中，没有患者停产HD-TOR由于无法忍受的副作用，如血栓形成，并没有病人减少或停止HD-TOR的管理。

ORR为21.1％，且CBR为31.6％（表2)。未接受人工智能治疗的患者的ORR和CBR显著高于未接受人工智能治疗的患者(ORR: 100% vs. 12%， ;CBR: 100%对24%， )。的CBR也是在患者无肝转移亚组显著更高（50％对0％， )。在ORR和CBR往往是在高谁曾出现继发性认可机构（ORR患者：25％和0％， ;CBR: 38%对11%， )。

的17例AI电阻由九例原发性和八个例次级电阻。初级电阻亚组先前化学疗法的较高频率和肺转移的比二次电阻子组较低的频率（化疗：78％对13％;肺转移：44％对100％）。有在初级和次级电阻AI亚组之间的其他因素（无显著差异表3)。数字2示出了用于初级和次级电阻AI亚组TTF Kaplan-Meier曲线。对于整个AI电阻组的中位TTF为6.2个月。次级电阻子组的中位数TTF是比主电阻组（8.40对比4.87个月的长;对数秩： )。

4.讨论

在这种情况下系列，HD-TOR是有效的激素阳性转移性乳腺癌，特别是在以认可次级电阻的情况。耐认可被定义为初级（从头)或根据复发或进展的时间而继发性(获得性)[6]。由于大多数获得性内分泌治疗耐药乳腺癌病例都是ER表达，ER表达的缺失很可能不是主要的耐药机制[17]。因此，阻断其他肿瘤生存通路如PI3K/Akt/mTOR或Ras/MAPK可能是克服AIs继发性耐药的必要条件。

mTOR抑制剂everolimus可能是抗AIs乳腺癌的替代疗法。一项随机II期PrE0102试验报告，与单独使用fulvestrant相比，everolimus和fulvestrant联合使用可使无进展生存期(PFS)增加一倍(10.3个月vs. 5.1个月)[18]。这表明，以认可获得性抗性是关系到PI3K / AKT / mTOR信号通路，细胞周期的主要调节剂[19，20]，和一个或SERD SERM加靶向治疗抑制的PI3K / Akt / mTOR途径可以具有用于乳腺癌到认可次级电阻优良功效。

另外，MAPK信号可能有助于AI抵抗。除了雌激素的竞争性拮抗作用外，HD-TOR还被认为可以通过剂量依赖性抑制胰岛素样生长因子1 (IGF-1)/MAPK/ERK信号通路来抑制肿瘤生长[21]。认可已知增加血清IGF-1，从而激活MAPK / ERK信号传导途径和诱导次级电阻。这也许可以解释为什么HD-TOR导致患者对人工智能辅助性更高的ORR和CBR值。因为HD-TOR是比生长信号传导途径的抑制剂其他内分泌疗法（表不太昂贵的4)， HD-TOR是对AIs有继发性耐药的乳腺癌患者的合适人选。

临床研究还发现，HD-TOR是有效的转移性乳腺癌患者的治疗AI复发。80例AI治疗史的回顾性试验报告的分别为15.0％和45.0％，ORR和CBR值，使用HD-TOR [12]，而91例与非甾体AI失败的随机对照试验发现HD-TOR治疗比依西美坦治疗（7.3对比3.7个月足够长的中位PFS; log-rank检验： ）[14]。然而，这两项研究都没有区分AI抵抗的类型(初级或次级)。目前的结果表明，HD-TOR对AIs继发性耐药的患者更有效。

该CBR在目前的研究中（31.6％）发现是比较低的与以前的研究相比，但一些这些研究发现CBR和肝转移率（表呈负相关五）12-16]。因此，低CBR可能是由于肝转移的频率比以前的研究更高。HD-TOR在肝转移患者中疗效较低的原因尚不清楚，也没有证据表明内分泌治疗在乳腺癌肝转移患者中效果较差。然而，在目前的研究中，有肝转移的患者比无肝转移的患者有更大的肿瘤负担，包括在肺、骨和软组织中有更多的肿瘤位置。在肿瘤负荷大的情况下，化疗优于内分泌治疗[22]。因此，对于肝转移或肿瘤负荷大的患者，应考虑从激素替代治疗转向化疗。

这项研究有几个局限性。首先，研究人群太小，无法在已知的危险因素亚组之间评估HD-TOR的疗效。小的研究人群也排除了详细的副作用评估。此外，副作用比较受回顾性研究设计的限制。然而，我们发现没有明显的副作用，即使是在广泛审查医疗记录。

5。结论

高剂量托瑞米芬似乎是有效的晚期乳腺癌一起认可次级电阻但不能有效地晚期病例肝转移。进一步的研究是必要的，以确定其他因素预测HD-TOR功效，适用于晚期乳腺癌。

数据可用性

支持本研究结果的excel数据可根据要求从通信作者处获得。

的利益冲突

作者宣称，他们没有利益冲突。

参考文献

1. Bonneterre, A. Buzdar, J. M. Nabholtz等人，“在激素受体阳性的晚期乳腺癌的一线治疗中，阿那曲唑优于他莫西芬。”癌症，第92卷，no。9、第2247-2258页，2001。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
2. D.莫里，N. Pavlidis，N.P。Polyzos和J. P. IOANNIDIS，“生存与芳香酶抑制剂和灭活剂与在晚期乳腺癌的标准激素疗法：荟萃分析，”国家癌症研究所杂志卷。98，没有。18，页。1285年至1291年，2006年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
3. Hortobagyi, S. M. Stemmer, H. a . Burris等人，“MONALEESA-2的最新结果，在激素受体阳性、her2阴性的晚期乳腺癌中，一线核苷库联合来曲唑与安慰剂联合来曲唑的III期试验，”肿瘤学年报，第29卷，no。7、1541-1547页，2018。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
4. M. P.戈茨，M.布袋，M. Campone等人，“MONARCH 3：abemaciclib作为晚期乳腺癌的初始治疗，”临床肿瘤学杂志，第35卷，no。32,2017年第3638-3646页。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
5. R. S.芬兰，M.马丁，H. S. Rugo等人，“Palbociclib和晚期乳腺癌来曲唑，”新英格兰医学杂志，第375卷20页，1925-1936,2016。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
6. Cardoso, A. Costa, E. Senkus等，"第三届ESO-ESMO晚期乳腺癌国际共识指南(ABC 3)， "肿瘤学年报，第28卷，编号1，第16-33，2017年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
7. S. Chia, W. Gradishar, L. ac et al.，“在绝经后激素受体阳性的晚期乳腺癌患者中，经非甾体芳香化酶抑制剂治疗后，fulvestrant与依西美坦比较的双盲、随机安慰剂对照试验:EFECT的结果。”临床肿瘤学杂志，第26卷，no。10，第1664至1670年，2008年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
8. J.巴塞尔加，M. Campone，M. Piccart。等，“依维莫司在绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌，”新英格兰医学杂志卷。366，没有。6，第520-529，2012。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
9. H.玛米亚，R. K.田原，S.M。Tolaney，N. K.乔德里和M. Najafzadeh“在激素受体阳性晚期乳腺癌palbociclib的成本效益，”肿瘤学年报，第28卷，编号2017年第8页，1825-1831页。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
10. H.丁，L.方，W.鑫，Y.彤，周问，和黄宗智，“氟维司群与阿那曲唑作为一线治疗的成本效益分析激素受体阳性的晚期乳腺癌，”欧洲癌症护理杂志，第26卷，no。6、2017。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
11. S. Kuroiwa, S. Maruyama, K. Okamoto和T. Morino，“Toremifene通过抑制MAPK信号通路抑制IGF-1刺激的乳腺癌细胞生长，”治疗的研究卷。33，没有。4，第571-578页，2012。查看在：谷歌学术搜索
12. 作者:Y. Yamamoto, N. Masuda, T. Ohtake等，“大剂量托瑞美芬在芳香化酶抑制剂治疗复发患者中的临床应用”乳腺癌卷。17，没有。4，第254-260页，2010。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
13. K.小池，M.江户时代，M.桧垣，K.北原，S.佐藤，和H.能代，“高剂量托瑞米芬的转移性乳腺癌的临床益处，”赣能化学Ryoho，第40卷，no。2013年第877-880页。查看在：谷歌学术搜索
14. 山本耀司，石川川，Hozumi等，“绝经后激素受体阳性的转移性乳腺癌患者在接受非甾体芳香化酶抑制剂治疗后，toremifene 120 mg与依西美坦25 mg的随机对照试验，”BMC癌症卷。13，第239，2013。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
15. K. Ishizuna，J.二宫，T. Ogawa等人，“在绝经后患者的转移性乳腺癌到芳香酶抑制剂抗高剂量托瑞米芬疗法的功效：回顾性，单中心研究中，”。赣能化学Ryoho卷。41，没有。8，第965-970，2014。查看在：谷歌学术搜索
16. 佐藤等，“高剂量托瑞芬作为佐剂芳香化酶抑制剂耐药转移性乳腺癌的一线治疗:多中心II期研究，”肿瘤快报，第3卷第3期1，第61-65页，2012。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
17. T. V. Augusto, G. Correia-da-Silva, C. M. P. Rodrigues, N. Teixeira和C. Amaral，“获得对芳香化酶抑制剂的耐药性:我们的立场!”内分泌相关癌症卷。25，没有。5，第R283-R301，2018。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
18. T. Bachelot, C. Bourgier, C. Cropet等，“在激素受体阳性的人表皮生长因子受体2阴性的转移性乳腺癌患者中，everolimus联合他莫西芬的随机II期试验，之前接触芳香化酶抑制剂:一项GINECO研究，”临床肿瘤学杂志卷。30，没有。22，第2718至2724年，2012。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
19. T. W.米勒，J.M. Balko，和C. L.亚加，“磷脂酰肌醇3-激酶和在乳腺癌抗雌激素抗性，”临床肿瘤学杂志，第29卷，no。33页，4452-4461,2011。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
20. C. X.马，T.赖纳特，I. Chmielewska和M. J.埃利斯，“芳香酶抑制剂抗性的机制，”自然评论。癌症卷。15，没有。5，第261-275，2015。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
21. 托瑞米芬对激素依赖性MCF-7肿瘤生长、激素受体和胰岛素样生长因子-1的影响癌症化疗和药理学卷。32，没有。5，第353-358页，1993年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
22. N. Wilcken，J. Hornbuckle和D.盖尔西，“单独与单独内分泌治疗的转移性乳腺癌化疗，”系统评价的科克伦数据库没有。2，文章Cd002747，2003。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索

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